Carcinoma mammario Criteri di scelta della terapia medica Terapia adiuvante Perché terapia adiuvante? Adiuvante o neoadiuvante? Criteri di scelta del trattamento Novità e prospettive Terapia della fase metastatica Scelta della strategia e degli obiettivi Albero decisionale

Terapia adiuvante perché? Dati relativi all‘anno 2000 Modificata da Ferlay et al, 2000

Terapia adiuvante perché? Stima dei trend di mortalità Berry DA and Others

Terapia adiuvante perché? +2,6%/anno -0,96%/anno Carcinoma mammario: provincia Ferrara

~ 8 % (-17%) Terapia adiuvante: i risultati Ca mammario N+: evoluzione dei risultati della chemioterapia % Libere da malattia 100 80 60 40 20 Rischio ricaduta/anno TAC4 = 6,5 % (- 32%) AC –T3 FEC2 AC1 = 10,0 % (- 11%) CMF1 = 11,4 % (- 24%) Nil1 = 15,0 % ~ 8 % (-17%) TAC AC - T/FEC AC CMF Nil 2 4 6 8 10 Anni 1 EBCTCG 2000 2 Levine, JCO 1998; FASG, JCO 2001 3 Henderson, JCO 2003 4 Martin, NEJM 2005

Terapia adiuvante: i risultati

Terapia adiuvante: i risultati

Carcinoma mammario Criteri di scelta della terapia medica Terapia adiuvante Perché terapia adiuvante? Adiuvante o neoadiuvante? Criteri di scelta del trattamento Novità e prospettive Terapia della fase metastatica Scelta della strategia e degli obiettivi Albero decisionale

rimandare l’intervento? Ma a me quale vantaggio dà? Terapia adiuvante adiuvante o neoadiuvante? Non è rischioso rimandare l’intervento? Perché terapia? Servono altri esami? Ma a me quale vantaggio dà?

Carcinoma mammario Criteri di scelta della terapia medica Terapia adiuvante Perché terapia adiuvante? Adiuvante o neoadiuvante? Criteri di scelta del trattamento Novità e prospettive Terapia della fase metastatica Scelta della strategia e degli obiettivi Albero decisionale

Evoluzione del trattamento adiuvante del tumore mammario Valutazione del rischio di ricaduta Valutazione della responsività ai trattamenti Stima del burden tumorale Studio delle caratteristiche biologiche

Le caratteristiche della paziente

Le caratteristiche del tumore Il tipo istologico Lo stadio (TNM) Il grado di differenziazione La invasione vascolare Le catteristiche biopatologiche

Il tipo istologico Duttale 70% Lobulare 17,5% Speciali 12,5% Da P. Querzoli AN PAT UNIFE

Lo stadio: il T 6,4% 27,9% 63,2% 1,5 mm 2,5% Da P. Querzoli AN PAT UNIFE

Lo stadio: i linfonodi - N pN0 (i+) pN1mi pN1+ Da P. Querzoli AN PAT UNIFE

Il grado di differenziazione Da P. Querzoli AN PAT UNIFE

La invasione vascolare peritumorale Da P. Querzoli AN PAT UNIFE

Le caratteristiche biopatologiche Ki 67 / Mib1 HER2 / Neu I recettori ormonali

Pazienti premenopausa Le nostre scelte terapeutiche Pazienti premenopausa Ormono- sensibilità sicura incerta assente Tam x 5 +/- OFS +/- chemioterapia Chemioterapia e trastuzumab se HER2 + Modificato da M. Piccart

Pazienti postmenopausa Le nostre scelte terapeutiche Pazienti postmenopausa Ormono- sensibilità sicura incerta assente Rischio tox AI Tam x 5 Tam x 2 AI x 3 AI x 5 Rischio ricaduta AI x 5 +/- chemioterapia Chemioterapia e trastuzumab se HER2 + Modificato da M. Piccart

Percentuali di ricadute nel tempo 16 Ricadute annuali (%) 8 N+ N– 2 4 6 8 10 Tempo (anni)

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La valutazione del rischio

La valutazione del rischio

La valutazione del rischio

I concetti si evolvono…… 1980 ER HER2 2000 2010 RS low RS high 70g good 70g poor AKT high HER3 + PTEN loss p95+ BRCA mut ? 2020

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Obiettivi del trattamento Controllare i sintomi o ritardarne la comparsa Migliorare/mantenere la qualità di vita Controllare la malattia quanto più a lungo possibile (prolungare PFS – progression free survival) Prolungare la vita Guarire qualche paziente Considerare la integrazione con radioterapia e chirurgia soprattutto per alcune sedi di malattia (ricaduta locale, metastasi cerebrali, metastasi epatiche o polmonari se in numero limitato, metastasi ossee)

Sono obiettivi ragionevoli! 1974-1979 1980-1984 1985-1989 1990-1994 1995-2000

Recettori ormonali negativi Recettori ormonali positivi Sono obiettivi ragionevoli! Recettori ormonali negativi Recettori ormonali positivi Dawood, S. et al. J Clin Oncol; 28:92-98 2010 31

Il punto di vista della paziente

Il punto di vista della paziente

Il punto di vista della paziente Slevin et al. Br Med J 1990; 300: 1458-60

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Trastuzumab + taxanes/vinorelbine Algoritmo per la scelta dei trattamenti HR + HR – HER2– HER2+ HER2+ HER2– Trastuzumab + AI Trastuzumab + taxanes/vinorelbine SERM SERD AI OFS Anthracyclines Taxanes Capecitabine Vinorelbine Gemcitabine Ixabepilone Lapatinib + capecitabine chemioterapia

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MAPK pathway (Ras/Raf/ MEK/ERK) Le novità disponibili 1 - Lapatinib Ligandi Altri ErbB ErbB2 Lapatinib PI3K/Akt pathway MAPK pathway (Ras/Raf/ MEK/ERK) NOTE: animated slide Lapatinib acts intracellularly, directly and effectively inhibiting downstream signalling By inhibiting the tyrosine kinase activity of ErbB1 and ErbB2, [click] Lapatinib effectively inhibits downstream signalling pathways activated by these receptors, as well as by receptors dimerizing with them (e.g. ErbB2–ErbB3 dimers). Proliferazione Ciclo cell. Sopravvivenza 38 38 38

Lapatinib ErbB2 receptors signal through two main pathways: MAPK and PI3K Activation of the ErbB family occurs on ligand binding followed by dimerisation, which then leads to intracellular signalling; the exception is ErbB2, which is unable to bind ligand, but is held in a so-called ‘pre-primed configuration’ similar to that of an activated ligand-bound receptor1. Consequently, ErbB2 can form homodimers (i.e. with another ErbB2 monomer, as happens in ErbB2-overexpressing breast tumours) or heterodimers with ligand-bound ErbB1 or ErbB3 monomers1. Indeed, ErbB2 is a preferred partner for other ErbB family monomers. Unlike other ErbB family members, the ErbB3 receptor lacks a functional intracellular tyrosine kinase domain and must dimerise with another ErbB receptor monomer (generally ErbB2) to become activated and stimulate downstream intracellular signalling2. The composition of the heterodimer or homodimer determines the signal transduction pathway that is activated, and the cellular process that is affected2. Citri and Yarden. Nature Rev Molecular Cell Biol 2006;7:505–516 Wiseman et al. Cancer 2005;103(9):1770–7 39

Le novità disponibili 2 - Bevacizumab Interazione fra ligando e recettore Fattori angiogenici Cellule Tumorali Venule o capillari Invasione e Migration Proliferazione The process of angiogenesis is complex, relying on a cascade of biochemical signals to initiate and progress vascular development. Sequential steps occur in the process of neovascularization: Steps 1, 2 – Release of specific angiogenic molecules triggers the degradation of the basement membrane by proteases. Step 3 – This allows endothelial cell migration into the interstitial space, and capillary sprouting. Step 3 – Endothelial cell proliferation then occurs at the migrating tip. Steps 4, 5 – This is followed by lumen formation, the generation of a new basement membrane with the recruitment of pericytes, formation of anastomoses, and finally blood flow.

Le novità disponibili 2 - Bevacizumab VEGF VEGF-C VEGF-D Blood vascular endothelial cell Monoclonal antibodies (MABs) have been developed, which bind to some of the ligands for the VEGF receptors, such as VEGF-A. VEGF-A typically activates VEGFR-1 and -2, so that VEGF-A-dependent signaling via these receptors is inhibited by these agents. However, MABs do NOT exhibit activity against the other VEGF ligands, most notably VEGF-C or VEGF-D. As a result, signaling may still occur via these ligands.

Le novità disponibili 2 - Bevacizumab Risultati non completamente sovrapponibili In generale: aumento della percentuale di risposte aumento del tempo a progressione nessun effetto sulla sopravvivenza globale Possibile legame fra efficacia e tossicità

Sede della dimerizzazione di Her2 Novità in arrivo - Il Pertuzumab Trastuzumab Pertuzumab Sede della dimerizzazione di Her2 I due anticorpi si legano in sedi diverse di Her-2: POSSIBILE SINERGISMO

Novità in arrivo - Il TDM1

Il problema dei Triplo – negativi

Triplo – negativi, basi per la terapia

Few normal tissue effects Triplo – negativi, basi per la terapia Normal tissue cells DNA repair Base excision DNA repair Homologous recombination (HR) repair HR repair Few normal tissue effects PARP inhibitor Base excision DNA repair HR repair The IKEA principle BRCA1/BRCA2 deficient Tumor cells HR repair PARP inhibitor Base excision DNA repair Specific tumor cell killing Tutt and Ashworth Cold Spring Harb Symp Quant Biol 2005;70:139–148; McCabe N et al. Cancer Res 2006;66:8109–8115 47 47

Triplo – negativi, basi per la terapia

Beginning of surveillance Clinical breast esamination Portatori di mutazione: donne sane Surveillance Beginning of surveillance Clinical breast esamination Mammography TV-US + ca125 Other… BrCa1/2 carriers From age of test every 6 m Basal at 25 (or 5 yrs before earliest onset); Annual from 30 from 30 annual breast MRI Clinical trial: APRES protocol (IA vs Placebo in BrCa1/2 carriers) Chemoprevention Oophorectomy Bilateral subcutaneus mastectomy Prophylactic surgery

Beginning of surveillance Clinical breast esamination Portatori di mutazione: donne affette Surveillance Surveillance Beginning of surveillance Clinical breast esamination Mammography TV-US + ca125 Other… BrCa1/2 carriers From age of test every 6 m Basal at 25 (or 5 yrs before earliest onset); Annual from 30 from 30 annual breast MRI Chemotherapy Ormonal therapy Radiotherapy Oophorectomy in carrier Bilateral subcutaneus mastectomy in carrier/contralateral mastectomy in affected carrier Prophylactic surgery Surgery Prophylactic Treatment