Classificazione WHO 2010 dei tumori dello stomaco Tumori epiteliali Lesioni premaligne Carcinoma Neoplasie neuroendocrine Tumori mesenchimali Tumore stromale gastrointestinale (GIST) Linfomi Tumori secondari

Carcinoma gastrico Secondo tipo di cancro più diffuso nel mondo (800.000 nuovi casi e 650.000 decessi per anno). 7,8% di tutte le neoplasie Ampie variazioni di incidenza nei diversi continenti: aree a incidenza molto elevata (> 60 x 100.000 maschi) in Asia (Corea e Giappone), Europa Orientale e Centrale e Sud America Il tipo intestinale è relativamente più frequente nelle aree ad alta incidenza, mentre in quelle a bassa incidenza è relativamente più comune il tipo diffuso Nelle nazioni ad alta incidenza dove si effettua screening di popolazione la % di early gastric cancer è elevata (40-50% dei casi), mentre in Europa e USA è < 20%

Carcinoma gastrico Incidenza e mortalità in declino negli ultimi 20 anni in tutte le nazioni Incidenza aumenta con l’età Rapporto M:F = 2:1 Nei giovani i tumori sono in % più alta ereditari e di tipo diffuso, e più frequenti nelle donne

Carcinoma gastrico - cause Fumo Associazione diretta Potenzia l’azione cancerogena dell’infezione da HP Dieta Elevata assunzione di cibi affumicati o conservati sotto-sale Scarso apporto di frutta e verdura fresca Elevata assunzione di carne (carne rossa) Reflusso biliare Il rischio aumenta a 5-10 anni da una resezione gastrica in particolare dopo un intervento di Bilroth II. Il meccanismo è poco conosciuto. Non interviene HP

Carcinoma gastrico - cause Infezione da Helicobacter pylori È la causa più importante di carcinoma gastrico distale (HR = 5-6) Induce una serie di alterazioni istologiche che precedono lo sviluppo del carcinoma intestinale (gastrite cronica, metaplasia intestinale, atrofia, displasia) Le forme cagA positive inducono una infiammazione di maggiore intensità e sono associate ad un maggior rischio Il genotipo vacA (citotossina vacuolizzante) è stato associato ad un maggior rischio in Europa e USA ma non nei paesi asiatici

Carcinoma gastrico Sede più frequente è la regione antro-pilorica, specie lungo la piccola curva Negli ultimi anni riportata in Europa e USA una elevata incidenza della localizzazione cardiasica, che costituisce il 30% dei casi 50% > 6 cm di diametro Multiplo nel 5% dei pazienti

Carcinoma gastrico - diffusione Estensione diretta agli organi adiacenti Invasione duodenale (margini) Estensione all’esofago Metastasi linfonodali Importanza di una adeguata linfoadenectomia Metastasi a distanza Disseminazione peritoneale I carcinomi di tipo intestinale metastatizzano di preferenza per via ematogena al fegato, mentre il tipo diffuso metastatizza più spesso al peritoneo

Early Gastric Cancer Adenocarcinoma con invasione della mucosa o di mucosa e sottomucosa, indipendentemente dallo stato linfonodale In genere misura 2-5 cm, con prevalente localizzazione in regione antrale lungo la piccola curva Se non trattato progredisce in carcinoma avanzato in un arco di tempo compreso tra pochi mesi e molti anni Le forme tubulari e papillari costituiscono > 70% dei casi

Protruded Elevated Flat Superficial II (80% dei casi) Depressed Excavated

Early Gastric Cancer Livello di infiltrazione Metastasi linfonodali 5-year survival rate Intramucoso 0-7% quasi 100% Sottomucosa 8-25% 80-90%

Polipoide Ulcero-vegetante Ulcerato Diffusamente infiltrante Carcinoma gastrico avanzato: infiltrazione supera la sottomucosa

Carcinoma gastrico: istologia Eterogeneità inter e intratumorale Diversi sistemi classificativi La classificazione di Laurén è la più utilizzata Intestinale Diffuso Misto Indeterminato

Carcinoma gastrico Classificazione WHO 2010 Adenocarcinoma Adenocarcinoma papillare Adenocarcinoma tubulare Adenocarcinoma mucinoso Carcinoma poco coesivo (comprendente il “signet ring cell carcinoma” e altre varianti) Adenocarcinoma misto Carcinoma adenosquamoso Carcinoma a stroma linfoide (midollare) Adenocarcinoma epatoide Carcinoma squamoso Carcinoma indifferenziato

Classificazione WHO 2010 Adenocarcinoma tubulare Strutture ghiandolari di calibro variabile, ramificate Grado di atipia nucleare variabile Variante poco differenziata Adenocarcinoma papillare Bene differenziato ed esofitico Strutture papillari con asse fibrovascolare rivestite da cellule cubiche o cilindriche Può essere presente una componente tubulare Atipia cellulare variabile Margine di infiltrazione ben delimitato

Classificazione WHO 2010 Adenocarcinoma mucinoso Tumore costituito per > 50% da materiale mucoide extracellulare Carcinoma poco coesivo Costituito da cellule isolate o in piccoli aggregati, comprende: Carcinoma a cellule castonate (signet-ring cell) Altre varianti cellulari: cellule simili a istiociti o linfociti; con citoplasma intensamente eosinofilo; con nuclei bizzarri irregolari Tumori costituiti da diversi tipi cellulari, comprese cellule signet-ring

Classificazione WHO 2010 Adenocarcinoma misto Tumori che presentano una componente ghiandolare (tubulare/papillare) ed una da carcinoma poco coesivo/signet ring Il significato prognostico della rappresentazione delle diverse componenti non è chiaramente definito La presenza di una componente tipo carcinoma poco coesivo sembra associarsi ad una prognosi peggiore Sono clonali, la divergenza fenotipica essendo attribuibile alla acquisizione di una mutazione somatica del gene della E-caderina (CDH1) presente solo nella componente non coesiva

Varietà istologiche rare Costituiscono nel complesso il 5-10% dei carcinomi gastrici Adenocarcinoma epatoide Presenta cellule grandi, poligonali, eosinofile simili a quelle del HCC Aree epatoidi commiste ad aree di adenocarcinoma Produzione di AFP Elevata aggressività clinica Adenocarcinoma con produzione di AFP Tumori bene differenziati (papillari o tubulari) con citoplasma chiaro

Varietà istologiche rare Carcinoma a stroma linfoide Denominato anche carcinoma midollare o carcinoma lymphoepithelioma-like Caratterizzato dalla presenza di un intenso infiltrato linfoide stromale Localizzazione prossimale o in moncone gastrico > 80% dei casi associati ad infezione da EBV (genoma virale evidenziabile con ibridazione in situ) Lamine irregolari di cellule poligonali di piccole dimensioni immerse nello stroma linfoide (linfociti T CD8+ prevalenti) Spesso CIMP+ Prognosi migliore

Carcinoma gastrico – varietà cliniche Carcinoma del moncone Aumentato rischio (Billroth II HR 3,3) Insorgenza dopo 15-25 anni A livello della anastomosi Cancerogenesi differente Carcinoma giovanile 2-10% in età < 40 anni M:F = 1:1 Nella maggioranza dei casi di tipo diffuso, non associato ad atrofia e MI HP è fattore di rischio 10-25% dei casi con storia familiare positiva

Ca. gastrico - sindromi ereditarie Carcinoma gastrico diffuso ereditario Mutazione germline del gene CDH1 Rischio di ca lobulare della mammella Sindrome di Lynch FAP Sindrome di Li-Fraumeni Sindrome di Peutz-Jeghers Poliposi gastrica iperplastica

Carcinoma gastrico con iperespressione di HER2 (score 3+)

Carcinoma della giunzione esofago-gastrica Gli adenocarcinomi posti a cavallo della giunzione tra esofago e stomaco sono ora definiti come carcinomi della giunzione esofago-gastrica I carcinomi a cellule squamose sono considerati tumori dell’esofago distale Possono originare dall’esofago (Barrett) o dallo stomaco prossimale

Carcinoma della giunzione esofago-gastrica Linee guida WHO 2010 Gli adenocarcinomi a cavallo della giunzione GE sono considerati come adenocarcinomi della GGE indipendentemente da dove è localizzata la maggior parte (epicentro) della massa tumorale I tumori localizzati completamente al di sopra della GGE sono classificati come carcinomi esofagei I tumori localizzati completamente al di sotto della GGE sono classificati come carcinomi gastrici (dello stomaco prossimale)

Carcinoma GGE Incidenza marcatamente aumentata negli ultimi decenni in parallelo con quella del carcinoma dell’esofago distale Fattori di rischio: GERD, Barrett, obesità, fumo La presenza di un epitelio colonnare di Barrett specie se displastico costituisce forte evidenza di una origine esofagea

Carcinoma GGE – stadiazione TNM I tumori con epicentro entro 5 cm dalla GGE e che si estendono nell’esofago sono stadiati e classificati secondo il TNM dell’esofago I tumori con epicentro nello stomaco > 5 cm dalla GGE o con epicentro a < 5 cm dalla GGE senza estensione nell’esofago sono classificati e stadiati secondo il TNM dello stomaco

Gastrite da Helicobacter pylori Bacilli spiraliformi o curvilinei presenti nei campioni di biopsia gastrica di quasi tutti i pazienti affetti da ulcera duodenale e nella maggior parte di quelli affetti da ulcera gastrica e gastrite cronica HP ha un ruolo importante nello sviluppo della gastrite cronica, dell’ulcera peptica (gastrica e duodenale), del carcinoma gastrico e del linfoma gastrico

Gastrite da Helicobacter pylori Nelle aree ad elevata prevalenza l’infezione si acquisisce spesso in età infantile e persiste per decenni La modalità di trasmissione non è ben definita. Gli esseri umani sono gli unici ospiti noti (via oro-orale, oro-fecale, ambientale)

Gastrite da Helicobacter pylori È la causa più comune di gastrite cronica (> 80%) Gastrite prevalentemente antrale, con elevata produzione di acidi e ipogastrinemia L’infezione porta ad un aumento della secrezione acida ed alla rottura dei meccanismi di protezione della mucosa In un sottogruppo di pazienti progredisce a pangastrite, e può comparire atrofia multifocale, riduzione della secrezione acida e metaplasia intestinale (g. atrofica multifocale) I meccanismi alla base di questa progressione non sono chiari: interazione ospite/batterio (pleomorfismi IL-1β, TNF ed altri geni; caratteristiche genetiche del batterio: CagA)

Gastrite da Helicobacter pylori MORFOLOGIA Presenza di H. pylori nel muco superficiale; la distribuzione può essere irregolare e il numero variabile. Presente in sede antrale, meno frequentemente nel cardias e raramente nel corpo-fondo Infiltrato infiammatorio. Granulociti (attività), linfociti, plasmacellule (porzione superficiale della lamina propria) Iperplasia foveolare, metaplasia intestinale, atrofia

Gastrite autoimmune CARATTERISTICHE PRINCIPALI < 10% dei casi di gastrite cronica Interessamento di corpo e fondo Ipergastrinemia Presenza nel siero di atc anti-cellule parietali e fattore intrinseco Ridotta concentrazione sierica di pepsinogeno I Iperplasia delle cellule endocrine antrali Insufficienza di vitamina B12 Ipo/acloridria

Gastrite autoimmune PATOGENESI Perdita delle cellule parietali che producono acido cloridrico e fattore intrinseco La ridotta produzione di acido stimola il rilascio di gastrina, che a sua volta comporta iperplasia delle cellule G antrali (producenti gastrina) La carenza di FI comporta mancato assorbimento di vit. B12 e anemia megaloblastica Autoanticorpi diretti contro componenti delle cellule parietali (pompa protonica e FI): probabilmente non sono responsabili del danno che è provocato da CD4+ diretti contro le cellule parietali Le cellule principali vanno perse attraverso la distruzione delle ghiandole

Gastrite autoimmune MORFOLOGIA Danno della mucosa ossintica Riduzione ghiandole (atrofia) Infiltrato infiammatorio (linfociti, plasmacellule, macrofagi, pochi granulociti) Metaplasia intestinale e pseudopilorica Iperplasia delle cellule endocrine antrali Iperplasia delle cellule endocrine del corpo-fondo che raramente può progredire in NET di basso grado

Gastrite autoimmune DECORSO CLINICO L’atrofia si sviluppa nel corso di 2-3 decenni Non tutti i pazienti sviluppano anemia Associazione con altre malattie autoimmuni (Hashimoto, diabete tipo I, Graves, etc) La carenza di B12 può provocare glossite atrofica, neuropatia periferica, diarrea da malassorbimento, lesioni del midollo spinale e disfunzione cerebrale Alterazioni neuropatiche: demielinizzazione, degenerazione assonica e morte dei neuroni Le alterazioni neurologiche non regrediscono dopo terapia sostitutiva con B12

Chronic gastritis

Intestinal metaplasia

Grading of chronic gastritis

High-grade gastric dysplasia