A.Tosto OPZIONI TERAPEUTICHE: TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Sindrome da vescica iperattiva Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 A.Tosto OPZIONI TERAPEUTICHE: TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

Sindrome da vescica iperattiva Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Il basso tratto urinario rappresenta una unità funzionale controllata da una complessa interrelazione fra Sistema Nervoso Centrale e Periferico e diversi fattori locali di regolazione non sempre ancora ben conosciuti.” Andersson,KE 2004 A.Tosto, Firenze 2010

Sindrome da vescica iperattiva Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO ed ancora… “…l’eziologia e la fisiopatologia delle disfunzioni del basso tratto urinario rimangono ancora non completamente note e questo si riflette nel fatto che le alternative farmaceutiche utilizzabili sono ancora in numero limitato e non sempre tutte ben documentate.” A.Tosto, Firenze 2010

Sindrome da vescica iperattiva I neuro-trasmettitori centrali Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO I neuro-trasmettitori centrali 1.Glutamato 2.Glicina 3.Encefaline 4.Serotonina 5.Noradrenalina 6.Acetilcolina 7.Dopamina 8.Gaba 9.Tachichinine A.Tosto, Firenze 2010

Sindrome da vescica iperattiva I Neurotrasmettitori periferici Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO I Neurotrasmettitori periferici dagli anni 70 : 1.Colinergici muscarinici 2.Alfa-adrenergici 3.Beta-adrenergici …ai giorni nostri: A.Tosto, Firenze 2010

Sindrome da vescica iperattiva Altri targets periferici Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Altri targets periferici (la relazione detrusore-urotelio) A.Tosto, Firenze 2010

Sindrome da vescica iperattiva Altri targets periferici Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Altri targets periferici (la relazione detrusore-urotelio) A.Tosto, Firenze 2010

Sindrome da vescica iperattiva Altri targets periferici Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Altri targets periferici (la relazione detrusore-urotelio) A.Tosto, Firenze 2010

Sindrome da vescica iperattiva Fisiopatologia della Vescica Iperattiva Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Fisiopatologia della Vescica Iperattiva A.Tosto, Firenze 2010

Il “cuore” del problema Sindrome da vescica iperattiva Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Il “cuore” del problema Tutte le alterazioni del SN Centrale e/o Periferico- come anche le patologie d’organo o apparato , l’invecchiamento, i farmaci ad azione sul SN ed ancora gli esiti di chirurgia, radioterapia e chemioterapia riguardanti l’ambito dei visceri pelvici , possono condurre ad una disfunzione del basso tratto urinario, ovvero della minzione, transitoria o persistente, più o meno trattabile. A.Tosto, Firenze 2010

Può esistere una terapia “ideale”? Sindrome da vescica iperattiva Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Può esistere una terapia “ideale”? A.Tosto, Firenze 2010

Come approcciare le disfunzioni del basso tratto urinario ? Sindrome da vescica iperattiva Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Come approcciare le disfunzioni del basso tratto urinario ? a partire dagli schemi di Wein (1987) fino alle più recenti raccomandazioni ICS ed ICI, queste disfunzioni possono essere approcciate secondo una dicotomia semplice ma efficace : Sintomi e segni della fase di riempimento (storage) Sintomi e segni della fase di svuotamento (emptying) A.Tosto, Firenze 2010

Le disfunzioni del basso tratto urinario Sindrome da vescica iperattiva Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Le disfunzioni del basso tratto urinario Gli schemi di Steers (two by two grid, 2006) Legati alla funzione di accumul Vescica Iperattiva di urine in vescica Vescica Ipoattiva Legati alla funzione Resistenze + di deflusso di urine dalla vescica Resistenze - A.Tosto, Firenze 2010

Le disfunzioni del basso tratto urinario Sindrome da vescica iperattiva Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Le disfunzioni del basso tratto urinario Gli schemi di Steers (two by two grid, 2006) Vescica Iperattiva Vescica Ipoattiva Cause Neurogene Cause Neurogene (afferenti, efferenti) (afferenti, efferenti) Cause Diverse Cause Diverse Miogene Miogene Uroteliali /Connettivali A.Tosto, Firenze 2010

Vescica Ipoattiva Riduzione Resistenze Sindrome da vescica iperattiva Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Disturbi di Riempimento Disturbi di Svuotamento Vescica Iperattiva Aumento Resistenze Antimuscarinici Alfa litici Triciclici 5-ARI Tossina Botulinica Tossina Botulinica Vescica Ipoattiva Riduzione Resistenze Betanechol (?) Alfa ergici (?) Estrogeni topici Duloxetina A.Tosto, Firenze 2010

Seconda,terza ed altre linee Sindrome da vescica iperattiva Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Vescica Iperattiva Prima linea terapeutica Antimuscarinici & Farmaci ad azione mista Seconda,terza ed altre linee Farmaci ad azione sui canali di membrana Inibitori COX Antidepressivi triciclici, SNRI Toss. Botulinica Alfalitici Altre tossine Betalitici Vanilloidi Inibitori 5-PDE Baclofene Sostanze Ormonali (Estrogeni, Desmopressina DDAVP) A.Tosto, Firenze 2010

La prima “linea terapeutica” New entry! Β3-ergici: Mirabegron Sindrome da vescica iperattiva Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO La prima “linea terapeutica” Antimuscarinici Farmaci ad azione mista Tolterodina* Ossibutinina* Trospio ** Propiverina Solifenacina* Flavossato Darifenacina* Fesoterodina* Propantelina** Atropina (Iosciamina)* (*Amine terziarie **Amine quaternarie) New entry! Β3-ergici: Mirabegron A.Tosto, Firenze 2010

Razionale d’uso ed Effetti Collaterali Sindrome da vescica iperattiva Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Razionale d’uso ed Effetti Collaterali A.Tosto, Firenze 2010

Razionale d’uso ed Effetti Collaterali Sindrome da vescica iperattiva Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Razionale d’uso ed Effetti Collaterali .Il concetto di “selettività” degli antimuscarinici Teoricamente, antimuscarinici “selettivi” per la vescica potrebbero esserci se i sottotipi che mediano la contrazione e quelli che producono i principali effetti collaterali fossero differenti. Sfortunatamente questo non è mai stato dimostrato e –ad esempio- tutti gli antimuscarinici rimangono strettamente contro-indicati nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso non trattato e tutti presentano i medesimi effetti “indesiderati” . A.Tosto, Firenze 2010

Razionale d’uso ed Effetti Collaterali Sindrome da vescica iperattiva Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Razionale d’uso ed Effetti Collaterali .Il problema Ossibutinina Ossibutinina Cloruro, un’amina terziaria da tempo utilizzata nel trattamento della Vescica Iperattiva per la sua nota “affinità” per i recettori muscarinici vescicali, ha una serie nota di altre “azioni farmacologiche” (miorilassante diretto, anestetico locale…) ed un limite di impiego per la possibile interferenza con le funzioni cognitive (anziani ma anche bambini). Tuttavia ha rappresentato (e rappresenta ancora…) il banco di confronto con gli antimuscarinici puri e, per la sua ben documentata efficacia terapeutica, viene ritenuta ancora una valida opzione terapeutica A.Tosto, Firenze 2010

Sindrome da vescica iperattiva TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Schemi posologici . Ossibutinina cpr 5mg 2-3 cp/die Ossibutinina td 1 cerotto 3.9mg/24h per 4gg Ossibutinina rp cpr5 o 10mg 1 cp/die Tolterodina cpr1-2mg 1-3 cp/die Tolterodina RP (cpr4mg) 1cp/die Solifenacina cpr5-10mg 1cp/die Trospio Cloruro cpr20mg 2-3cpr/die Trospio Cloruro RP (cpr60mg) 1cpr/die Fesoterodina cpr 4 - 8mg 1cpr/die Propiverina 15mg 2-3cpr/die Flavossato cpr 200mg 3-4 cpr/die Flavossato+Propifenazone cpr 200+250 2-3 cpr/die A.Tosto, Firenze 2010

Sindrome da vescica iperattiva TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Criteri di scelta Dal confronto e dalle metanalisi dei numerosi contributi Rct oggi disponibili su questi farmaci, NON ESISTE un antimuscarinico “IDEALE” per tutti i pazienti con Vescica Iperattiva ed il trattamento ottimale deve essere “individualizzato” sulla base delle co-morbidità, degli altri farmaci in uso e delle caratteristiche di ciascuno dei farmaci oggi disponibili . A.Tosto, Firenze 2010

Tossine e dintorni…indicazioni Sindrome da vescica iperattiva Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO . Tossine e dintorni…indicazioni Iperattività Detrusoriali Neurogene (controllo IVU ricorrenti o rischio alta via escretrice ) Iperattività Detrusoriali Idiopatiche “intrattabili” (ovvero, non responder ad altre terapie di prima linea) Dissinergie Vescico-Sfinteriche “sostenute” nei mielolesi Iperattività Detrusoriali neurogene pediatriche A.Tosto, Firenze 2010

Uso delle Tossine nella OAB Sindrome da vescica iperattiva Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Uso delle Tossine nella OAB Evidenza di risultato sulla Iperattività Neurogena (2 A) , molti meno dati sulla Iperattività Idiopatica (3 B) Necessità di ripetizione del trattamento (durata di efficacia compresa fra 6 e 9 mesi, dose-dipendente) e di pratica del cateterismo (auto) intermittente Di scarsa rilevanza i risultati di efficacia e sicurezza con Capsaicina e Resiniferotossina (2 C) . Necessità di ulteriori studi sul rapporto costo-beneficio, sul significato della risposta eosinofila a livello di vesciche pluritrattate , sulla possibilità di impiego in età pediatrica A.Tosto, Firenze 2010

Duloxetina nell’Incontinenza Urinaria da Sforzo Sindrome da vescica iperattiva Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Duloxetina nell’Incontinenza Urinaria da Sforzo . A.Tosto, Firenze 2010

Bilancio Duloxetina ICI 2009 Sindrome da vescica iperattiva Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Bilancio Duloxetina ICI 2009 Nonostante alcuni studi abbiano dimostrato una efficacia del farmaco –nel trattamento della IU da sforzo (femminile e maschile) rispetto al placebo, sia per quanto riguarda il disturbo soggettivo che i rilievi oggettivi, sono necessari ulteriori studi sia sul rapporto costo-beneficio della terapia, sia sulla durata - nel lungo periodo- dei risultati in termini di efficacia durante e dopo l’uso di duloxetina (2 C). . A.Tosto, Firenze 2010

Bilancio Duloxetina ICI 2009 Sindrome da vescica iperattiva Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Bilancio Duloxetina ICI 2009 . Necessari inoltre nuovi studi circa la prevalenza ed il significato dell’AE “nausea” che rappresenta la causa principale di sospensione della terapia. Nota Il farmaco , registrato per l’indicazione Incontinenza Urinaria da Sforzo femminile nei paesi europei è stato ritirato, per questa indicazione, dalla FDA negli Usa A.Tosto, Firenze 2010

Sindrome da vescica iperattiva TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Estrogeni Il razionale dell’impiego di estrogeni deriva dal rilievo di recettori sensibili a queste sostanze in almeno quattro aree del basso tratto urinario: 1-epitelio trigonale vescicale 2-epitelio uretrale 3-vascolarizzazione subepiteliale (uretrale e vaginale) 4-connettivi fasciali e muscolatura perineale . A.Tosto, Firenze 2010

Sindrome da vescica iperattiva TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Estrogeni E tuttavia, nonostante numerosi studi (in gran parte non Rct) abbiano mostrato risultati interessanti con l’impiego di estrogeni –sia per via sistemica che per via topica- nella IUS femminile, almeno due diversi recenti contributi hanno evidenziato, attraverso una revisione metanalitica, che la terapia estrogenica ha poca efficacia, nel trattamento della USI. Inoltre, il rilievo di una efficacia dell’estrogeno terapia sistemica nell’Iperattività detrusoriale ed uretrale, si scontra con il rilievo di importanti effetti collaterali (sanguinamento genitale) che ne ha determinato l’abbandono . A.Tosto, Firenze 2010

Sindrome da vescica iperattiva TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO . A.Tosto, Firenze 2010

Take Home Message Conoscere per non sbagliare… Sindrome da vescica iperattiva Corso di Aggiornamento L’INCONTINENZA URINARIA FEMMINILE:DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA Inquadramento clinico e progressi terapeutici firenze , 11 dicembre 2010 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Take Home Message Conoscere per non sbagliare… . GRAZIE DELL’ATTENZIONE & AUGURI ! A.Tosto, Firenze 2010