NEOPLASIE CEREBRALI Michele Reni Dipartimento Oncologico Università Vita Salute San Raffaele Facoltà di Medicina e Chirurgia NEOPLASIE CEREBRALI Michele Reni Dipartimento Oncologico Ospedale S. Raffaele Milano

INCIDENZA PERCENTUALE BASSA  2-19 nuovi casi anno /100. 000. 3 INCIDENZA PERCENTUALE BASSA  2-19 nuovi casi anno /100.000 3.1 tra 0 e 4 anni 1.8 tra 15 e 24 anni 18 da 65 anni in poi ALTA INCIDENZA DI MORTALITÀ

EZIOLOGIA Neurofibromatosi di tipo I (neurofibromi muco-cutanei e chiazze caffelatte) e tipo II (neurinomi VIII nervo cranico) S. di Li Fraumeni (mutazione p53; ca mammario, sarcomi, npl cerebrali, leucemie) S. di Turcot (poliposi familiare con aumentata incidenza di ca del colon-retto e tumori astrocitari, medulloblast) S. di Von Hippel Lindau (emangioblastomi multipli retinici ed intra-assiali, cisti e ca renale o pancreatico, feocromocitoma) S. di Cowden (gangliocitoma displastico del cervelletto, ca mammario, trichilemmomi)

EZIOLOGIA Pochi fattori di rischio riconosciuti uso cellulari allergie e malattie autoimmuni: rischio ridotto mancini: rischio ridotto vaccinazione anti-polio (SV40): nessuna relazione cloruro di vinile, pesticidi e fertilizzanti : speculativa

NEOPLASIE CEREBRALI complesso ed eterogeneo gruppo di neoplasie : processi espansivi primitivi parenchima encefalico processi espansivi secondari del parenchima encefalico neoplasie che originano da meningi ghiandole pituitaria e pineale nervi cranici vasi sanguigni teca e basicranio residui embrionali endocranici

CLASSIFICAZIONI Classificazione istologica Classificazione immunoistochimica e genetica Grading e classificazione prognostica Classificazione topografica Classificazione in base all’età Classificazione “combinata”

CLASSIFICAZIONI il sottotipo tumorale influenza prognosi e strategia terapeutica. La sede influisce sulla prognosi: neoplasie del midollo, del tronco cerebrale e dell’encefalo hanno una prognosi completamente diversa. Non è chiaro se questa differenza sia legata a diverse proprietà biologiche o a problematiche di tipo neuro-anatomico La distribuzione anatomica delle neoplasie cerebrali gliali rispecchia le dimensioni dei lobi cerebrali I tumori frontali sono pertanto i più frequenti seguiti da quelli parietali, temporali ed occipitali nell’ordine

CLASSIFICAZIONI Analogamente l’età influenza significativamente la prognosi e può essere la manifestazione di tumori totalmente differenti dal punto di vista genetico (ependimomi; glioblastomi primari e secondari)

CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA Classificaz. WHO dei tumori del SNC, 2000

CLASSIFICAZIONI ciascuno dei numerosi tipi cellulari che costituiscono il SNC può dare origine ad una neoplasia La frequenza delle singole neoplasie rispecchia la frequenza dei tipi cellulari ed il loro potenziale replicativo. Gli astrociti sono le cellule più comuni e sono competenti dal punto di vista replicativo: gli astrocitomi sono le neoplasie più frequenti. Viceversa, sebbene anche i neuroni siano numerosi, sono cellule post-mitotiche e pertanto i tumori di derivazione neuronale sono rari

GRADING E CLASSIF. PROGNOSTICA tumori ben differenziati; astrocitoma pilocitico e subependimale a cell. giganti GRADO I GRADO II tumori moderatam differenziati; astrocitoma fibrillare e oligod. basso grado GRADO III tumori scarsam. differenziati; astrocitoma e oligod. anaplastici tumori indifferenziati; glioblastoma multiforme e medulloblastoma GRADO IV

GRADING E CLASSIF. PROGNOSTICA Astrocitoma pilocitico GRADO I Astrocitoma fibrillare GRADO II

GRADING E CLASSIF. PROGNOSTICA Oligoastrocitoma anaplastico GRADO III Glioblastoma multiforme GRADO IV

SINTOMI CLINICI Generali Focali Irritativi Deficitari

SINTOMI GENERALI Ipertensione endocranica macrocefalia, nausea, cefalea, vomito a getto, torpore, confusione, papilledema, disorientamento spazio-temporale, coma Ernia transtentoriale Segno di Kernohan: deficit omolaterale della dell’oculomozione ed emiparesi controlaterale

SINTOMI FOCALI Fenomeni motori Fenomeni sensitivi Deviazione degli occhi Afasia di Wernicke Afasia di Broca Cacosmia Illusioni visive emianopsia l.o. Paura Sensazioni epigastriche Allucinazioni ed illusioni uditive Deja-vù

SINTOMI FOCALI IRRITATIVI Circa il 50% delle neoplasie sopratentoriali esordisce con una crisi comiziale Un’indagine RM è sempre indicata in un paziente adulto che presenta una crisi comiziale per la prima volta

SINTOMI FOCALI DEFICITARI Sintomi frontali, disturbi dell’olfatto, disfunzioni endocrine, disturbi III- VI n. cranico, disturbi visivi Basicranio anteriore e regione parasellare Deficit V, VII, VIII nc o dei nervi misti, disturbi cerebellari Basicranio posteriore e fossa cranica post. Sintomi psichici, disinibizione, abulia, afasia di Broca, disturbi motori, mnesici Tumori frontali Afasia di Wernicke, disturbi mnesici, disorientamento spazio-temporale, emianopsia Tumori temporali

SINTOMI FOCALI DEFICITARI Disturbi della sensibilità, aprassie, alessia, disgrafia, disturbi schema corporeo Tumori parietali Tumori occipitali Emianopsia laterale omonima, disturbi di tipo agnosico Dismetria , adiadococinesia, atassia Tumori del cervelletto Deficit nc (diplopia), singhiozzo, paraplegia, emiplegia Tumori del tronco encefalico

DIAGNOSTICA Il neuroimaging ha un ruolo fondamentale nella gestione del paziente con neoplasia cerebrale: diagnosi differenziale basata su sede e aspetto radiologico localizzazione anatomica precisa per la pianificazione chirurgica e radioterapica misurazione del residuo post-chirurgico e della risposta alla radioterapia e alla chemioterapia monitoraggio degli effetti collaterali (tardivi) del trattamento monitoraggio della malattia (follow-up)

DIAGNOSTICA RM : tecnica diagnostica d’elezione (> sensibilità e risoluzione anatomica) TC : urgenze (emorragia, idrocefalo ostruttivo etc.) ricerca di calcificazioni (neoplasie oligodendrogliali)

DIAGNOSTICA angio-RM definisce la circolazione intratumorale (pianificazione intervento) RM a spettroscopia nucleare (MRS) Attività metabolica : diversa distribuzione di N-acetilaspartato e creatina (tessuto sano) e della colina e lattato (tessuti tumorali) Diagnosi differenziale fra tumore e radionecrosi

DIAGNOSTICA Diffusion-perfusion RM diffusione dell’acqua per differenziare gli effetti delle radiazioni dalla neoplasia RM dinamica con contrasto (DCE Dynamic contrast-enhanced) quantifica la velocità di flusso di gadolinio, distingue il danno da raggi (flusso lento) dalla neoplasia (flusso veloce) RM funzionale analizza cambiamenti piccoli e localizzati del flusso ematico che si verificano durante l’attività neurologica identifica le aree del linguaggio, motorie e sensoriali

RM FUNZIONALE

DIAGNOSTICA PET con 18F-deossiglucosio utile per l’identificazione di tumori sistemici in caso di M+ cerebrali da tumore primitivo ignoto utile nel differenziare il tumore metabolicamente attivo dal “freddo” tessuto necrotico o cicatriziale Per i gliomi a basso grado devono essere impiegati traccianti alternativi (metionina)

DIAGNOSTICA Rachicentesi. In pazienti con cefalea e papilledema aumenta il rischio di ernia tonsillare o transtentoriale fatale Deve essere eseguita dopo l’acquisizione del neuroimaging Analisi del liquido cefalo-rachidiano: utile in caso di rischio di disseminazione liquorale (medulloblastoma, ependimoma, PCNSL, tumori embrionali e germinali) Devono essere analizzate citologia, marcatori e fisico-chimica

DIAGNOSTICA Campo visivo Audiometria Test di discriminazione del linguaggio Potenziali uditivi evocati EEG Non esistono marcatori circolanti Le npl gliali non danno quasi mai localizzazioni extra-assiali

CHIRURGIA OBBIETTIVI: diagnosi istologica (!!!!!!!!!!!!!!!) rimozione della neoplasia più estesa possibile (debulking) = miglioramento della sintomatologia neurologica per riduzione effetto massa, idrocefalo, edema Preservazione o recupero delle migliori condizioni neurologiche possibili acquisizione di tessuto per miglior definizione della prognosi acquisizione di materiale per ricerca

I GLIOMI MALIGNI NON SONO CURABILI CON LA SOLA CHIRURGIA CHIRURGIA - OPZIONI Biopsia stereotassica Rimozione chirurgica acquisizione di CSF o drenaggio somministrazione di trattamenti locali I GLIOMI MALIGNI NON SONO CURABILI CON LA SOLA CHIRURGIA

CHIRURGIA – BIOPSIA STEREOTASSICA Prelievo istologico nei tumori profondi Aspirazione di componenti cistiche intra-tumorali Repere stereotassico per successiva craniotomia Impianto di dispositivi per radioterapia interstiziale o chemioterapia locale

CHIRURGIA - operabilità PAZIENTE Età Comorbidità Condizioni generali TUMORE Sede Localizzazioni multiple Istotipo

CHIRURGIA – complicanze Deficit neurologico focale Emorragia Ematoma nel focolaio chirurgico Ematoma extraparenchimale Infezione Fistola liquorale

TRATTAMENTO ONCOLOGICO RADIOTERAPIA CONVENZIONALE panencefalica o lesionale estesa INTERSTIZIALE radio-isotopi RADIOCHIRURGIA STEREOTASSICA g-Knife, LINAC, Protoni CHEMIOTERAPIA sistemica o intra-arteriosa o locale ALTRE TERAPIE Immunoterapia Terapia genica Target therapies

RADIOTERAPIA OBBIETTIVI: malattia residua post-chirurgia lesioni non resecabili sintomatico-palliativo (metastasi) lesioni radiosensibili (germinomi, PCNSL) consolidamento post-chemioterapia recidive (non) pretrattate

RADIOTERAPIA La maggior parte delle neoplasie cerebrali infiltra il parenchima circostante per numerosi centimetri I volumi da irradiare includono un’elevata quantità di tessuto apparentemente normale Questo limita le indicazioni all’uso di tecniche di conformazione spinta e solleva il problema della tossicità del trattamento

RADIOTERAPIA – EBRT INIZIARE ENTRO 6-7 SETT. DALLA CHIRURGIA Localizzazione del tumore e rapporti con organi critici Definizione del volume (GTV, CTV, PTV, BTV) Scelta di dose totale (45-60 Gy) e frazionamento LIMITI La maggior parte dei tumori è poco radiosensibile Radionecrosi del parenchima cerebrale circostante Leucoencefalopatia post-attinica Rischio di degenerazione anaplastica (?) e di tumori radio-indotti (meningiomi)

Maschera di contenzione RADIOTERAPIA – EBRT Maschera di contenzione

RADIOTERAPIA – EBRT LINAC MLC

MLC – Conformazionale

RADIOTERAPIA – complicanze Il rischio di complicanze è funzione di: Volume irradiato Dose totale somministrata Dose per frazione Tipo di radiazioni Età del paziente Comorbidità (diabete, ipertensione…) Terapie associate

RADIOTERAPIA – complicanze Acute edema cerebrale (steroidi), cefalea, alopecia Intermedie somnolence syndrome Tardive : sono le più gravi e possono comprendere la morte per radionecrosi. Sono legate ad un danno vascolare endoteliale o a un effetto diretto sulle cellule oligodendrogliali. Si manifestano con un danno focale o diffuso della sostanza bianca. Le manifestazioni cliniche dipendono dal volume e dalla sede.

RADIOCHIRURGIA STEREOTASSICA VANTAGGI preservazione delle strutture nobili peritumorali per il rapido decadimento della dose alla periferia unica somministrazione impiego nei tumori su cui EBRT è poco efficace (neurinoma) SVANTAGGI non utile per gliomi o altri tumori infiltranti costo più elevato scarsa disponibilità di centri

RADIOCHIRURGIA STEREOTASSICA GAMMA- KNIFE emissioni g da 201 sorgenti di 60Co Dosi di 12- 25 Gy alla periferia del tumore, singola frazione INDICAZIONI Lesioni di piccole dimensioni (< 3 cm), non infiltranti, anche multiple

GAMMA KNIFE RADIOSURGERY indicazioni Neoplasie Meningioma Ipofisi Neurinomi Metastasi Tumori primitivi (?) Vascolari Malformazioni arterovenose Dolore Nevralgia del trigemino Indicazioni emergenti Disturbi del movimento Dolore intrattabile Epilessia

CHEMIOTERAPIA VANTAGGI (teorici) : raggiunge le cellule indipendentemente dalla sede effetti neurotossici limitati elevato indice terapeutico dato che la maggior parte delle cellule del SNC sono post-mitotiche

CHEMIOTERAPIA SVANTAGGI & PROBLEMI farmaco-resistenza intrinseca ed acquisita barriera emato-encefalica anticomiziali enzyme-inducing difficoltà nella valutazione della risposta steroidi (peso corporeo, rischio di infezioni, diabete metasteroideo…)

CHEMIOTERAPIA TRATTAMENTO sistemico loco-regionale (convection-enhanced delivery) intra-arterioso intra-cavitario (wafers) intra-tecale FINALITÀ ADIUVANTE NEO-ADIUVANTE PALLIATIVO

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO TERAPIA STEROIDEA desametasone im o ev (8-24 mg/die) riduce significativamente l’edema vasogenico perifocale (e pertanto l’effetto massa) riduce l’alterata permeabilità della barriera emato-encefalica MANNITOLO 0.5-1 g/kg ev in 20-30 min fino a 6 volte/die diuretico osmotico

STEROIDI Prima della chirurgia tranne quando si sospetta un linfoma Dopo decompressione chirurgica si possono scalare in 2 settimane Mantenere in presenza di voluminosi residui neoplastici o in sedi critiche (tronco cerebrale, midollo spinale) Talora necessari durante RT (edema) La dose deve essere la minima empiricamente determinata in grado di controllare la sintomatologia

PROFILASSI ANTI-COMIZIALE Pazienti con tumore cerebrale ed episodi epilettici richiedono una terapia anti-epilettica profilattica Preferibili i farmaci non induttori dei citocromi p450 epatici (es. acido valproico), o altri di più recente introduzione (topiramato, lamotrigina, oxcarbamazepina leviracetam o pregabalin) indicati, laddove eseguibili, controlli dei livelli plasmatici possibili interferenze farmacologiche con chemioterapici, FANS e antibiotici

PROFILASSI ANTI-COMIZIALE La copertura anti-epilettica in pazienti con neoplasia cerebrale senza crisi comiziali rimane controversa, in quanto manca la dimostrazione di una significativa riduzione di incidenza di fenomeni critici mentre si riscontrano fenomeni allergici in più del 20% dei pazienti trattati Il trattamento prolungato con farmaci anticomiziali può provocare deficit cognitivi