PRINCIPI DI CHEMIOTERAPIA Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 14 ottobre 2009

DEFINIZIONE Chemioterapia: uso di composti chimici sintetici o semisintetici per distruggere selettivamente parassiti od organismi patogeni e anche cellule che sono andate incontro a degenerazione tumorale, senza intaccare le funzioni vitali dell'ospite (nei limiti del possibile).

OBIETTIVI della CHEMIOTERAPIA TERAPIA PRIMARIA L’impiego di un farmaco o di una associazione di farmaci ad intento radicale (remissione del tumore e guarigione del paziente) TERAPIA PALLIATIVA La terapia ottiene un miglioramento della sintomatologia senza possibilità di radicalizzare la malattia oncologica

OBIETTIVI della CHEMIOTERAPIA TERAPIA NEOADIUVANTE e ADIUVANTE I chemioterapici vengono utilizzati in associazione con la radioterapia o la terapia chirurgica per aumentare le probabilità di remissione pre-operatoria (neoadiuvante), post-operatoria (adiuvante) I LINEA METASTATICA Ogni schema di terapia intrapreso ad esordio di malattia. II, III, ecc… LINEA METASTATICA Ogni schema di terapia intrapreso ad ogni progressione di malattia dopo terapia primaria. 6

EFFETTI COLLATERALI

EFFETTI COLLATERALI MIELODEPRESSIONE NAUSEA VOMITO DIARREA FEBBRE STOMATITE … MA CI SONO DEI RIMEDI!!! Fattori di crescita Antiemetici Antidiarroici Antipiretici Colluttori

EFFETTI COLLATERALI Midollo ematopoietico Leucopenia, trombocitopenia e anemia Nadir: tipicamente 7-14 giorni dopo il trattamento. Causata da tutti i chemioterapici tranne trattamenti ormonali, Ab, inibitori dei recettori EGFR ed antivascolare bevacizumab. Mucosa del tratto gastro-intestinale Nausea e vomito, diarrea, mucositi Follicoli piliferi Alopecia Questi effetti tossici sono di solito reversibili

Classificazione NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0

CHEMIORESISTENZA 11

FARMACOCINETICA e FARMACODINAMICA Relazione tra la concentrazione plasmatica di una farmaco e il tempo Valutazione di: assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione “What the body does to the drug” FARMACODINAMICA: Relazione tra concentrazione plasmatica del farmaco e i suoi effetti sull’organismo e malattia “What the drug does to the body” 12

EFFETTI SUI TESSUTI NORMALITA’ RISCHIO EVIDENZA CLINICA LEUCOCITI E TROMBOCITI NORMALITA’ RISCHIO NUMERO CELLULE TUMORE EVIDENZA CLINICA CHEMIORESISTENZA CHEMIOSENSIBILITA’ GUARIGIONE TEMPO 13 TRATTAMENTI

RESISTENZA ai CHEMIOTERAPICI Fisiologica Grosso volume tumorale (aree ipossiche o necrotiche con diminuita frazione di crescita e scarsa penetrazione del farmaco) Farmacologica Scarso assorbimento Dose inadeguata Schema di trattamento(sequenza dei farmaci) Santuari farmacologici(diminuita Cxt al sito bersaglio) Cellulare Intrinseca Acquisita Transitoria Permanente

RESISTENZA ai CHEMIOTERAPICI INTRISECA (o primaria) caratteristiche del tumore (mutazione, assenza del recettore..) caratteristiche del paziente: - fattori genetici - fattori ambientali (fumo) ACQUISITA (insorge durante il trattamento con il chemioterapico) specifica per un singolo agente farmacologico o per agenti farmacologici che interagiscono tutti con lo stesso target cellulare generale (MULTI DRUG RESISTANCE) la cellula diventa resistente a numerosi chemioterapici, anche se contraddistinti da meccanismi d’ azione diversi

Meccanismi di resistenza cellulare Decreased uptake Passive ? active Sequestration Altered metabolism Decreased activation Increased detoxification GSH/GST’s UDP-GT P-450’s Increased Efflux Mutated target Microtubules Topoisomerases

Principi generali per le associazioni di chemioterapici efficacia contro il tipo tumorale trattato meccanismo d’ azione differente effetto sinergico resistenza con meccanismi diversi tossicità in tessuti e organi differenti ASSOCIAZIONI di più FARMACI

Nuove frontiere… Identificare terapia paziente specifica screening molecolare predittivo terapia personalizzata (età, PS, comorbidità, effetti collaterali accettabili per paziente… associazione con farmaci biologici

ASPETTI PRATICI Calcolo della dose Preparazione del farmaco Vie di somministrazione Rischi immediati

Calcolo della dose Peso Clearance della creatinina Peso e Altezza  Sup. corporea Dosaggio fisso Dose INTESITY (dose/pz) Dose DENSITY (dose/pz/tempo)

Preparazione del farmaco Ambiente protetto DPI Evitare dispersione

Vie di somministrazione Endovenosa periferica Endovenosa centrale Endovenosa continua Orale Intraperitoneale Intraepatica (locale) Intratecale

Rischi immediati Reazioni da ipersensibilità Stravaso del farmaco

Stravaso

CLASSIFICAZIONE NON PHASE SPECIFIC Alkylating agents Alkylating related agents Intercalating Antibiotics

Esempi… G2 PHASE M PHASE S PHASE SPECIFIC NON PHASE SPECIFIC Bleomycin M PHASE SPECIFIC (antimitotic) vincristine vinblastine paclitaxel vinorelbina docetaxel S PHASE SPECIFIC Antimetabolites Hydroxyurea Podophyllotoxin Campotecine Check point G1/S p53 apoptosis drug resistance NON PHASE SPECIFIC Alkylating agents Alkylating related agents Intercalating Antibiotics

NON FASE SPECIFICI 27 27

I. Mostarde Azotate Ciclofosfamide (Endoxan) Ifosfamide (Holoxan) Clorambucile (Leukeran) Melfalan (Alkeran)

Ciclofosfamide (Endoxan) Indicazioni Carcinoma mammella (CMF) Malattie linfoproliferative Tossicità (metabolismo epatico e renale) Mielotossicità G.I.: nausea, vomito, diarrea Cistite emorragica (MESNA-antidoto) Infertilità: azoospermia, amenorrea Alopecia

Ifosfamide (Holoxan) Indicazioni: carcinoma mammario malattie linfoproliferative (linfomi/leucemie) sarcomi T. uro-ginecologici (testicolo, ovaio, endometrio) Tossicità (metabolismo epatico e renale): Neurotossicità: sonnolenza, vertigini, atassia, coma Vd. Ciclofosfamide

II. Composti del Platino Meccanismo d’azione: attivati a composti carichi positivamente, interagiscono con i gruppi negativamente carichi del DNA Esempi: Cisplatino Carboplatino Ossaliplatino

Cisplatino (CDDP) Indicazioni: Tossicità neoplasie polmonari (SCLC e NSCLC) tumori testa collo ca ovarico e testicolare avanzato Tossicità Mielosoppresione Insufficienza renale: idratazione adeguata Neuropatia Ototossicità

Carboplatino (CBDCA) Indcazioni Tossicità In sostituzione a CDDP se FUNZIONALITA’ RENALE ai LIMITI Tossicità Mielosoppressione

Oxaliplatino (Eloxatin) Indicazioni: carcinoma colorettale metastatico Tossicità: Neuropatia sensoriale periferica (intensa al freddo!!!); Mielosoppressione; Nausea, vomito, diarrea;

III. Antibiotici Meccanismo d’azione: composti policiclici, si intercalano tra le basi, impedendo la trascrizione Esempi: Antracicline Doxorubicina Epirubicina (analogo) Daunorubicina (analogo)

Doxorubicina (Adriablastina) Metabolismo (epatico e renale): Alcuni cromogeni: colorazione rossa delle urine Tossicità: Mielotossicità; Tossicità cardiaca (scompenso congestizio) a dosi cumulative > 550 mg/m2 Alopecia (100%) Nausea, vomito, stomatite Agente vescicolante

FASE SPECIFICI

Fase S: PRINCIPIO: inibitori enzimatici ESEMPI: Analoghi dei folati: Methotrexate, Pemtrexed Analoghi Pirimidinici: 5-Fluorouracile, Capecitabina, Leucovorina, Citarabina Analoghi Purinici:5-Mercaptopurina, Azatiopina Inibitori della reduttasi dei ribonucleotidi: Gemcitabina, Idrossiurea

MTX Pemetrexed 5-FU

Methotrexate Meccanismo d’azione: inibisce diidrofolato reduttasi (DHFR) e formazione di a. tetraidrofolico (THFA), bloccando la sintesi di purine. Indicazioni Carcinoma mammella (CMF) Leucemie linfatiche acute (intratecale) Coriocarcinoma e malattie trofoblastiche

Methotrexate Tossicità: Interazioni: Mielosoppressione Stomatite Diarrea Irritazione oculare Alterazione funzionalità renale Interazioni: Leucovirina: previene effetti citotossici nei tessuti sani (1 mg Leucovirina per mg MTX)

5-Fluorouracile (5-FU) Meccanismo d’azione: inibizione della timidilato sintasi (TS), con conseguente deficit nella biosintesi delle purine Indicazioni GI: colon-retto (FOLFOX/FOLFIRI), stomaco, pancreas Carcinoma mammella Tossicità Mielosopressione Stomatiti Diarrea Irritazione oculare

Capecitabina (Xeloda) Meccanismo: somministrata per os, viene convertita in 5-FU Tossicità: Mucosite Diarrea Nausea, vomito S. mano-piede

Pemetrexed (Alimta) Meccanismo d’azione: inibizione THFR e TS (Resistenza!!!) Indicazioni: Mesotelioma maligno! (in associazione con ccdp-l’unico schema riconosciuto); NSCLC non suqamocellulari!; Tossicità (mite) Mielosoppressione Nausea, vomito Costipazione

Inibitori Ribonucleodide Reduttasi Gemcitabina Idrossiurea

Gemcitabina Meccanismo d’azione: inibizione ribonucleotide reduttasi Indicazioni: Carcinoma vescica NSCLC (CDDP/Gem) Carcinoma mammella Carcinoma ovaio

Gemcitabina Tossicità: Mielosoppressione (piastrinopenia!!!) Nausea e Vomito Sindrome simil influenzale Innalzamento indici funzionalità epatica Eritema cutaneo Edema mani e piedi Dispnea lieve

Inibitori delle Topoisomerasi

Irinotecan (Campto) Indicazioni: carcinoma colon-retto (FOLFIRI) Meccanismo: inibizione topoisomerasi I Tossicità Mielosoppressione Diarrea tardiva Nausea, Vomito Aumento sudorazione e salivazione Alopecia

Etoposide (Vepesid) Indicazioni: Tumore testicolo non seminoma SCLC Leucemie mielocitica e monomielocitica Meccanismo d’azione: inibitore della topoisomerasi II Tossicità: Mielotossicità Alopecia Nausea e vomito

Fase M ALCALOIDI DELLA VINCA: bloccano la polimerizzazione dei microtubuli, formando aggregati cristallini. TASSOLO E TAXANI: stabilizzano irreversibilmente i microtubuli, impedendo la depolimerizzazione e la dinamicità.

Alcaloidi della Vinca Indicazioni: Vincristina: Vinorelbina: Rabdomiosarcoma Neuroblastoma Linfoproliferative Vinorelbina: NSCLC (CDDP/VNR) Npl mammella metastatiche

Alcaloidi della Vinca Tossicità: Precauzioni infusionali: Vincristina: neurotossicità, GI Vinorelbina: neutropenia, neurotossicità GI acuto: stispi-ileo adinamico! Precauzioni infusionali: Vincristina: necrotizzante Vinblastina: urticante

Docetaxel (Taxano) Indicazioni: NSCLC Carcinoma mammella Tumori testa-collo Carcinoma prostata Carcinama gastrico

Docetaxel (Taxano) Altro: Tossicità acuta: Mielosoppressione ipersensibilità (reazione allergica) premedicazione con steroidi Altro: Mielosoppressione GI, edema, Stomatite Alopecia Neuropatia

Paclitaxel (Taxolo) Indicazioni: Tossicità acuta Altro Carcinoma mammella Carcinoma ovaio Tossicità acuta Ipersensibilità Altro Neutropenia G.I.

Bevacizumab (Avastin) Recombinant humanized anti-VEGF monoclonal IgG1 antibody Binds and neutralizes all forms of VEGF Blocks angiogenesis Used also in breast and lung cancer Adverse effects: risk of bleeding thromboembolism hypertension

Bevacizumab (Avastin) INDICATIONS 1st and 2nd line associated with a 5-FU based CT CONTRAINDICATIONS uncontrolled hypertension hemorragic diathesis coagulation disorders risk of bowel perforation

Cetuximab (Erbitux) Recombinant chimeric monoclonal IgG1 antibody (65% H - 35% M) Binds with high affinity EGFR(HER1) Prevents receptor activation Induces receptor internalization Blocks the transduction pathway

Cetuximab (Erbitux) Adverse effects cutaneous ractions (30%) headache diarrhea infusion reactions (3%) cardiopulmonary arrest (2%)

Cetuximab (Erbitux) INDICATIONS EGFR+ 2nd line in Irinotecan-resistant patients every line of CT if K-RAS is not mutated

Gefitinib (IRESSA, ZD1839) Erlotinib (Tarceva) Inibitore selettivo reversibile dell’ EGFR (recettore per il fattore di crescita epiteliale) Proliferazione cellulare Apoptosi Invasione e metastasi Ligandi Ligandi R R û û gefitinib K K tarceva NSCLC!

Studi di fase I: valutazione della tossicità Ranson M, Hammond L, Ferry D et al. ZD1839 (‘Iressa’), a selective oral EGFR-TKI (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor) is well tolerated and active in patients with solid, malignant tumors: results of a Phase I trial. J Clin Oncol 2002;20:2240–2250.

EFFETTI COLLATERALI Mielodepressione Ciplatino Docetaxel Etoposide Metotrexate Vinorelbina 64

EFFETTI COLLATERALI Nausea e Vomito (chiedere se è stato prescritto anti-emetico) Cisplatino Ciclofosfamide (alte dosi) Carmustina, Lomustina (alte dosi) Tossicità Epatica Nitrosuree Gemcitabina 6 Mercaptopurina 65

EFFETTI COLLATERALI Neurotossicità Nefrotossicità Ifosfamide Cisplatino Oxaliplatino Paclitaxel Docetaxel Nefrotossicità Nitrosuree Metotrexate 66

EFFETTI COLLATERALI Alopecia S. mano-piede Ciclosfamide Antracicline Docetaxel Irinotecan Etoposide S. mano-piede Capecitabina 5-FU 67