Poliendocrinopatie autoimmuni Emanuele Bosi Corso di Endocrinologia e Malattie del Ricambio Università Vita-Salute San Raffaele Anno Accademico 2009-2010

Poliendocrinopatie autoimmuni Definizione: Condizioni morbose in cui coesistono due o più disordini endocrini autoimmuni

Poliendocrinopatie autoimmuni Ghiandole bersaglio ed endocrinopatie potenzialmente coinvolte: Paratiroidi Ipoparatiroidismo Tiroide Ipotiroidismo Ipertiroidismo da m. di Basedow Isole pancreatiche Diabete di tipo 1 Corteccia surrene Addison Gonadi Ipogonadismo Menopausa precoce Ipofisi Ipopituitarismo, diabete insipido

Poliendocrinopatie autoimmuni Altri bersagli non endocrini potenzialmente coinvolti e relative sindromi: Mucosa gastrica Gastrite atrofica, anemia perniciosa Mucosa intestinale Malattia celiaca Cute Vitiligine, dermatite erpetiforme Capillizio, peli Alopecia (areata e totale) Fegato Epatite cronica autoimmune Piastrine Porpora trombocitopenica idiopatica Recettore acetilcolina Miastenia grave Neuroni GABA-ergici Stiff-man syndrome

Poliendocrinopatie autoimmuni Tipo I Tipo II Ipoparatiroidismo* Addison** Addison* Diabete tipo 1** Candidiasi mucocutanea* Ipotiroidismo o ipertiroidismo** Epatite cronica autoimmune Celiachia, dermatite erpetiforme Alopecia, vitiligine Alopecia, vitiligine Gastrite atrofica Gastrite atrofica Anemia perniciosa Anemia perniciosa Miastenia grave, stiff-man syndrome *bastano 2 per diagnosi **Addison + diabete o tireopatia per diagnosi

Poliendocrinopatie autoimmuni: caratteri distintivi Tipo I Tipo II Ereditarietà: Autosomica recessiva Poligenica Geni associati: AIRE HLA-DR3, DR4 Sesso: M = F F > M Età: infantile o giovanile adulta Candidiasi: SI NO Ipoparatiroidismo: SI NO Diabete tipo 1: raro frequente

Poliendocrinopatia autoimmune di tipo 1 APS-1 autoimmune polyglandular syndrome 1 APECED autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy Gene responsabile: - AIRE (autoimmune regulator) - Cromosoma 21.q22.3 - Malattia associata a diverse mutazioni del gene (Arg257, Lys83, ecc.) - AIRE è un fattore di trascrizione essenziale nello sviluppo della tolleranza immunitaria Frequenza: - rara (alcune centinaia di casi riportati in letteratura)

Poliendocrinopatia autoimmune di tipo 1 APS-1 autoimmune polyglandular syndrome 1 APECED autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy Clinica: 1 Candidiasi mucocutanea: 100% 2 Ipoparatiroidismo: 79% 3 Addison: 71% 1+2+3: 51% Ipogonadismo: 60 F; 14% M Ipoplasia smalto dentale 77% Alopecia, Vitiligine 29%, 13% Malassorbimento 18% Anemia perniciosa 13% Epatite cronica attiva 12% Ipotiroidismo, diabete di tipo 1 4%, 4%

Poliendocrinopatia autoimmune di tipo II Clinica: - Addison 100% - Tireopatie AI 69% - Diabete tipo 1 52% - Vitiligine 5% - Ipogonadismo 4%

Poliendocrinopatie autoimmuni: altri tipi Associazioni tra diversi disordini autoimmuni: Diabete di tipo 1 100% - tireopatie AI 10% - celiachia 8% - addison <1% Tireopatie AI - gastrite atrofica 30% - diabete di tipo 1 1-3%

Malattia neonatale, fenotipo clinico: IPEX (immune dysregulation polyendocrinopathy, enteropathy X-linked syndrome) Geneticamente determinata: X-linked recessiva, mutazione del gene FOXP3, fattore di trascrizione espresso dai linfociti CD4+CD25+ con funzione regolatoria Malattia neonatale, fenotipo clinico: - enteropatia autoimmune con diarrea intrattabile associata ad anticorpi anti-enterociti - diabete neonatale autoimmune con GADA e IAA e insulite linfocitaria frequentemente letale a causa della enteropatia

Poliendocrinopatie autoimmuni: sindromi rare POEMS: Plasma cell dyscrasia, polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, M protein, Skin changes con diabete e ipogonadismo Kearns-Sayre syndrome: malattia neuromuscolare oculocraniosomatica con endocrinopatie (ipoparatiroidismo, ipogonadismo, ipopituitarismo, diabete) DIDMOAD, Wolfram syndrome: diabete insipido, diabete mellito, atrofia ottica, sordità neurosensoriale.

Criteri per la Definizione di Malattia Autoimmune presenza di autoanticorpi associazione con altre malattie autoimmuni associazione con alleli MHC (HLA) infiltrazione linfocitaria degli organi bersaglio risposta alla immunosoppressione modelli animali di malattia autoimmune

Ruolo degli Autoanticorpi Effettori del danno patogenetico Marcatori di malattia Marcatori del rischio di malattia: test di screening per predizione Monitor e predittori dell’ evoluzione clinica

Malattie autoimmuni organo-specifiche (endocrine e no): markers autoanticorpali esistenti Ghiandole bersaglio marker (anticorpi anti-): Paratiroidi NO Tiroide TPO, tireoglobulina, recettore TSH Isole pancreatiche ICA, GAD, IA-2, insulina, ZnT8 Corteccia surrene 21 idrossilasi Gonadi Cellule steroidi producenti (17 idrossilasi) Ipofisi NO Mucosa gastrica PCA (H+/K+ ATPasi), fattore intrinseco Mucosa intestinale Endomisio (transglutaminasi) Cute NO Capillizio, peli NO Fegato LKM, muscolo liscio, mitocondrio Piastrine Piastrine Neuroni colinergici Recettore acetilcolina Neuroni GABA-ergici GAD

NATURAL HISTORY OF DESTRUCTIVE AUTOIMMUNE ENDOCRINOPATHIES GENETIC SUSCEPTIBILITY ONGOING AUTOIMMUNITY CLINICAL DISEASE RECURRENT AUTOIMMUNITY 100% ENDOCRINE CELLS 10% ETIOLOGICAL FACTORS PRIMARY PREVENTION ANTIBODY SCREENING SECONDARY PREVENTION HORMONE THERAPY TRANSPLANTATION GENE THERAPY

Screening Definizione: Applicazione a tappeto di una procedura diagnostica in soggetti non affetti, ma potenzialmente a rischio Finalità: Diagnosi precoce Predizione Prevenzione secondaria

Screening: criteri da soddisfare La malattia che si intende identificare deve avere un certo peso nella popolazione oggetto dello screening La storia naturale della malattia deve essere ben conosciuta e caratterizzata da una lunga fase di latenza preclinica La procedura di screening deve possedere delle caratteristiche di performance accettabili, identificando la malattia ad uno stadio molto precoce con una proporzione minima di falsi positivi e falsi negativi Deve esistere un trattamento per la malattia La identificazione precoce deve comportare un miglioramento della prognosi Devono essere chiari costi, fattibilità e accettabilità

Screening: criteri da soddisfare Diabete tipo 1 Celiachia M Tiroidee 1 peso nella popolazione familiari +++ ++ ++ generale infantili ++ ++ - generale adulta + +/- +++ 2 lunga fase di latenza preclinica +++ ++ +++ 3 test di screening + + + 4 trattamento per la malattia + + + 5 miglioramento della prognosi + +++ ++ 6 costi, fattibilità e accettabilità + + +

Quesiti fondamentali nella valutazione del rischio Quanti soggetti identificati in una certa popolazione svilupperanno la malattia? VALORE PREDITTIVO Quale proporzione di futuri casi di malattia siamo in grado di identificare in una determinata popolazione? SENSIBILITA’ Quale strategia per la identificazione dei soggetti a rischio TEST DI SCREENING

Markers autoanticorpali del diabete di tipo 1 Prevalenza all’ esordio ICA 80-90% anti-GAD 80-90% anti-IA2 60-75% anti-insulina (IAA) 30-50%

Studio Familiare Prospettico San Raffaele Screening per ICA, GADA, IA-2A, IAA in familiari di I° grado di pazienti con diabete di tipo 1 e successivo follow-up fino a 10 anni

ANTIBODY PREVALENCES N ICA GADA IA-2A IAA RELATIVES 806 24 (3.0%) 41 (5.1%) 17 (2.1%) 31 (3.7%) - parents 470 9 (1.9%) 15 (3.2%) 6 (1.3%) 12 (2.6%) - siblings* 336 15 (4.4%) 26 (7.7%) 11 (3.3%) 19 (5.4%) PROBANDS 97 76 (78%) 70 (72%) 46 (47%) 36 (37%)

NUMBER OF ANTIBODIES N >1 Ab 1 Ab only > 2 Ab RELATIVES 806 85 (10.5%) 70 (8.7%) 15 (1.9%) PROBANDS 97 86 (88.6%) 10 (10.3%) 76 (78.3%)

%Rischio (95% C.I.) 0 Ab 0 1 solo Ab 1.6 (0-4.6) RISCHIO DI DIABETE DI TIPO 1 ENTRO 7 ANNI IN PARENTI DI I° GRADO DI PAZIENTI AFFETTI %Rischio (95% C.I.) 0 Ab 0 1 solo Ab 1.6 (0-4.6) > 1Ab 13.2 (0.5-25.9) > 2 Ab 83.3 (41.6-100)

Quesiti fondamentali nella valutazione del rischio Quanti soggetti identificati in una certa popolazione svilupperanno la malattia? VALORE PREDITTIVO: 83% Quale proporzione di futuri casi di malattia siamo in grado di identificare in una determinata popolazione? SENSIBILITA’: 77% Quale strategia per la identificazione dei soggetti a rischio TEST DI SCREENING: GADA+IA-2A+IAA (+ICA)

Screening anticorpale per il diabete di tipo 1 Vantaggi: sensibilità e valore predittivo elevati invasività e costi contenuti test miniaturizzabili e in prospettiva automatizzabili Svantaggi: indicativo di un processo autoimmune già avviato Da chiarire: - quando e quante volte nel tempo deve essere eseguito