Regolazione del Ciclo Mestruale e Menometrorragie Disfunzionali Prof. S.G. Sciacchitano

Asse Ipotalamo-Ipofisi-Ovaio Complessa interazione neuro-ormonale tra stimoli esterni, neuroendocrini ed organi bersaglio, la cui normale funzionalità è essenziale per lo sviluppo sessuale nella pubertà e per i processi ciclici dell'ovulazione e della mestruazione.

Releasing Hormon Ipotalamici Fattori Stimolanti: Ormone rilasciante Gonadotropine (GnRH) Ormone rilasciante la Tireotropina (TRH) Ormone rilasciante la Corticotropina (CRH) Ormone rilasciante l’Ormone della Crescita(GHRH) Fattori Inibenti: Somatostatina Fattore Inibente la Prolattina (PIF)

L‘Ipotalamo secerne in modo pulsatile un peptide , l‘Ormone per il rilascio delle Gonadotropine (GnRH) che regola la dismissione, da parte dell'ipofisi anteriore, dell'ormone Luteinizzante (LH) e dell'ormone Follicolo- stimolante (FSH).

LH FSH E’ responsabile della maturazione follicolare Promuove, mediante l’interazione mediante l’interazione con il suo recettore sito sulla superficie delle cellule della granulosa, il processo di aromatizzazione degli androgeni in estradiolo LH Determina la rottura del follicolo al momento dell’ovulazione e la successiva luteinizzazione del follicolo post-ovulatorio (produzione di progesterone) Stimola le cellule della teca interna del follicolo a produrre androgeni

ESTRADIOLO PROGESTERONE Ha azione modulante sulla secrezione pulsatile de GnRH Agisce direttamente sull’Ipofisi, causando la sintesi e l’accumulo delle gonadotropine, ma inibendone il rilascio (feed-back negativo) L’aumento degli estrogeni a metà ciclo determina il picco pre-ovulatorio dell’LH e FSH (feed-back positivo) Determina l’accrescimento dell’endometrio PROGESTERONE E’ responsabile delle modificazioni strutturali dell’endometrio E’ indice dell’avvenuta ovulazione La massima increzione corrisponde al 21°giorno del ciclo

Meccanismo di regolazione Feed-back FeedBack Negativo Ovaio/Ipofisi: Alti livelli di Estrogeni inibiscono la secrezione di Gonadotropine FeedBack Positivo Ovaio/Ipotalamo : Aumento Estradiolo a metà ciclo causa picco LH Lungo Corto Feedback negativo Ipofisi/Ipotalamo: FSH ed LH inibiscono GnRH Feedback negativo Ipotalamo/Ipotamico: Autoregolazione del GnRH nei confronti della sua stessa secrezione Ultracorto

Feed-Back La secrezione pulsatile dell'LH e dell'FSH è determinata dalla secrezione pulsatile del GnRH . La frequenza e l'ampiezza dei picchi di secrezione di LH e di FSH sono modulate dagli ormoni ovarici e variano nel corso del ciclo mestruale Tra gli ormoni ovarici, il 17β-estradiolo è il più potente inibitore della secrezione delle gonadotropine, agendo sull'ipotalamo e sull'ipofisi. L‘Inibina, un ormone peptidico prodotto dalle cellule granulose dell'ovaio, inibisce in particolare il rilascio di FSH.

- + IPOTALAMO GnRH IPOFISI LH FSH Follicolo Ovulazione Corpo Luteo Progesterone Estrogeni Endometrio MESTRUAZIONE

Dall’infanzia alla Pubertà I livelli di LH e di FSH sono elevati alla nascita, ma nel corso di pochi mesi vanno incontro a una notevole riduzione e si mantengono su valori bassi per tutto il periodo prepuberale con l'FSH generalmente di poco più elevato dell’LH

Pubertà I livelli degli androgeni surrenalici, del deidroepiandrosterone (DHEA) e del DHEA solfato (DHEAS) cominciano ad aumentare diversi anni prima della pubertà. Questi aumenti possono essere importanti per l'inizio della crescita dei peli pubici e ascellari (adrenarca) e per gli altri eventi della pubertà.

Score di Tanner

All'inizio della pubertà, una ridotta sensibilità dell'ipotalamo agli ormoni sessuali causa un aumento della secrezione dell'LH e dell'FSH, che stimolano la secrezione degli ormoni sessuali (principalmente di estrogeni) e lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari. La secrezione dell'LH e dell'FSH aumenta, inizialmente, solo durante il sonno e successivamente durante tutto l'arco delle 24 h. Le caratteristiche degli aumentati livelli basali di LH e di FSH sono differenti nei ragazzi e nelle ragazze, ma in entrambi, l'LH aumenta più dell'FSH.

Menarca Il Menarca il primo ciclo mestruale si verifica circa 2 anni dopo l'inizio dello sviluppo delle mammelle. Il rapido accrescimento puberale inizia, solitamente, prima dello sviluppo mammario, ma viene riconosciuto di rado. Le ragazze raggiungono la massima velocità di accrescimento staturale in una fase precoce della pubertà, prima del menarca; dopo il menarca, invece, il potenziale della crescita è limitato. Si modifica l'aspetto fisico e aumenta la percentuale del grasso corporeo

L'età a cui inizia la pubertà è variabile, influenzata dallo stato di salute generale, dall'alimentazione, dalle condizioni socio-economiche e da fattori genetici. Nei paesi industrializzati l'età di inizio è notevolmente diminuita; p. es., nell'Europa Occidentale l'età al menarca è diminuita di 4 mesi per ogni decennio tra il 1850 e il 1950, ma non è diminuita negli ultimi 4 decenni. Un'obesità moderata si associa a un menarca più precoce, mentre è facile osservare un ritardo del menarca nelle ragazze molto al di sotto del peso normale e denutrite.

Funzione Follicologenetica Funzione Steroidogenetica Ciclo Ovarico Funzione Follicologenetica Funzione Steroidogenetica Reclutamento Selezione Dominanza (e atresia dei follicoli più piccoli) Ovulazione: scoppio del follicolo maturo con espulsione dell’ovocita Formazione del Corpo Luteo Luteolisi (Corpo Albicante) Estrogeni (C 18) Androgeni (C 19) Progestinici (C21)

Follicologenesi

Ciclo Ovarico L’unità funzionale dell’ovaio è il Follicolo: la sua maturazione periodica dà luogo al ciclo ovarico al quale sono correlati il ciclo salpingeo, endometriale, cervicale e vaginale

La donna nasce con un limitato numero di cellule uovo, il 99,9% delle quali andrà incontro ad atresia. Poiché ciascun oocita rimane fermo nella profase meiotica fino a quando non si verifica l'ovulazione, queste cellule sono tra quelle che vivono di più nell'organismo umano (dall'embrione a circa 50 anni di età). La lunga sopravvivenza può essere responsabile dell'aumentata incidenza di gravidanze geneticamente anormali tra le madri meno giovani.

Il follicolo di Graaf contiene un antro (una cavità piena di liquido) costituito dalla proliferazione delle cellule della granulosa che secernono fluido e mucopolisaccaridi. L'aumento delle dimensioni del follicolo è dovuto principalmente a un accumulo di liquido follicolare, sotto il controllo dell'FSH, che induce anche lo sviluppo di recettori specifici per l'LH sulle cellule della granulosa.

I recettori per l'LH sono responsabili della stimolazione della secrezione di progesterone prima dell'ovulazione e della produzione continua di progesterone durante la fase luteinica. Le cellule della granulosa all'interno del follicolo sviluppano anche dei recettori di membrana specifici per la prolattina, che diminuiscono di numero quando il follicolo va incontro a maturazione; il loro ruolo fisiologico è poco chiaro.

Il ciclo mestruale può essere diviso in 3 fasi sulla base degli eventi endocrini La fase follicolare (preovulatoria) va dal primo giorno delle mestruazioni al giorno precedente il picco preovulatorio di LH; la sua lunghezza è la più variabile tra le diverse fasi. Durante la prima metà di questa fase, la secrezione di FSH è leggermente aumentata, per stimolare la crescita di un gruppo di 3-30 follicoli che sono stati reclutati per una crescita accelerata durante l'ultimo giorno del ciclo precedente. Quando i livelli di FSH diminuiscono, uno dei follicoli reclutati viene selezionato per l'ovulazione; questo va incontro alla maturazione, mentre gli altri vanno incontro all'atresia.

I livelli di LH circolante aumentano lentamente, a partire da 1-2 giorni dopo l'aumento dell'FSH. La secrezione di estrogeni e del progesterone da parte delle ovaie è relativamente costante e si mantiene su bassi livelli all'inizio di questa fase. Circa 7-8 giorni prima del picco di LH, la secrezione ovarica di estrogeni, in particolare dell'estradiolo, da parte del follicolo selezionato, aumenta lentamente all'inizio e poi più rapidamente, per raggiungere il massimo, di solito, il giorno del picco di LH. L'aumento del livello di estrogeni è accompagnato da un lento, ma costante incremento di LH e da una riduzione dei livelli di FSH. Anche i livelli di progesterone iniziano ad aumentare in modo significativo subito prima del picco di LH.

Nella fase ovulatoria, una serie di complessi eventi endocrini culmina nel picco di LH, il massivo rilascio preovulatorio di LH, da parte dell'ipofisi. Il picco di LH è determinato in parte dal feedback positivo degli estrogeni. Il rilascio della cellula-uovo da parte del follicolo di Graaf maturo, che, in genere, si verifica da 16 a 32 ore dopo l'inizio del picco. Contemporaneamente, si verifica un più modesto aumento della secrezione di FSH, il cui significato non è chiaro. Con l'aumento dei livelli di LH, diminuiscono i livelli di estradiolo,mentre i livelli del progesterone continuano ad aumentare.

Nella fase luteinica (postovulatoria) le cellule della granulosa e della teca, che formano il follicolo, si riorganizzano per formare il corpo luteo (corpo giallo), da cui la fase prende il nome. La lunghezza di questa fase è la più costante, misurando in media 14 giorni nelle donne non gravide e terminando il primo giorno delle mestruazioni successive. La lunghezza corrisponde al periodo di vita funzionale del corpo luteo, che secerne progesterone ed estradiolo per circa 14 giorni e poi degenera, se non si verifica la gravidanza. Poiché il progesterone è termogenico, la temperatura corporea basale aumenta di 0,5°C durante la fase luteinica e rimane elevata fino alle mestruazioni.

Ciclo Mestruale o Endometriale La Mestruazione rappresenta la ciclicità, all'incirca mensile, dell’eliminazione per via vaginale dell'endotelio desquamato che si ripete per tutta la vita riproduttiva di una donna; il flusso ematico viene definito mestruazione o flusso mestruale. Al Menarca seguono 6-7 anni di crescente regolarità, in cui i cicli si accorciano fino ad arrivare al consueto schema dell’età riproduttiva (circa 28 giorni). Dopo i 40 anni i cicli cominciano nuovamente ad allungarsi. La più alta incidenza di cicli anovulatori si ha sotto i 20 anni e sopra i 40.

All'inizio della fase follicolare, l'endometrio è sottile (circa 2 mm), con ghiandole sottili e dritte rivestite di un basso epitelio colonnare. Lo stroma è compatto. Quando aumentano i livelli di estradiolo alla fine della fase follicolare, l'endometrio cresce, rapidamente e progressivamente, con numerose mitosi (cioè, rigenerazione dallo strato basale) fino a uno spessore di 11 mm, la mucosa diventa spessa e le ghiandole tubulari si allungano e diventano spiraliformi.

Durante la fase luteinica, le ghiandole tubulari, sotto l'influenza del progesterone, si dilatano, si riempiono di glicogeno e diventano secretorie e aumenta la vascolarizzazione dello stroma. Alla fine della fase luteinica, con la riduzione dei livelli di estradiolo e di progesterone, lo stroma diventa edematoso, si verifica una necrosi dell'endometrio e dei suoi vasi e inizia il sanguinamento mestruale

Il flusso mestruale normale RITMO: ogni 28-29 giorni ('range': 24-35 giorni) POLIMENORREA < 24 giorni OLIGOMENORREA >35 giorni DURATA: circa 4-5 giorni ('range': 2-6) QUANTITA’: perdita ematica di 40-60 ml ('range': 10-200); Solo il 10-15% dei cicli dura esattamente 28 giorni

Modificazioni cicliche negli altri organi riproduttivi Cervice: durante la fase follicolare aumentano progressivamente la vascolarizzazione, la congestione, l'edema e la secrezione mucosa. L'orifizio uterino esterno si apre di circa 3 mm al momento dell'ovulazione per poi tornare a 1 mm. L'aumento dei livelli di estrogeni causa un aumento della quantità del muco cervicale di 10-30 volte. Le caratteristiche del muco sono clinicamente utili per valutare lo stadio del ciclo e lo stato ormonale della paziente.

L'elasticità del muco (filanza) aumenta, come accade per l'arborizzazione (arborizzazione a foglia di felce del muco essiccato su un vetrino ed esaminato al microscopio), che diventa più evidente subito prima dell'ovulazione. L'arborizzazione indica l'aumentata concentrazione di NaCl nel muco cervicale, un effetto degli estrogeni. Durante la fase luteinica, il progesterone determina un ispessimento del muco cervicale che diventa meno fluido e perde la sua elasticità e la capacità di determinare l'arborizzazione a "foglia di felce".

Vagina: la proliferazione e la maturazione dell'epitelio vaginale sono influenzate dagli estrogeni e dal progesterone. Quando, all'inizio della fase follicolare, la secrezione degli estrogeni ovarici è scarsa, l'epitelio vaginale è sottile e pallido. Non appena il livello degli estrogeni aumenta, durante la fase follicolare, le cellule squamose maturano e diventano cheratinizzate e, di conseguenza, l'epitelio si ispessisce. Nel corso della fase luteinica, aumenta il numero delle cellule intermedie non ancora cheratinizzate, così come aumenta il numero dei leucociti e dei detriti, quando le cellule squamose mature desquamano. Le modificazioni dell'epitelio vaginale possono essere quantificate istologicamente e possono essere usate come un indice qualitativo della stimolazione estrogenica.

Sanguinamento Uterino Anomalo Eccessiva durata (menorragia) e/o quantità (menorragia o ipermenorrea) delle mestruazioni; Mestruazioni troppo frequenti (polimenorrea); Sanguinamenti non mestruali o intermestruali (metrorragia) Sanguinamenti postmenopausali (ogni perdita ematica che si verifica 6 o più mesi dopo l'ultimo ciclo mestruale normale alla menopausa).

Sanguinamento disfunzionale Sanguinamento presumibile consenguenza di anomalia ormonale funzionale Oligomenorrea Intervalli > 35gg Polimenorrea Intervalli < 24gg Ipomenorrea Scarso sanguinamento con intervalli regolari Menorragia Eccessivo sanguinamento con intervalli regolari Metrorragia Flusso di durata e intervali irregolari Menometrorragia Mestruazioni irregolari Sanguinamento da privazione Sanguinamento da privazione ormonale

Il sanguinamento uterino anomalo è dovuto a cause organiche in circa il 25% delle pazienti, e ad alterazioni funzionali dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio (sanguinamento uterino disfunzionale) nei restanti casi. L'età è il fattore più importante; le cause organiche, incluse le neoplasie ginecologiche, diventano più frequenti mano a mano che aumenta l'età. Il SANGUINAMENTO UTERINO DISFUNZIONALE è la causa più frequente di sanguinamento uterino anomalo.

Sanguinamento uterino anomalo - AUB Infanzia Adolescenza Età fertile (3a – 4a decade) Perimenopausa (5a decade) Postmenopausa (6a decade) Pubertà precoce Alterazioni asse ipotalamo ipofisario 5 anni – Primi 2 anni 55-82% - cicli anovulatori 4°-5° anno 20% 50-74% delle cause di emorragie severe Alterazioni della follicologenesi Infezioni Gravidanza misconosciuta Von Willebrand fattore III, VIII, XI e XIII Malattie ematologiche Contraccettivi orali Post-gravidica Metroragie disfunzionali - anovulazione Lesioni organiche Metrorragie disfunzionali - anovulazione Lesioni organiche Neoplasie Atrofia Lesioni organiche benigne HRT Neoplasie

Si parla di Sanguinamento Uterino Disfunzionale (DUB) quando il flusso di sangue non è correlato ad anomalie strutturali dell’utero o del rivestimento dell’endometrio. La Diagnosi viene fatta per esclusione quando cioè sia stato accertato che le cause strutturali di emorragia ,oppure patologie croniche siano state escluse. Vanno distinte anche altre cause di sanguinamento anomalo quali le complicanze della gravidanza oppure i farmaci che agiscono sulla produzione o azione ormonale o che riguardano la coagulazione.

Il DUB può avvenire comunemente nei primi 5 anni dall’inizio delle mestruazioni e quando la donna si avvicina alla menopausa. La causa principale (> 70% degli episodi) del DUB è data dalla mancata ovulazione con sistematica secrezione di estrogeni e mancato bilanciamento da parte del progesterone (assenza di corpo luteo.).

Il sanguinamento che si verifica nelle donne che non ovulano è, in genere, dovuto alla stimolazione non bilanciata dell'endometrio da parte degli estrogeni (p. es., nelle donne che assumono estrogeni esogeni o con un'anovulazione normogonadotropica) che può causare un' iperplasia endometriale. L'endometrio, ispessito ad opera degli estrogeni, desquama in modo incompleto e irregolare e il sanguinamento risulta irregolare, prolungato e a volte profuso. Nei cicli ovulatori, il sanguinamento atipico è, generalmente, dovuto ad alterazioni della fase luteinica. Il sanguinamento uterino disfunzionale è frequente nelle donne affette da una sindrome dell'ovaio policistico.

Diagnosi Anamnesi ed esame Obiettivo : anamnesi ginecologica, carattere del sanguinamento, farmaci, etc.. Ecografia TV: spessore Endometrio Nelle donne con anovularietà, uno spessore di  4 mm è raramente associato all'iperplasia; uno spessore > 4 mm può essere normale o indicare un'iperplasia o un cancro. Procedure diagnostiche: Isteoscopia Le donne di età > 35 anni, quelle con una sindrome dell'ovaio policistico e/o con una lunga storia di sanguinamenti con cicli anovulatori e le donne obese devono essere sottoposte a una biopsia dell'endometrio prima di iniziare una qualsiasi terapia medica, perché sono ad alto rischio per lo sviluppo di un carcinoma dell'endometrio. Esami di Laboratorio: Devono essere misurati l'Htc e l'Hb per valutare la cronicità e la gravità del sanguinamento.

Terapia La terapia varia in relazione all'età della paziente, all'entità del sanguinamento, al quadro istologico endometriale e ai desideri della paziente. Contraccettivi orali combinati: episodi acuti di sanguinamento profuso in donne con anovularietà Progestinici: se non ricominciano dei cicli normali e se si desidera avere una gravidanza o se l'uso dei contraccettivi orali è controindicato, ( mg/die PO per 10-14 gg ogni mese).

Terapia Un sanguinamento acuto durante un ciclo anovulatorio può essere trattato anche con gli estrogeni coniugati, 25 mg EV q 4 h fino alla scomparsa delle perdite. Contemporaneamente o dopo 2-3 gg dall'inizio della terapia estrogenica, va somministrato un progestinico per 10-15 gg). Alla sospensione del trattamento, si ha un'emorragia da deprivazione. La paziente è poi trattata con dei contraccettivi orali per almeno tre cicli.

Terapia La revisione della cavità uterina è indicata se la paziente non risponde alla terapia ormonale (come indicato da una successiva biopsia) o se persiste il sanguinamento atipico. Le donne con sanguinamenti anovulatori non profusi che non desiderano avere una gravidanza, possono essere trattate ciclicamente con contraccettivi orali o con progestinici.

Terapia In quelle che desiderano una gravidanza si può indurre l'ovulazione con il clomifene citrato. Il clomifene citrato può essere usato per trattare delle disfunzioni luteiniche, così come può essere utilizzata la gonadotropina corionica umana, 1500-2500 UI IM q secondo o terzo giorno, iniziando il secondo giorno dopo l'ovulazione e il progesterone, 50 mg/die IM in soluzione oleosa o 50 mg bid sotto forma di ovuli vaginali.

Riassunto Terapia Poiché le donne con un'iperplasia adenomatosa atipica (identificata alla biopsia) sono a rischio di sviluppare un adenocarcinoma dell'endometrio, deve essere eseguita una revisione della cavità uterina per escludere un coesistente carcinoma prima che sia iniziata una qualunque terapia. È raccomandato il medrossiprogesterone acetato, 20-40 mg/die PO, per 3-6 mesi. Se una biopsia endometriale ripetuta mostra la scomparsa dell'iperplasia, la donna può essere trattata con la somministrazione ciclica di medrossiprogesterone acetato (5-10 mg/die PO per 10-14 gg al mese) o, se è desiderata una gravidanza, con il citrato di clomifene per indurre l'ovulazione. Le donne con un'iperplasia cistica benigna o con un'iperplasia adenomatosa, con il medrossiprogesterone acetato. L'isterectomia è eseguita solo se la terapia farmacologica è inefficace.