ANESTETICO LOCALE Una sostanza che posta a contatto con una fibra nervosa ne altera reversibilmente la capacita’ di attivare e condurre un potenziale d’azione...

Cosa ci interessa di un anestetico locale? Onset time Durata del blocco Potenza del farmaco Tossicita’ del farmaco

Cosa dobbiamo conoscere? Meccanismo d’azione Struttura molecolare Proprietà chimico-fisiche Farmacocinetica

Meccanismo d’azione Na+ ASSONE K+ K+ ANESTETICO LOCALE Na+

Struttura NH-C-CH2- polo idrofilo =O polo lipofilo Aminoamidi CH2-CH3 Aminoesteri C-O-CH2- =O

Aminoesteri Cocaina Benzocaina Procaina Tetracaina Clorprocaina 1884 C2H5 1900 H2N C2H5 1905 H2N CO O CH2 CH2 N C2H5 1930 1955

Amino-esteri Procaina: breve durata d’azione (vasodilatante) alto potere allergenico Clorprocaina: onset rapido, bassa tossicità, breve durata d’azione. Per via subaracnoidea danni neurologici da metabisolfito usato come conservante in passato.Attualmente EDTA come conservante ma è vietato l’uso spinale . Valido per blocchi nervosi periferici e an.epidurale di 30-60 min Tetracaina:lunga durata d’azione, onset lento, alta tossicità. Usata per anestesia topica oftalmica e cutanea Benzocaina : gel per uso odontoiatrico

Lidocaina Mepivacaina Ropivacaina Bupivacaina Aminoamidi N C2H5 CH3 NH

Proprieta’ chimico-fisiche Liposolubilita’ Legame proteico Costante di dissociazione Stereoisomeria

Lido Bupi Ropi Levo PM 234 288 274 PKa 7,7 8,1 4 30 2,8 Leg proteine Lipo solubilità 4 30 2,8 Leg proteine 65% 95% 94% Conc equipotente 2% 0,5% 0,75%

COSTANTE DI DISSOCIAZIONE ONSET DEL BLOCCO

COSTANTE DI DISSOCIAZIONE RNH = RN- + H+ [RN-] [H+] Ka = [RNH] R = porzione non aminica Ka = costante di dissociazione

COSTANTE DI DISSOCIAZIONE pH = pKa + log [RN-] [RNH] più il pKa è basso, più a pH fisiologico aumenta la quota non ionizzata liposolubile di anestetico che diffonde velocemente verso i recettori di membrana R = porzione non aminica Ka = costante di dissociazione pKa = log. di Ka pH = log. di [H+]

Lidocaina Mepivacaina Bupivacaina Levobupivacaina Ropivacaina % non ionizzata a pH 7.4 24% 39% 17% 7.9 7.7 8.1 8.0 pKa

COSTANTE DI DISSOCIAZIONE L = Lidocaine B = Bupivacaine A = Amethocaine P = Procaine

PER MODIFICARE L’ONSET riscaldamento: modifica il pKa aggiunta di NAHCO3: migliora l’onset variando il ph della soluzione

Lidocaina e Mepivacaina: Bupivacaina Ropivacaina Levobupivacaina l’aggiunta di Bicarbonato di sodio aumentando il pH della soluzione, aumenta la quota non ionizzata e liposolubile dell’anestetico e accorcia l’onset a causa del pKa elevato l’aggiunta di bicarbonato rischia di farli precipitare L’acidosi nei tessuti infiammati determina aumento della quota ionizzata non diffusibile di anestetico e ritarda l’onset Bupivacaina Ropivacaina Levobupivacaina

FATTORI CHE INFLUENZANO onset Diffusibilità (maggiore idrosolubilità agevola diffusione in mezzo acquoso) Dose utilizzata Concentrazione Dove e come l’anestetico viene iniettato SPINALE > EPIDURALE > PLESSICO

DURATA DEL BLOCCO LEGAME PROTEICO BG Covino. Pharmacology of local anaesthetic agents. Br J Anaesth 1986;58:701-16

Lidocaina Mepivacaina Bupivacaina Levobupivacaina Ropivacaina Durata (min) 100 175 150 65% 74% 95% 94% legame proteine (%)

a1-glicoproteina acida Bassa affinità, alta capacità = Alta affinità, bassa capacità Albumina = Bassa affinità, alta capacità

Finchè l’anestetico trova siti proteici a cui legarsi, il livello plasmatico aumenta lentamente. Quando i siti proteici sono saturi, si ha un rapido incremento dell’anestetico libero in circolo con severi effetti tossici senza segni premonitori. Condizione simile si ha per la caduta del pH plasmatico che causa dissociazione dell’anestetico dalle proteine

Raj PP. Clincal Practice of Regional Anesthesia. 1991:73-105

(infezione, stress chirurgico) Reazione di fase acuta (infezione, stress chirurgico) a1-glicoproteina acida

Riduzione del ph plasmatico Capacita’ legante delle proteine plasmatiche

[α1-glicoproteina acida] Gravidanza [α1-glicoproteina acida]

Durata dell’effetto Dipende anche da Dosaggio e concentrazione Riassorbimento dal tessuto al sangue (↑↑con aggiunta di vasocostrittori ma non per Levobupivacaina e Ropivacaina)

Levobupivacaina a basse concentrazioni (0,0625) ha un’azione vasocostrittrice che ne prolunga l’effetto D.J.Newton. Vasoactive characteristics of bupivacaine and levobupivacaine with and without epinephrine in peripheral human skin. Br.J.of Anaesth 2005,94;5:662-7

LIPOSOLUBILITA’ Potenza Valutata con la Concentrazione minima efficace (Cm): la concentrazione minima di anestetico in grado di determinare entro 5 min una riduzione del 50%del potenziale d’azione di una fibra nervosa immersa in una soluzione a pH 7,4 e stimolata con frequenza di 30 cicli al secondo BG Covino. Pharmacology of local anaesthetic agents. Br J Anaesth 1986;58:701-16

Potenza comparativa degli anestetici locali Liposolubilità Concentrazione equipotente Lidocaina 4 2% Bupivacaina 30 0,5% Levobupivacaina Ropivacaina 2,8 0,75%

Occorre differenziare tra potenza anestetica ed efficacia clinica 50 100 % risposta

Indice clinico di potenza MLAC (minimum local analgesic concentration) concentrazione efficace nel 50% della popolazione in studio (EC50) Ropivacaine MLAC 0.089%

Levobupivacaine MLAC 0.087%

non dà informazione sulla intera curva dose-risposta Levobupivacaine vs ropivacaine for sciatic nerve block in the rat Sinnot CJ, Stricharts GR. Regional Anesthesia Pain Medicin 2003;28:294-303 Blocco Motorio-Sensoriale 0,0625% 0,125% 0,25% Levobupivacaina 30% > Ropivacaina Levobupivacaina = Ropivacaina Determinazione MLAC minima dose efficace nel 50% dei soggetti con tecnica di allocazione sequenziale up and down non dà informazione sulla intera curva dose-risposta Lyons G, Coulomb M. Epidural pain relief in labour: potencies of levobupivacaine and racemic bupivacaine Br J Anaesth 1998;81:899-901 no differenze Polley LS, Coulomb MO. Relatives analgesic potencies of ropivacaine and bupivacaine for epidural analgesia in labor. Anesthesiology 1999;90:944-50 Bupivacaina 40-50% più potente di Ropivacaina

Minimum Local Anaesthetic Dose (MLAD) of intrathecal levobupivacaine and ropivacaine for caesarean section. The MLAD50 of levobupivacaine for caesarean section was 11.10 mg (C.I.95%: 10.65-11.56) The MLAD50 of ropivacaine for caesarean section was 14.22 mg (C.I.95%: 13.67-14.77) Potency ratio spinal levobupivacaine/ropivacaine: 1.28 (C.I.95%: 1.20-1.36)

Stereoisomeria C s-Bupivacaina e s-Ropivacaina TOSSICITA’ R3 rispetto a Bupivacaina C H R3 R2 R1 Left isomer Right isomer

Tossicità degli a. locali Locale Sistemica

Tossicità locale (in vitro) Tutti gli a. locali hanno potenziale neurotossico diretto in vitro Dosi impiegate Durata dell’esposizione

Iniettare lentamente a pz sveglio fermarsi al minimo dolore in Tossicità locale (nell'uomo) Lidocaina > Mepivacaina > Bupivacaina > Levobupivacaina e Ropivacaina Transient radicular irritation S. Cauda equina Lesioni nervose permanenti Soluzioni iperbariche - elevate [ ] di a. locale Maldistribuzione Errata somministrazione (iniezione intraneuronale) Iniettare lentamente a pz sveglio fermarsi al minimo dolore in sede di iniezione !

Assorbimento sistemico Tossicità sistemica Assorbimento sistemico Presenza in circolo di anestetico attivo cioè non legato alle proteine Si verifica per Dosi > di quelle consigliate Somministrazione accidentale in vaso sanguigno

Gravità degli effetti dipende da: Tossicità del farmaco Lipofilia mepivacaina < lidocaina < ropivacaina <levobupivacaina < bupivacaina Frazione libera ipoprotidemia, ipercapnia, acidosi metabolica Dose somministrata Velocità e sede di somministrazione Condizioni del paziente

La gravidanza aumenta la cardiotossicità della bupivacaina probabilmente a causa della maggior disponibilità di bupivacaina libera nel plasma da ridotto legame proteico plasmatico

(PERIFERICO O CENTRALE) Farmacocinetica INIEZIONE A.L. COMPARTIMENTO CENTRALE COMPARTIMENTO PERIFERICO BLOCCO ANESTETICO (PERIFERICO O CENTRALE) ELIMINAZIONE

Assorbimento plasmatico (diverso nei vari distretti anatomici) Intrapleurico intercostale caudale epidurale plesso brachiale sciatico-femorale

Aminoamidi: Metabolismo epatico Eliminazione (Diversa nelle due classi di A.L.) Aminoamidi: Metabolismo epatico Aminoesteri: Idrolisi plasmatica dalle pseudocolinesterasi (procaina) Idrolisi + metabolismo epatico (cocaina) i metaboliti possono essere allergeni (para)

Clearance epatica (aminoamidi) A.L. ad elevata estrazione epatica (lidocaina) ClE VE A.L. a bassa estrazione epatica (mepivacaina, bupivacaina) Vmax Al free ClE

Tossicità Meccanismo: Blocco persistente dei canali del sodio Blocco della fosforilazione ossidativa nei mitocondri Marc Van de Velte atti ESRA 2007 Valencia

mantenere il contatto verbale col pz Tossicità sistemica I sintomi sopraggiungono Immediatamente dopo iniezione di anestetico (iniez intravascolare) Entro i primi 15 min (overdose) Importanza di mantenere il contatto verbale col pz in questo periodo

La velocità di raggiungimento di livelli tossici plasmatici condiziona il tipo e la gravità dei sintomi Insorgenza lenta SNC Sintomi eccitatori da blocco della via inibitrice GABA recettoriale Depressione neuronale e coma

1ª fase di stimolazione simpatica 2 ª fase di depressione miocardica Tossicità cardiovascolare 1ª fase di stimolazione simpatica 2 ª fase di depressione miocardica Può manifestarsi precocemente senza altri sintomi (iniezione intravascolare di overdose) bradicardia, slargamento QRS, allungamento PR, blocchi conduzione, aritmie e fibrillazione ventricolare blocco dei canali del Na in diastole (persistente per Bupivacaina)

Tossicità moderata-severa Tossicità sistemica [ SNC Formicolio alle labbra parestesie alla lingua intorpidimento periorale tinnito, sapore metallico ansietà irrequietezza tremori movimenti coreici movimenti tonicoclonici midriasi, vomito coma arresto respiratorio Cardiovascolari Palpitazioni tachicardia tachipnea bocca secca aritmia cianosi pallore bradicardia crollo PA scompenso cardiaco fibrillazione ventricolare arresto cardiocircolatorio refrattario Fase di stimolazione Tossicità bassa Fase di eccitazione Tossicità moderata-severa Fase paralitica Tossicità severa

Tossicità sistemica : terapia migliora l’outcome Piccole dosi di benzodiazepine o propofol ai primi segni di tossicità (SNC) Ossigenazione e ventilazione adeguata Adrenalina o vasopressina* in caso di ipotensione e bradicardia Amiodarone per le aritmie ventricolari Pacing atriale ed isoproterenolo per il torsade de pointe * * non in commercio in Italia

del wash out miocardico Tossicità sistemica : terapia prolungate in attesa del wash out miocardico Tossicità sistemica : terapia Se l’anestetico è Bupivacaina fattori favorenti le manovre rianimatorie sono somministrazione di : Propofol Glucosio + insulina + potassio Intralipid 20% 1,5 ml in bolo + 0,5 ml/kg/min

Tossicità: prevenzione Tecniche accurate di blocco anestetico Aspirazione prima di iniettare Dose test Dosi frazionate Intervallo adeguato tra dosi successive Conoscenza dei dosaggi max per le varie tecniche Uso degli anestetici a ridotta tossicità

Ridotta tossicità degli anestetici levogiri Test sui ratti : No differenze % di sopravvissuti tra Levo e Ropi Dose tossica totale 88±27mg/Kg Ropivacaina 57±8mg/Kg Levobupivacaina

Levobupivacaina e Ropivacaina : Anesthesia Analgesia 2003; 97: 412-16 Stewart J. The central nervous system and cardiovascular effects of levobupivacaine and ropivacaine in healthy volunteers. Levobupivacaina e Ropivacaina : infusione ev. a volontari sani e valutazione primi segni di tossicità sul SNC e cardiovascolare no differenze per dose,concentrazione,velocità di somministrazione Dose “tossica” Ropivacaina e Levobupivacaina 25% > Bupivacaina

(motor-sensitive dissociation) BLOCCO DIFFERENZIALE (motor-sensitive dissociation) Il blocco differenziale sensitivo-motorio è evidenziabile soprattutto con gli anestetici locali con pKa più elevato come Bupivacaina Levobupivacaina e Ropivacaina

Il blocco differenziale Aa MOTOR Ab EPICRI tatto press A PROPRIO CETTIVA A THERM PAIN. B SIMPAT vasocost C THERM PAIN. ++++ +++ ++ + 12–30 5- 12 5 – 10 1 – 4 1 - 3 0,5 - 1 5° 4° 3° 2° 1° 1,2 0,8 0,5 0,2 0,1 Ness. MIELINIZATION DIAMETER BLOCK ONSET INTERNODAL DISTANCE DEPENDS ON Mielinization Fibers Diameter Internodal distance Na+ channels density

Blocco differenziale È un vantaggio per: Parto analgesia: viene mantenuta la deambulazione che favorisce il decorso del travaglio, le partorienti possono partecipare attivamente alla nascita. Nel trattamento del dolore post-operatorio: assenza di dolore durante procedure di riabilitazione e fisioterapia che nel post-operatorio possono venir limitate dal dolore. Recupero più rapido Foster RH. Drugs 2000; 59(3):551-79

onset Uso 1-2 1-3 2-3 Anestetici aminoamidici a breve durata Durata h Max dose singola Uso Lidocaina rapido 1-2 3mg/kg Spinale, epidurale, an. infiltrativa, di superficie Mepivacaina 1-3 4,5mg/kg An.infiltrativa, blocchi nervosi periferici* Prilocaina** 2-3 9mg/kg An.infiltrativa, blocchi nervosi periferici e centrali *No in ostetricia per lenta eliminaz nel neonato ** Non in commercio in Italia

Anestetici aminoamidici a lunga durata dose max consigliata (mg) dose totale 24h concentrazione % durata (h) onset Bupi 0,5 lento 4-12 150 (2mg/kg) 400 (5,5mg/kg) Ropi 0,75 - 1 Intermedio 2-7 300 (4mg/kg) 800 Levobupi 0,25-0,5 0,75 250 (3mg/kg) 600 (7mg/kg) USO:blocchi centrali, periferici, plessici, infiltrazioni Pharmacia Fennica 2002, Finland

Lidocaina Onset rapido, blocco motorio e sensitivo discreto sintetizzata nel 1943 ed introdotta clinicamente nel 1947 3mg/kg dose singola massima. La 2° dose dopo almeno 90 min e non > alla metà della 1° Onset rapido, blocco motorio e sensitivo discreto Durata medio-breve (1-2h a seconda dell’area di applicazione e dosaggio) Tossicità moderata Per via spinale transient radicular irritation Ripetute somministrazioni tachifilassi specie ad alta concentrazione (5%) uso attuale: -epidurale, an.infiltrativa, blocchi nervosi periferici, spinale (?)

-blocchi nervosi periferici e plessici Mepivacaina sintetizzata nel 1956 uso attuale: - an.infiltrativa -blocchi nervosi periferici e plessici 4,5 mg/kg dose singola massima Rapido onset Durata d’azione media (1-3 h) Non causa vasodilatazione Tossicità bassa No in ostetricia per lenta clearance nel neonato No nei blocchi centrali per azione di blocco motorio prevalente su quella analgesica

ha dominato a lungo la scena dell'ALR Bupivacaina introdotta nel 1963 ha dominato a lungo la scena dell'ALR Potenza elevata, lunga durata d’azione, azione analgesica a basso dosaggio Dose max singola 150 mg. Nelle 24 h 5,5mg/kg Onset lento Elevata tossicità con basso indice terapeutico (margine tra dose efficace e quella tossica) e stretto margine tra la dose tossica convulsivante e quella letale cardiaca In seguito ad un numero elevato di decessi da accidentale iniezione in vena di bupivacaina nacque l’esigenza di un nuovo anestetico locale…..

Bupivacaina: uso attuale -0,5% iperbarica -0,5% "plain"(detta impropriamente isobarica poichè in realtà è ipobarica rispetto al liquor umano) Anestesia spinale: bassi dosaggi iniettati nel liquor (0,5% iperbarica) Analgesia epidurale postoperatoria con pompa elettronica (0,5%plain) Analgesia epidurale in travaglio di parto in UK ed USA *** $↓

ma introdotta clinicamente nel 1996 uso perineurale ed epidurale Ropivacaina CH3 N sintetizzata nel 1950 ma introdotta clinicamente nel 1996 NH C H O 0,2% 0,75% 1% uso perineurale ed epidurale 0,5% uso spinale CH3 C3H7 Dose singola limite: -epidurale 0,75-1% 200mg -blocco di plesso 0,75-1% 300mg -anestesia d’infiltrazione 0,75% 250mg Infusione in continuo: max 40mg/h nel pz normopeso Onset: medio Durata :-an.epidurale 1% 7h analgesia 4h blocco motorio -an plesso 0,75% 9-17h -an infiltrativa 0,75% 7-12h Dissociazione sensitivo-motoria a basso dosaggio

potenziata da presenza di piccole dosi di oppioide Ropivacaina Analgesia Epidurale analgesia postoperatoria e del parto 0,2%-0,15% blocco sensitivo = a Bupivacaina blocco motorio < Top up: bolo 20 -40 mg e top up successivi 20 -30 mg Infusione continua 5-8 ml (lombare) 4-8 ml (toracica) Infiltrazione delle ferite 100-175 mg Analgesia perineurale e plessica 0,2-0,4% potenziata da presenza di piccole dosi di oppioide onset, durata e qualità

Ropivacaina Anestesia Epidurale 0,75% 1% 150-200 mg blocco motorio ~180, 240 min ed analgesico di ~4-7h Spinale 0,5% blocco motorio di 60 min sensitivo di 90, 150 min Plesso 0,75% durata 9-17h

uso perineurale, epidurale, spinale Levobupivacaina CH3 0,25% 0,5% 0,75% uso perineurale, epidurale, spinale NH CO CH3 N C4H9 Dose singola limite: -epidurale 0,5-0,75% 150mg -blocco di plesso 0,5-0,75% 200mg -anestesia d’infiltrazione 0,75% 150mg Infusione in continuo: 0,125% 20ml/h fino a dose max/die 600mg nel pz normopeso Onset: medio Durata:-an.epid 0,75% 7h analgesia 4h blocco motorio -an plesso 0,5% 9-17h -an infiltrativa 0,75% 7-12h

Levobupivacaina Anestesia Epidurale: Onset ~ 15 min-20 min Epidurale: blocco sensitivo ~ 6-9 h 45 min> Bupivacaina blocco motorio ~ 3-6 h ≤ Bupivacaina Perineurale e plessica: blocco sensitivo e motorio 17 h Intratecale: blocco motorio ~ 60-90 min ≤ Bupivacaina blocco sensitivo ~ 3-6 h 30-60 min> Bupivacaina

Levobupivacaina Analgesia Epidurale analgesia postoperatoria e del parto 0,1%-0,15% blocco sensitivo = a Bupivacaina blocco motorio < Top up: bolo 15 -20 mg e top up successivi 10 -20 mg Infusione continua 5-8 ml (lombare) 4-7 ml (toracica) Infiltrazione delle ferite 75-150 mg Analgesia perineurale e plessica 0,2%

“Bupivacaine has outlived its usefulness in modern obstetric anaesthesia” (International Journal of Obstetric Anaesthesia 2006) Ropivacaina e Levobupivacaina sono più sicuri. A concentrazioni e dosi simili causano minore blocco motorio. Sebbene meno potenti della Bupivacaina, nella pratica clinica alle basse concentrazioni hanno dimostrato la stessa efficacia analgesica Ad alte concentrazioni hanno dimostrato uguale potenza anestetica (Taglio Cesareo)

Epidurale a basso dosaggio Benhamou D. Anesthesiology.2003 Dec;99(6):1383-6 A randomized sequential allocation study to determine the minimum effective analgesic concentration of Levobupivacaine and Ropivacaine in patients receiving epidural analgesia for labor. Minimum local analgesic concentrations for Levo were lower than those for Ropi. Levobupivacaine was 19% more potent than Ropivacaine and provided similar safety results Epidurale a basso dosaggio

Blocco motorio più lungo con Bupi Anestesia spinale Gautier P. Comparison of the effects of intrathecal ropivacaine, levobupivacaine and bupivacaine for Caesarean section. Br J. Anaesth 2003;91:684-89 Levo 0,5% 8mg vs Bupi 0,5% 8mg vs Ropi 0,5% 12mg Blocco motorio più lungo con Bupi

MINIMUM LOCAL ANAESTHETIC DOSE di ROPIVACAINA e LEVOBUPIVACAINA NELL’ANESTESIA INTRATECALE PER TC ROPIVACAINA DOSE (mg) RAPPORTO DI POTENZA levobupi/ropi= 1.28 LEVOBUPIVACAINA MAD ropi = 14.22 mg MAD levo = 11,10 mg Celleno D, Frigo MG, Parpaglioni R OAA Paris 2004

Levobupivacaine is iso or hyperbaric in the pregnant woman at term ? CSF density in pregnant at term Richardson MG, Anesthesiology 85: 326, 1996

Distribution of local anesthetic in the subarachnoid space Urmey Reg Anesth 1997

Nel TC per la caratteristica di isobaricità Somministrazione subaracnoidea Levobupivacaina Ideale Nel TC per la caratteristica di isobaricità indipendente dalla posizione della paziente di recente autorizzata Somministrazione subaracnoidea Ropivacaina

Spinal Ropivacaine for Cesarean Delivery: A Comparison of Hyperbaric and Plain Solutions Kim S. Khaw et al Anesth Analg 2002;94:680-685 Hyperbaric ropivacaine produced more rapid block with faster recovery and less requirement for epidural supplementation compared with plain ropivacaine.

è la combinazione farmacologica più efficace che: Adiuvanti Oppioidi L’associazione di anestetico locale-oppioide è la combinazione farmacologica più efficace che: Riduce l’onset analgesico Prolunga ed intensifica l’analgesia Diminuisce il dosaggio di anestetico locale

Oppioidi : meccanismo di azione Legame con i recettori localizzati a livello SNC A livello Spinale ↓↓ eccitabilità neurone postsinaptico, ↓↓ rilascio di neuromediatori nel neurone presinaptico(sost P,dopamina,noradr) A livello Sovraspinale attivazione delle vie discendenti inibitorie serotoninergiche e noradrenergiche

Oppioidi neurassiali Analgesia“Selettiva” aumentata Riduzione degli effetti sistemici indesiderati Dose-sparing effect (comparato alla somministrazione parenterale)