Evidence Based Medicine EBM - livello A evidenze da studi multicentrici controllati, randomizzati, in doppio cieco - livello B evidenze da studi ben condotti prospettici o da registri. - livello C evidenze da studi randomizzati, a cui vengono attribuiti errori (bias) di selezione o conduzione dello studio Parere di esperti o esperienza clinica

DISLIPIDEMIE Anormalità qualitative e/o quantitative dei lipidi (colesterolo totale, HDL, LDL e trigliceridi)

Donna di 49 anni, BMI 32, non fumatrice, ha cominciato a lamentare claudicatio intermittens al polpaccio sinistro dopo circa 150 mt di cammino. In questa occasione è stata riscontrat: Colesterolo totale 480, HDL 45, Trigliceridi 150 Colesterolo LDL Ipertensione arteriosa ed iniziato trattamento con ACE-inibitori. L’angiografia ha documentato la presenza di una placca ateromasica ostruente il lume dell’arteria iliaca sinistra, per cui la pz è stata sottoposta ad angioplastica, con scomparsa dei sintomi.

All’età di 51 anni ha cominciato a lamentare angina da sforzo nel cammino in salita, per cui al trattamento antiipertensivo sono associati aspirina e nitrati. Inizia inoltre terapia con sinvastatina 20 mg con riduzione del colesterolo (totale 300, LDL 245). L’angina da sforzo è rimasta stabile per circa un anno, ma poi è comparso dolore anginoso a riposo e notturno, ingravescente. L’esame coronografico ha documentato due occlusioni, è stato eseguito bypass aorto-coronarico, con regressione della sintomatologia anginosa. La pz è rimasta asintomatica per 9 mesi, quando è ricomparsa angina da sforzo.

La prova da sforzo al cicloergometro è risultata positiva per dolore ischemico con sottoslivellamento del tratto ST. L’esame doppler degli arti inferiori ha evidenziato stenosi iliaca bilaterale con indice di Winsor di 0,75 e 0,78. L’esame ecodoppler dei tronchi sopraaortici ha documentato un flusso accelerato sulla biforcazione carotidea destra con stenosi di circa il 40% e placca parzialmente calcificata. La colesterolemia totale ha continuato a mantenersi su valori di circa 300 mg/dl, nonostante l’aumento della statina a 40 mg.

La paziente non ha tollerato un ulteriore aumento della dose del farmaco per la comparsa di mialgie diffuse, nè l’associazione con colestiramina per disturbi dispeptici. Per questo motivo è stato iniziato un programma quindicinale di LDL-aferesi, che è risultato complessivamente ben tollerato e che ha ridotto il colesterolo LDL al di sotto di 100 mg/dl.

Vi è un rapporto causale tra l’ipercolesterolemia della paziente e la rapida progressione della malattia aterosclerotica polidistrettuale. Soltanto la drastica riduzione del colesterolo LDL ottenibile con la LDL-aferesi è in grado di arrestare la drammatica progressione della malattia ateromasica.

Donna di 49 anni, BMI 32, non fumatrice, ha cominciato a lamentare claudicatio intermittens al polpaccio sinistro dopo circa 150 mt di cammino. In questa occasione è stata riscontrat: Colesterolo totale 480, HDL 45, Trigliceridi 150 Colesterolo LDL Ipertensione arteriosa ed iniziato trattamento con ACE-inibitori. L’angiografia ha documentato la presenza di una placca ateromasica ostruente il lume dell’arteria iliaca sinistra, per cui la pz è stata sottoposta ad angioplastica, con scomparsa dei sintomi.

All’età di 51 anni ha cominciato a lamentare angina da sforzo nel cammino in salita, per cui al trattamento antiipertensivo sono associati aspirina e nitrati. Inizia inoltre terapia con sinvastatina 20 mg con riduzione del colesterolo (totale 300, LDL 245). L’angina da sforzo è rimasta stabile per circa un anno, ma poi è comparso dolore anginoso a riposo e notturno, ingravescente. L’esame coronografico ha documentato due occlusioni, è stato eseguito bypass aorto-coronarico, con regressione della sintomatologia anginosa. La pz è rimasta asintomatica per 9 mesi, quando è ricomparsa angina da sforzo.

Linee Guida NCEP ATP† III: implicazione dei recenti trial clinici Categoria di rischio Obiettivo C-LDL Livello di C-LDL per iniziare il TLC Considerare la terapia farmacologica Rischio alto: CHD o equivalenti del rischio di CHD (rischio di CHD a 10 aa >20%) < 100 mg/dl (valore ideale opzionale:< 70 mg/dl) > 100 mg/dl (< 100 mg/dl: valutare l’opzione farmacologica) Rischio moderatamente alto: 2+ fattori di rischio (rischio a 10 aa compreso tra 10 e 20 %) < 130 mg/dl > 130 mg/dl (< 100-129 mg/dl: valutare l’opzione farmacologica) Rischio moderato: 2+ fattori di rischio (rischio di CHD a 10 aa <10%) > 160 mg/dl 0-1 fattori di rischio <160 mg/dl > 190 mg/dl (160-189 mg/dl: terapia ipocolesterolemizzante opzionale) † National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel, ATP) *TLC: therapeutic lifestyle change (cambiamenti terapeutici dello stile di vita) Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation. 2004;110:227–239

LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI IPERLIPOPROTEINEMIA Definizione del tipo di Dislipidemia Colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi (lipidogramma e classificazione di Fredrickson) Diagnosi differenziale tra forme primitive (genetiche) e forme secondarie. Identificazione delle principali forme secondarie Creatininemia, azotemia, es urine, glicemia, curva da carico orale di glucosio, FT3, FT4, TSH, transaminasi, fosfatasi alcalina, GT, bilirubinemia, amilasemia Esame clinico Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi, presenza di complicanze dell’arteriosclerosi (pregresso IMA, aterosclerosi carotidea, vasculopatia periferica ecc.) Indagine familiare Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari precoci nei familiari di 1° grado, studio dell’iperlipoproteinemia nei familiari affetti (costruzione di alberi)

FORME SECONDARIE Ipercolesterolemia Ipotiroidismo Itteri ostruttivi Sindrome nefrotica Anoressia nervosa Porfiria acuta intermittente Farmaci:progesterone, ciclosporine, tiazidici Ipertrigliceridemia Obesità Diabete mellito Insuff renale cronica Lipodistrofia Glicogenosi Alcool Stress Sepsi Gravidanza Farmaci: estrogeni, tamoxifene, isotretinoina, beta blocccanti, glucocorticoidi, resine, tiazidici Epatite acuta Lupus eritematoso Sistemico Gammopatia Monoclonale :mieloma multiplo, linfoma AIDS trattato con inibitori proteasi

Nella sindrome metabolica e nel diabete DISLIPIDEMIA METABOLICA (Aterogena) VLDL HDL Apo B Nella sindrome metabolica e nel diabete

La dislipidemia nella sindrome metabolica Aumentati Diminuiti Trigliceridi VLDL LDL piccole e dense Apo B HDL-C Apo A-I As described in the previous slides, high triglyceride and high VLDL levels lead to low HDL-C, fewer HDL particles, and small, dense LDL, all features of the lipoprotein profile of the metabolic syndrome

La Dislipidemia Metabolica Una dislipidemia molto aterogena in soggetti obesi e sedentari con “normali” livelli di colesterolo LDL. La sindrome metabolica può rappresentare una via alternativa verso l’arteriosclerosi, nella quale la malattia può svilupparsi in assenza di una condizione di ipercolesterolemia.

LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI IPERLIPOPROTEINEMIA Definizione del tipo di Dislipidemia Colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi (lipidogramma e classificazione di Fredrickson) Diagnosi differenziale tra forme primitive (genetiche) e forme secondarie. Identificazione delle principali forme secondarie Creatininemia, azotemia, es urine, glicemia, curva da carico orale di glucosio, FT3, FT4, TSH, transaminasi, fosfatasi alcalina, GT, bilirubinemia, amilasemia Esame clinico Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi, presenza di complicanze dell’arteriosclerosi (pregresso IMA, aterosclerosi carotidea, vasculopatia periferica ecc.) Indagine familiare Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari precoci nei familiari di 1° grado, studio dell’iperlipoproteinemia nei familiari affetti (costruzione di alberi)

Cosa si sarebbe dovuto fare alla diagnosi di dislipidemia Diagnosi di tipo di dislipidemia Diagnosi differenziale tra forme primitive e forme secondarie Valutazione del rischio CV globale Inizio della terapia appropriata, fissando gli obiettivi terapeutici

Le interazioni moltiplicative tra i fattori di rischio “Nove fattori di rischio, facilmente misurabili, “spiegano” oltre il 90% degli infarti miocardici” Questi fattori sono: Fumo Ipertensione Diabete Dislipidemia Obesità addominale Stress, Inattività fisica Scarsa assunzione di frutta e verdura Nulla assunzione di alcol I capisaldi del concetto di Rischio cardiovascolare globale. Le interazioni moltiplicative tra i fattori di rischio cardiovascolari. L’associazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di infarto Chi presenta tutti i nove fattori ha una probabilità di infarto che è più di 330 volte superiore a quella di chi non ne ha nessuno Studio INTERHEART Lancet 2004;364:937-952

La prova da sforzo al cicloergometro è risultata positiva per dolore ischemico con sottoslivellamento del tratto ST. L’esame doppler degli arti inferiori ha evidenziato stenosi iliaca bilaterale con indice di Winsor di 0,75 e 0,78. L’esame ecodoppler dei tronchi sopraaortici ha documentato un flusso accelerato sulla biforcazione carotidea destra con stenosi di circa il 40% e placca parzialmente calcificata. La colesterolemia totale ha continuato a mantenersi su valori di circa 300 mg/dl, nonostante l’aumento della statina a 40 mg.

Buon senso clinico e algoritmi Basso rischio Rischio Intermedio Alto rischio Gli esami strumentali servono soprattutto nelle condizioni di rischio intermedio, per decidere l’intensità dell’intervento terapeutico. Esami strumentali

Pressione arteriosa sistolica caviglia Indice di Winsor Diagnosi di stenosi arteriose ≥50% Sensibilità = 90 % Specificità = 98 % Esso permette di determinare la pressione sistolica alla caviglia e di calcolare l’indice di Winsor, cioè il rapporto tra la pressione sistolica alla caviglia ed al braccio. “Prevention Conference V, Beyond Secondary Prevention; Identifying the High-Risk Patient for primary prevention: Non Invasive tests of Atherosclerotic Burden” Circulation 2000;101:e1-16

Mortalità % a 6 anni per Indice di Winsor    IW <0,90  IW >0,89 Mortalità totale 5,9 1,7 Mortalità per CVD 1,6 0,3 Infarto miocardio 2,0 0,9 Un ridotto indice di Winsor è predittivo in generale di eventi cardiovascolari, inclusi quelli cardiaci e cerebrali. Newman AB et al. ATVB 1999;19:538-545

Indice di Winsor Metodologia rapida e poco costosa per diagnosi di arteriopatia obliterante. Ben standardizzata e relativamente semplice Predittiva di Morbilità e Mortalità cardiovascolare Informazione aggiuntive sul rischio cardiovascolare in persone > 50 anni (fumatori, diabetici) L’indice di Winsor è un ottimo strumento di diagnosi a questo scopo. Si tratta infatti di una metodologia rapida e poco costosa per diagnosi di arteriopatia obliterante. Ben standardizzata e relativamente semplice, possiede una buona predittiva di morbilità e mortalità cardiovascolare, fornendo informazioni aggiuntive sul rischio cardiovascolare in persone >50 anni (fumatori, diabetici).

Spessore Medio Intimale Come si misura - 2 Valutazione eco-Doppler Videoregistrazione Stampa immagine da videoregistratore Scansione immagine o cattura da video Ottimizzazione immagine con ausilio computer Analisi per mezzo di apposito software di 3 segmenti di a. carotide comune 1 cm prossimalmente al bulbo e privi di placche SPECIALISTA La buona riproducibilità è condizionata da un’accurata standardizzazione della procedura dell’esame ultrasonografico e della lettura delle registrazioni. Riproducibilità: CC (r 0,96) CV (3,3%)

Spessore medio-intimale all’ esame ultrasonografico B mode SPECIALISTA Immagini dello spessore medio-intimale all’esame ultrasonografico B mode.

Spessore medio intimale carotideo e danno arterioso Massimo IMT Carotide comune I <0,87 mm II 0,87-0,96 mm III 0,97-1,05 mm IV 1,06-1,17 mm V >1,18 mm 5 10 15 20 25 30 35 40 45 IMT CCA max IMT ICA max IMT CCA-ICA max Incidenza IMA-Ictus (1.000 persone/anno) Lo spessore medio-intimale carotideo è indicatore in generale di segni iniziali di danno arterioso, questo spiega la sua predittività in generale di eventi cardiovascolari, inclusi quelli cardiaci e cerebrali. In questo studio a crescenti valori di spessore medio-intimale aumentava l’incidenza di infarto miocardico ed ictus. Quintile IMT O’Leary et al. NEJM 1999;340:14-22

Valore delle varie indagini strumentali Indice caviglia-braccio (Winsor): soggetti >50 anni con rischio cardiovascolare intermedio o alto (es. fumatori o diabetici) Ultrasonografia carotidea: utile in soggetti asintomatici >45 anni Reattività vascolare dell’arteria brachiale: utilità nella pratica clinica ancora non dimostrata L’ utilità dell’Indice di Winsor e della misurazione dello spessore medio-intimale ai fini della predizione degli eventi cardiovascolari è un dato consolidato, oggetto di Consensus Internazionali. Prevention conference V, Circulation 2000;101:e16-e22

La paziente non ha tollerato un ulteriore aumento della dose del farmaco per la comparsa di mialgie diffuse, nè l’associazione con colestiramina per disturbi dispeptici. Per questo motivo è stato iniziato un programma quindicinale di LDL-aferesi, che è risultato complessivamente ben tollerato e che ha ridotto il colesterolo LDL al di sotto di 100 mg/dl.

Statine: meccanismo di inibizione Recettore LDL Acetato HMG-CoA Reduttasi I meccanismi molecolari per cui le statine esercitano il loro effetto farmacologico comprendono il blocco della conversione delle molecole di acetato a colesterolo attraverso l’inibizione della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, la reazione limitante la velocità di biosintesi del colesterolo. Poiché nelle cellule è necessaria una certa quantità di colesterolo, l’inibizione della sintesi porta ad una risposta omeostatica in cui le cellule aumentano la densità dei recettori LDL sulla loro superficie. Ciò aumenta la velocità di clearance delle particelle LDL dal plasma e riduce, di conseguenza, il colesterolo-LDL plasmatico. Ginsberg HN, Goldberg IJ. Alterazioni del metabolismo delle lipoproteine. In: Fauci AS et al, eds. Harrison’s Principi di Medicina Interna. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998: 2439-2450. Colesterolo LDL

Le due fonti di colesterolo L’organismo ricava il colesterolo principalmente da due fonti. Il colesterolo viene, da un lato, sintetizzato in diversi tessuti (nell’intestino, nella corteccia surrenale e nei tessuti riproduttivi, inclusa la placenta), ma principalmente nel fegato (biosintesi epatica). In secondo luogo, il colesterolo viene assorbito nell’intestino a partire dagli alimenti e dalle secrezioni biliari e poi trasportato al fegato.1 In un soggetto che assume una dieta a contenuto relativamente basso di colesterolo, il fegato ne produce circa 800 mg al giorno per rimpiazzare i sali biliari e il colesterolo persi con le feci (circa 1300 mg/die).2 A seconda della dieta seguita, un individuo introduce mediamente da 300 a 700 mg di colesterolo al giorno.1,3 Circa 1000 mg di colesterolo vengono secreti dal fegato nella bile. Tutto ciò implica, dunque, che un quantitativo approssimativamente compreso tra 1300 e 1700 mg di colesterolo transiti giornalmente nell’intestino,1 e che 700 mg di esso vengano assorbiti ogni giorno.2 Dal momento che, in soggetti sani, i livelli plasmatici di colesterolo si mantengono all’interno di un range di valori piuttosto ristretto, una riduzione del quantitativo di colesterolo introdotto con la dieta si associa a un aumento della sintesi di colesterolo a livello epatico e intestinale.4 1. Shepherd J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolaemia. Eur Heart J Suppl 2001; 3:(suppl E): E2-E5. 2. Homan R, Krause BR. Established and emerging strategies for inhibition of cholesterol absorption. Curr Pharm Design 1997; 3: 29-44. 3. Ginsberg HN, Goldberg IJ. Alterazioni del metabolismo delle lipoproteine. In: Fauci AS et al, eds. Harrison’s Principi di Medicina Interna. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998: 2439-2450. 4. Miettinen TA. Cholesterol absorption inhibition: a strategy for cholesterol-lowering therapy. Int J Clin Pract 2001; 55 (10): 710-716. Adattato da Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison’s Principi di Medicina Interna. 14a ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2439-2450; Shepherd J. Eur Heart J Suppl 2001; 3(suppl E): E2-E5; Homan R, Krause BR. Current Pharm Design 1997; 3: 29-44.

Doppia inibizione dell’assorbimento e della produzione di colesterolo 25% con la dieta Produzione endogena di colesterolo (VLDL, IDL, LDL) Assorbimento intestinale del colesterolo (chilomicroni, TG, fitosteroli) Fegato Colesterolo 75% biliare Colesterolo assorbito Il colesterolo intestinale deriva dalla bile (~75%) e dalla dieta (~25%)1 Circa il 50% viene assorbito nel plasma2 sintetizzato Colesterolo STATINA Duplice inibizione Intestino tenue Esistono due fonti di colesterolo: la sintesi endogena e l’assorbimento intestinale. Il colesterolo intestinale deriva dalla bile (75%) e dalla dieta (25%).1 Circa il 50% del colesterolo intestinale è assorbito nel plasma.2 Dopo l’assorbimento, il colesterolo viene esterificato e incorporato nei chilomicroni che entrano nel circolo sanguigno, fino a raggiungere il fegato.1,3 Le variazioni nell’assorbimento intestinale del colesterolo influiscono sul metabolismo del colesterolo e sui suoi livelli circolanti.1 La modificazione dell’assorbimento del colesterolo fornisce un altro bersaglio di primaria importanza per le terapie ipolipemizzanti.1 1. Shepherd J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolemia. Eur Heart J Supplements 2001; 3(suppl E): E2–E5. 2. Homan R, Krause BR. Established and emerging strategies for inhibition of cholesterol absorption. Curr Pharm Design 1997; 3: 29–44. 3. Lu K, Lee MH, Patel SB. Dietary cholesterol absorption; more than just bile. Trends Endocrinol Metab. 2001; 12: 314–320. Vaso sanguigno I livelli plasmatici di colesterolo derivano sia dalla produzione sia dall’assorbimento intestinale EZETIMIBE VLDL = lipoproteine a densità molto bassa IDL = lipoproteine a densità intermedia TG = trigliceridi 1. Shepherd J. Eur Heart J Supplements. 2001:3(suppl E): E2-E5. 2. Homan R et al. Curr Pharm Design. 1997;3:29-44.

L’assorbimento del colesterolo EZETIMIBE Lume Intestinale Linfa Enterocita Colesterolo ACAT NPC1L1 Quando la particella micellare giunge in prossimità dell’enterocita, il colesterolo è trasportato all’interno della cellula intestinale attraverso un canale recentemente identificato come NPC1L1. Una frazione di questo colesterolo viene espulsa dall’enterocita e immessa nel lume intestinale dal complesso ABCG5/G8. Il restante è esterificato dall’enzima acil-coenzima A:colesterol-aciltransferasi (ACAT). Il colesterolo esterificato e i trigliceridi (assimilati dall’organismo attraverso un assorbimento separato di acidi grassi e monogliceridi) vengono assemblati con l’apolipoproteina B48 in chilomicroni che entrano nella circolazione ematica attraverso il circolo linfatico. Colesterolo esterificato ABCG5/G8 Altmann SW et al.Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science 2004;303:1201-1204

Studi clinici con l’associazione Ezetimibe/Simvastatina Studio sul Raggiungimento dell’Obiettivo Eze/Simva 10/20 mg (n=108) 83* Simvastatina 20 mg (n=246) 46 Alla settimana 5, la percentuale dei pazienti che ha raggiunto l’obiettivo di C-LDL <100 mg/dl è stata significativamente più elevata fra i pazienti in terapia con ezetimibe/simvastatina 10/20 mg rispetto ai pazienti in terapia con simvastatina 20 mg: 83% versus 46%, rispettivamente (p<0,001). 10 20 30 40 50 60 70 80 90 % Pazienti che hanno raggiunto C-LDL <100 mg/dl alla sett. 5 *p<0,001 vs simvastatina 20 mg Feldman T et al Treatment of high-risk patients with ezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals Am J Cardiol 2004;93:1431-1486

Studi clinici con l’associazione Ezetimibe/Simvastatina Studio vs Simvastatina in Pazienti con Diabete Tipo II Percentuale di pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo C-LDL<100 mg/dl 76* 80 70 60 50 39 % di pazienti** 40 Alla randomizzazione (dopo 6 settimane di trattamento con simvastatina 20 mg), 37 pazienti nel gruppo ezetimibe/simvastatina 10/20 mg e 33 pazienti nel gruppo simvastatina 40 mg non aveva raggiunto l’obiettivo di C-LDL <100 mg/dl (2,58 mmol/l). Ezetimibe/simvastatina 10/20 mg ha consentito al 76% di questi pazienti di raggiungere l’obiettivo di C-LDL all’endpoint dello studio; il raddoppio della dose di simvastatina a 40 mg ha consentito al 39% di questi pazienti di raggiungere l’obiettivo di C-LDL. La differenza fra i gruppi è stata statisticamente significativa (p<0,001). 30 20 10 Ezetimibe/Simvastatina 10/20 mg (n=37) Simvastatina 40 mg (n=33)

DISLIPIDEMIE IPERCOLESTEROLEMIE IPERTRIGLICERIDEMIE IPERLIPEMIA COMBINATA FAMILIARE ACQUISITA

LE 4 FASI DELLA DIAGNOSI DI IPERLIPOPROTEINEMIA Definizione del tipo di Dislipidemia Colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi (lipidogramma e classificazione di Fredrickson) Diagnosi differenziale tra forme primitive (genetiche) e forme secondarie. Identificazione delle principali forme secondarie Creatininemia, azotemia, es urine, glicemia, curva da carico orale di glucosio, FT3, FT4, TSH, transaminasi, fosfatasi alcalina, GT, bilirubinemia, amilasemia Esame clinico Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi, presenza di complicanze dell’arteriosclerosi (pregresso IMA, aterosclerosi carotidea, vasculopatia periferica ecc.) Indagine familiare Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari precoci nei familiari di 1° grado, studio dell’iperlipoproteinemia nei familiari affetti (costruzione di alberi)

Considerare l’ipercolesterolemia familiare se: Colesterolo > 300 adulto (o 200 LDL) Oppure > 250 sotto i 16 anni Diagnosi certa se presenti anche xantomi cutanei Diagnosi possibile se nella famiglia IMA < 55 aa o colesterolemia elevata in parenti di 1° grado.

Ipercolesterolemia familiare (FH) Caratteristiche cliniche eterozigote ipercolesterolemia: LDL-C  95° percentile (195 mg/dL) xantomi tendinei : tendine Achille, estensori dita, tricipite (duri, mobili), tibia, inserimento tendine patellare (non mobile), frequenti tendiniti arco corneale CHD precoce Gli eterozigoti sono 1 su 500 nella popolazione generale. Presentano fin dalla nascita valori circa doppi di colesterolo LDL rispetto alla norma, cominciano a manifestare di solito a partire dai 30 anni xantomi cutanei e segni clinici di ischemia coronarica. In questa diapositiva vengono mostrate le caratteristiche cliniche del paziente con FH eterozigote, e cioè a) ipercolesterolemia con colesterolo LDL  95° percentile (195 mg/dL), b) xantomi tendinei a livello di tendine Achille, estensori delle dita, tricipite (duri, mobili), tibia, inserimento tendine patellare (non mobile), frequenti tendiniti, c) arco corneale, d) coronaropatia precoce. Le caratteristiche cliniche omozigote / doppio eterozigote sono simili: a) colesterolo LDL estremamente elevato (>300 mg/dL), b) xantomi cutanei e tendinei (infanzia), c) stenosi dell’arco aortico, d) angina, IMA, morte improvvisa entro la 3a decade (LDL-aferesi, trapianto del fegato).

Ipercolesterolemia familiare (FH) Caratteristiche cliniche omozigote LDL-C estremamente elevato (>300 mg/dL) xantomi cutanei e tendinei (infanzia) stenosi arco aorta angina, IMA, morte improvvisa entro 3 anni decade (LDL-aferesi, trapianto fegato) In questa diapositiva vengono mostrate le caratteristiche cliniche del paziente con FH eterozigote, e cioè a) ipercolesterolemia con colesterolo LDL  95° percentile (195 mg/dL), b) xantomi tendinei a livello di tendine Achille, estensori delle dita, tricipite (duri, mobili), tibia, inserimento tendine patellare (non mobile), frequenti tendiniti, c) arco corneale, d) coronaropatia precoce. Le caratteristiche cliniche omozigote / doppio eterozigote sono simili: a) colesterolo LDL estremamente elevato (>300 mg/dL), b) xantomi cutanei e tendinei (infanzia), c) stenosi dell’arco aortico, d) angina, IMA, morte improvvisa entro la 3a decade (LDL-aferesi, trapianto del fegato). La forma omozigote è molto rara (1 su un milione), ma si manifesta sin dai primi anni di vita con valori molto elevati di colesterolemia (600-1000), xantomatosi cutanea e aterosclerosi coronarica mortale prima dei 30 anni.

Identificazione del paziente Step 1 Identificazione del paziente Sicura >8 Probab. 6-8 Possib. 3-5 Fondazione SISA - LIPIGEN

IPERLIPIDEMIA FAMILIARE COMBINATA LDL + VLDL

Iperlipidemia familiare combinata TIPO LIPOPROTEINE COL-T TG LDL HDL IIB LDL+VLDL ↑↑ ↑↑ ↑ -↓ COL-T 300-400 mg/dl TG 250-500 mg/dl HDL 30-50 mg/dl aumento del rischio coronarico Presenza di notevole variabilità fenotipica

Principali criteri per la diagnosi di iperlipidemia familiare combinata Presenza di elevati livelli plasmatici di colesterolo, trigliceridi o di entrambi Variabilità temporale del fenotipo lipoproteico Presenza di differenti pattern lipoproteici nei familiari affetti Presenza di aumentati livelli plasmatici di apolipoproteina B ( >100 mg/dl )

Alcune caratteristiche dell’iperlipidemia familiare combinata Frequente presenza di familiarità positiva per diabete Maggiore evidenza fenotipica in presenza di soprappeso ed obesità Difficile diagnosi in età infantile ed adolescenziale Discreta sensibilità alla dieta

ALCUNE CARATTERISTICHE DELLE TRE PIU’ FREQUENTI DISLIPIDEMIE ATEROGENE fenotipo CT LDL HDL TG causa Ipercolesterolemia familiare IIA ↑ ↑ ↑ - - ↑ genetica Iperlipidemia familare combinata IIA IIB IV ↑ ↑ - Dislipidemia metabolica IV ↓ ↑ ↑ Diabete, SM

Il mancato raggiungimento del target di C-LDL: i limiti delle statine Inadeguatezza dei target terapeutici Mancato raggiungimento dei target Dose del farmaco utilizzato Limiti nel meccanismo d’azione

STUDIO ARBITER, NEJM nov. 2009, J Am Coll Cardiol giugno 2010

STUDIO ARBITER, NEJM nov. 2009, J Am Coll Cardiol giugno 2010

STUDIO ARBITER, NEJM nov. 2009, J Am Coll Cardiol giugno 2010

STUDIO ARBITER, NEJM nov. 2009, J Am Coll Cardiol giugno 2010

Statement of the American College of Cardiology: First, achieve targets for levels of LDL and HDL cholesterol with the use of statins plus drugs that have shown clinical benefits when added to statins (e.g., nicotinic acid, fibrates, and bile acid sequestrants), as tolerated. Second, use ezetimibe in patients who, despite the above-mentioned therapy, do not achieve their individual targets. And third, wait for clarifying studies.

IPERCOLESTEROLEMIE Differenziare le forme genetiche dalle forme acquisite - anamnesi familiare - dieta per normalizzare peso corporeo con contenuto di colesterolo < 300 mg/die - tests specifici Riconsiderare l’assetto lipidico ed il peso corporeo dopo un mese circa Test diagnostici cardiovascolari Terapia farmacologica

Diagnosi e predizione nelle dislipidemie Specialista e Medico di Medicina Generale: alleanza per la salute della persona malata o ad alto rischio cardiovascolare Diagnosi e predizione nelle dislipidemie Indicatori di rischio Misurare PA, BMI, circonferenza addome, IFG e diabete Colesterolo, Trigliceridi, HDLc, calcolo LDL Apo B e LDL piccole e dense Le dislipidemie familiari Diagnostica cardiovascolare non invasiva Promemoria dei principali criteri antropometrici, clinici, biochimici, anamnestici, strumentali utili per la predizione del rischio cardiovascolare.

Ruolo della analisi genetica nella diagnosi di FH Contro Spesso la diagnosi si fa anche senza Costosa Non disponibile nei normali laboratori Pro Permette la diagnosi nei casi dubbi Permette facilmente lo screening familiare Aumenta la percentuale di soggetti affetti trattati farmacologicamente

Ruolo della analisi genetica nella diagnosi di FH Pro Permette la diagnosi nei casi dubbi Permette facilmente lo screening familiare Aumenta la percentuale di soggetti affetti trattati farmacologicamente Contro Spesso la diagnosi si fa anche senza Costosa Non disponibile nei normali laboratori

Mutazioni del recettore LDL