Dolore (IASP) Esperienza sensoriale ed emotiva spiacevole, associata ad un danno tessutale in atto o potenziale, o descritto in termini di tale danno

Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment (Breivik H, Eur J Pain, 2006; 10: 287-333) 46.394 persone maggiorenni (2002-2003) 19% europei soffriva di dolore cronico 26% italiani soffriva di dolore cronico (media ultimo episodio 5 in NRS da 0 a 10) Interviste approfondite a 4839 con dolore cronico: 66% dolore moderato 34% dolore severo Il 5-10% del dolore cronico è legato al cancro, mentre il rimanente 90% e oltre, è correlato a patologia cronica non tumorale. Artrite, ernia del disco, sequele incidenti, emicrania Schiena, ginocchia, testa

Peculiarità del dolore da cancro (DdC) Nel paziente oncologico il DdC non è l’unico sintomo, ma fa parte di un corteo sintomatologico complesso, per cui il suo trattamento si è rivelato più efficace quando inserito in una cura palliativa più ampia Il DdC non assume le caratteristiche di dolore “malattia”: diagnosi, eziopatogenesi, e fisiopatologia sono note e collegate alla malattia di base Fisiopatologia sempre “mista”, sedi spesso “multiple”, approccio complesso con associazioni e integrazioni Nel DdC l’obiettivo del trattamento è la riduzione del sintomo per permettere la migliore qualità di vita possibile Nel DdC il tempo di trattamento è generalmente di mesi o pochi anni, per cui gli allarmi sulle conseguenze dell’uso degli oppioidi sono tanto meno giustificati Ricerca clinica e strategie terapeutiche sono nate e si sono sviluppate in gran parte nel DdC , per cui evidenze scientifiche ed esperienza clinica sistematizzata sono maggiori in questo dolore

Prevalenza del dolore neoplastico Prevalenza media in qualunque stadio (23 studi) 48% (range 38-100%) Prevalenza media in fase avanzata (27 studi) 74% (range 53-100%) Hearn e Higginson, Cancer pain epidemiology: a systematic review, 2003

Origine e localizzazione (Grond, Pain, 1996) Dolore osseo 35% Da tessuti molli 45% Viscerale 33% Neuropatico 34% Dorsolombare 36% Addominale 27% Toracico 23% Arti inferiori 21% Capo 17% Pelvi 15%

Bone cancer pain Acidosis Mechanosensitive nociceptor distorsion Tumor-derived products Neuropathic component

Tipologia, intensità, e durata degli stimoli nocicettivi provocano modificazioni funzionali e plastiche dei nocicettori (sensitizzazione periferica) e a livello delle corna dorsali del midollo spinale (sensitizzazione centrale) Astrogliosi midollare ipsilaterale dopo 21 giorni dall’inoculo del sarcoma nel topo

MISURAZIONE DEL DOLORE Scale di intensità (dolore attuale o riferito a tempo predefinito: dolore medio, peggiore o migliore) - scale analgesiche visive (VAS) - scale numeriche (NRS) - scale verbali (VRS) Scale di sollievo Scale di soddisfazione Questionari multidimensionali - Mc Gill Pain Questionnaire (MPQ) - Brief Pain Inventary (BPI) - Memorial Pain Assessment Card (MPAC) Indici di corretta gestione del dolore Periodicità di rilevazione?

Cancer pain assessment-can we predict the need for specialist input Cancer pain assessment-can we predict the need for specialist input? (Fainsinger RL, Nekolaichuk CL. Eur J Cancer. 2008;44:1072-1077)

Motivi per un ridotto controllo del dolore Barriere istituzionali (ministeriali, regionali, locali) Barriere di pazienti e familiari Barriere professionali Peculiarità patogenetica (DEI, CIBP, neuropatico) Variabilità genetica

La Scala nel 21° secolo 5% 10-20% 75-85% Piramide del dolore OMS Blocchi neurolitici Pompa intratecale 5% “rotazione” degli oppioidi IV, SC PCA 10-20% Oppioidi forti  FANS/parac Oppioidi deboli  FANS/parac 75-85% +/- adiuvanti FANS/parac

Impact of setting of care on pain management in patients with cancer: a multicentre cross-sectional study (Sichetti D, Ann Oncol. 2010 21(10):2088-93)

PRINCIPI NELL’UTILIZZO DEI FARMACI OPPIOIDI NEL DOLORE CRONICO ONCOLOGICO Analgesico e dosi adeguati Usare la via più razionale Somministrare ad orari fissi Tenere presente la Scala OMS Trattamento (e profilassi) degli effetti collaterali Trattamento adeguato dell’insonnia Usare i farmaci adiuvanti Monitorare regolarmente Non usare agonisti puri associati ad agonisti parziali Per dolori intensi, oppioidi forti in ogni momento della storia naturale

Regole “basiche” nell’utilizzo di oppioidi Ragionare i termini di “Dosaggio Equivalente di Morfina Orale” (DEMO) Pazienti naive da oppioidi iniziano con un primo dosaggio intorno a 30 mg di DEMO Pazienti già in trattamento con oppioidi deboli è probabile debbano essere trattati con una dose iniziale di oppioidi forti intorno a 60 mg di DEMO Sia il primo cerotto di Buprenorfina (35 mcg/ora) che quello di Fentanyl (25 mcg/ora) equivalgono a 60 mg di Morfina Orale (ora non più: il più basso del FTTS equivale a 30) La rotazione dell’oppioide e/o il cambio di via rappresentano due momenti critici La dose al bisogno è circa un sesto di quella delle 24 ore

Codeina Codeina 30 mg + Paracetamolo 500 (10 mg iniziano effetto antitussigeno) Da una per tre/dì fino a due per tre o per quattro/dì Dose totale di Codeina: 180-240 mg: effetto tetto (con dose totale di Paracetamolo di 3000- 4000 mg) Conversione a morfina orale: 10/1 5/1 (240/5~50~60) Quali effetti collaterali Metabolismo epatico: 10% dimetilata a morfina

Tramadolo 20 gocce = 50 mg Da 50 mg per tre /dì fino a 100 mg per tre-quattro/dì Duplice meccanismo d’azione Non grandi differenze fra via orale e parenterale : biodisponibilità orale: 70-100% Gocce, compresse, compresse retard (a dosaggi vari, da 100 a 200 mg), fiale (da 50 e da 100 mg); associazioni con 37.5 mg di tramadolo e 325 mg paracetamolo Conversione a morfina orale: 5/1 (300/5=60; 400/5=80) (“Effetto-tetto” per dosi complessive giornaliere di 400-600mg) Effetti collaterali : meno stipsi e depressione respiratoria Emivita: 5-6 ore ; metabolismo: epatico; eliminazione: renale

Morfina orale (e fiale) Morfina solfato IR: soluzione orale ( 4 gtt=5 mg, in flaconcini da 20 ml [20 mg/ml] e 100 ml [2mg/ml]) e flaconcini orali monodose da 10, 30, 100 mg Forme a rilascio immediato e a breve durata d’azione per: titolazione iniziale e somministrazione al bisogno Nei pazienti naif: 4 gtt ogni 4 ore (5mg per 6= 30 mg nelle 24 ore; eventualmente 8 gocce nella somministrazione delle 22) In pre-trattati con oppioidi deboli: 8 gtt ogni 4 ore (10 mg per 6 = 60 mg nelle 24 ore) Effetti collaterali Morfina solfato SR: discoidi o cps da 10, 30, 60, 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore (all’estero anche in commercio morfina SR monodose giornaliera: in arrivo in Italia dal prossimo anno) Fiale: 10, 20, 50 mg

Buprenorfina Transdermica (BTDS) Secondo gradino “prolungato” Cerotto a rilascio transdermico, misurato in g/h: 35 - 52,5 - 70 Notare le proporzioni di aumento: 50%-33%. Rilascio: 0,8-1,2-1,6 mg di Buprenorfina/dì (equivalenti a 64 - 96 - 128 mg di morfina orale/dì) Può essere usato nei pz con insufficienza renale in quanto la principale via di eliminazione è quella biliare Tempo di latenza inizio:12-24 ore. Steady state dopo 3 cerotti Durata 96 ore, cioè 4 giorni. Per comodità: giorni fissi della settimana (LU sera, GI mattina: tre giorni e mezzo) A dosaggi terapeutici non è evidente l’effetto-tetto: tale effetto sembra comparire a dosaggi > 4 mg/die Terapia al bisogno? “Competizione recettoriale”? Effetti collaterali

Fentanyl Transdermico (FTTS) Cerotto da 12-25-50-75-100 g/h. Notare le proporzioni di aumento: 100%, 50%, 25% problema degli step): rilascio di 0,3-0,6-1,2-1,8-2,4 mg/dì Fattore conversione con morfina orale: 100 (30- 60-120-180-240 mg morfina per os/dì) Utilizzo nei pazienti “naif”? Si, ma attenzione (matrice) Dose tetto? No Tempo di latenza inizio e di fine. Attenzione alla durata Dose al bisogno? Effetti collaterali

Ossicodone Azione agonista sui recettori mu e k; strutturalmente simile alla codeina, 10 volte più potente di questa Buona biodisponibilità con emivita 2-3 ore ed effetto analgesico di 4-5 ore Secondo gradino “prolungato” Due formulazioni a concezione diversa: - rilascio immediato e azione breve: Ossicodone 5, 10, 20 mg + Paracetamolo (dose fissa!) 325 mg quattro (tre ?)/dì - rilascio retard: monofarmaco 5, 10, 20, 40, 80 mg due/dì Conversione a morfina orale: 1/1,5-2 (10x2=20) Utilizzo nei pazienti “naif”? Si. Dose tetto? No. Azione su dolori diversi (viscerale, neuropatico)? Forse

Idromorfone Agonista puro sui recettori μ, strutturalmente simile alla morfina, ma più liposolubile (10 volte), metaboliti inattivi (ma per tossicità: I3G) Non interazioni con il citocromo P450 Una formulazione a rilascio retard monosomministrazione: 4, 8, 16, 32, 64 mg Compresse a rilascio controllato provocato dall’assorbimento di H2O all’interno della stessa (tecnologia OROS) (è frequente ritrovare l’involucro indissolubile nelle feci!) Aderenza e compliance Conversione a morfina orale: 5 (4x5=20) Utilizzo nei pazienti “naif”? A basse dosi. Dose tetto? No.

Metadone Due meccanismi d’azione: azione agonista sui recettori m e d per gli oppioidi e antagonista sui recettori NMDA Due filosofie di conversione da Morfina Orale: - fissa: 5/1 (Mo 100/5= Me 20) - dose dipendente: <90/4; 90-300/8; >300/12 (esempi: 80/4=20; 160/8=20; 360/12=30) Tredueuna(?) somministrazione Difficoltà: al momento della rotazione e dopo alcuni giorni Metabolismo epatico per demetilazione (non metaboliti attivi: “ok” in insufficienza renale) Tolleranza bassa, inferiore a quella della morfina

Farmaci che possono essere usati per via sottocutanea

Componenti del dolore oncologico Dolore di base o persistente Dolore continuo che dura 12 h/die ed è gestito con i farmaci ATC (Around-The-Clock), ma a tempi prefissati durante la giornata BreakThrough Cancer Pain (BTcP) Esacerbazione transitoria del dolore, avvertita dal paziente oncologico il cui dolore di base è relativamente stabile ed adeguatamente controllato Portenoy RK, et al. Oxford Textbook of Palliative Medicine (3rd ed). Oxford: Oxford University Press; 2004:438-58 Bennett D, et al. Pharmacy & Therapeutics. 2005;30:354-61.

DEI - Trattamento corretto Trattamento “al bisogno” - prn Terapia di base e terapia al bisogno Trattamento “al bisogno” - prn Terapia analgesica di base - ATC Dolore Persistente Tempo Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)

TRIAL Confronto PID 5 min PID 10 min PID 15 min Farrar 1998 OTCF vs placebo + Coluzzi 2001 OTCF vs IMRS Christie 1998 OTCF vs altri Portenoy 1999 Mercadante 2007 OTCF vs morfina ev - Simpson 2007 FBT vs placebo Portenoy 2007 Portenoy 2006 = Slatkin 2007 Rauck 2009 FBSF vs placebo ODT vs placebo Gabrail 2009 FPNS vs placebo = (p=0,07) Kress 2009 INFS vs placebo Fallon 2009 FPNS vs IMRs Mercadante 2009 INFS vs OTCF Nessun differenza Vantaggio significativo Del fentanyl Non valutato Vantaggio significativo Dello standard

SE NON FUNZIONA? Aumento dose? Altro oppioide e/o altra via di somministrazione? Dolore poco sensibile agli oppioidi? Associare farmaci adiuvanti? Usare trattamenti non farmacologici? Scarsa compliance del paziente? Esistono fattori ostacolanti l’assorbimento del farmaco? Dolore globale?

Non-responsività agli oppioidi e diverse soluzioni terapeutiche Aumento complessivo del dolore (progressione tumorale) Riduzione di efficacia del farmaco (tolleranza) Aumento dei meccanismi centrali pronocicettivi (iperalgesia) Squilibrio tra analgesia e tossicità (non-responsività)

Tolleranza agli oppioidi

Tolleranza: risposte biologiche Disattivazione del sistema oppioidergico cellulare Attivazione del sistema glutammatergico cellulare Eventi che coinvolgono i circuiti cellulari e ruolo glia

Il ciclo degli OR Fosforilazione – Disaccoppiamento – Internalizzazione di agonista/recettore fosforilato/beta arrestina con clatrina Dopo la internalizzazione: -definitiva degradazione; -permanenza in endosoma per possibile recupero futuro (Stand by); -riciclo (cd “trafficking recettoriale”) e frequente downregulation (differente propensione ad internalizzare il recettore in base all’agonista utilizzato)

2.Attivazione del sistema glutammatergico cellulare Oppioide funge da attivatore dei neuroni glutammatergici attraverso la disinibizione di un interneurone GABA-ergico Glutammato liberato si lega alla subunità NR2A del recettore NMDA, attivando la catena pronocicettiva In tutto ciò sembra avere ruolo attivo anche il BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) che, fra altre azioni, aumenta l’espressione genica del recettore NMDA

3. Attivazione gliale ad opera degli oppioidi stessi (TLR4 = Toll-Like Receptor-4 = recettori - di “pedaggio”)

Perdita equilibrio tra sistema antinocicettivo e pronocicettivo nella genesi della OIH

Le soluzioni terapeutiche Aumentare la dose dell’oppioide: quando e fino a quanto? Cambiare oppioide: lo “switch” Usare oppioidi in combinazione Utilizzare farmaci multitarget Nuove opzioni terapeutiche

Tabella Conversione Oppioidi rivisitata Cod Tram BTDS FTTS Ox I Mo OS ATC Met Mo sc Mo ev Mo pd/sa OS Prn Mo sc/ev OTFC 120 150 12 15 6 30 5 200 240 300 35 25 60 10 5/ 3.3 400 52.5 90 18 45 4.5/ 0.45 400-600 70 50 24 20 10/ 6.6 600 75 180 36 800-1200 100 48 40 12001600 1600

assunzione/ assorbimento trasporto attivo (proteine di trasporto: P-gp) interazione con il target (recettore) (varianti dei MOR) metabolismo (CYP-450) fattori genetici considerevolmente influenzanti eliminazione

Sintomo intrattabile o refrattario Vi sono altre opzioni per dare sollievo ? Cherny & Portenoy 1994 SI Le conseguenze di tali interventi sono tollerabili ? Sintomo intrattabile o refrattario NO SI L’intervento può dare sollievo in un tempo tollerabile ? Sintomo difficile, ma si possono tentare terapie tradizionali SI

EFFETTI PIU’ COMUNEMENTE INDOTTI DAGLI OPPIOIDI IN FASE DI INDUZIONE O DI AUMENTO DI DOSE EFFETTO COMMENTO nausea / vomito frequente sedazione, sonnolenza pronunciate ma abbastanza in calo col tempo secchezza delle fauci stipsi universale prurito da liberazione di istamina (più frequente nelle somministrazioni intratecali)

EFFETTI INDOTTI DAGLI OPPIOIDI IN FASE DI MANTENIMENTO EFFETTO COMMENTO stipsi costante, spesso ostinata, difficile da debellare secchezza delle fauci frequente effetti neurotossici - sedazione - allucinazioni - iperalgesia, allodinia, mioclono - alterazioni cognitive, stato confusionale - disforia - depressione respiratoria - miosi limitata, spesso assente non frequenti, di tipo visivo, criticamente riconosciute, responsive ad aloperidolo correlate al metabolita M-3-G non molto frequenti (attenzione al possibile stato di disidratazione) rara molto improbabile a corretti dosaggi ritenzione urinaria edema polmonare raro

Strategies to manage the adverse effects of oral morphine: an Evidence-Based report (Cherny, JCO, 2001) Approcci per trattare gli effetti collaterali degli oppioidi Riduzione della dose Idratazione del paziente Sospensione di una-due somministrazioni Utilizzo di farmaci antagonisti (bradipnea, stato confusionale, miosi, iperidrosi, cianosi) Eliminazione o riduzione di farmaci che interagiscono con gli oppioidi Gestione sintomatica dell’effetto collaterale Cambio della via di somministrazione Rotazione dell’oppioide (opioid rotation, opioid switching) Aggiunta di un co-analgesico non oppioide Aggiunta di un adiuvante Effettuazione di una terapia mirata sulla causa del dolore Effettuazione di un intervento loco-regionale

DIVISIONE DEGLI ADIUVANTI IN BASE ALL’EFFETTO EFFETTO ANALGESICO DIRETTO AZIONE CONTRASTANTE GLI EFFETTI COLLATERALI EFFETTO ANALGESICO INDIRETTO antidepressivi antiemetici antinfiammatori/antiedemigeni anticonvulsivanti lassativi antispastici anestetici locali stimolanti la minzione antisecretori corticosteroidi psicostimolanti antitussigeni bifosfonati miorilassanti inibitori recettori NMDA ansiolitici baclofen clonidina antibiotici adenosina antiacidi antistaminici neurolettici progestinici

Percentuale di utilizzo Utilizzo di metodiche invasive nel sollievo del dolore in pazienti in cure palliative Percentuale di utilizzo 29% 8% 5,4% 2,7% Ventafridda, Cancer, 1987 Zech, Pain, 1995 Mercadante, Cancer, 1999 Meuser, Pain, 2001

Evidence-based standards for cancer pain management (Dy SM, J Clin Oncol 2008; 26: 3879-3885) Screening for presence or absence and intensity of pain Assessment for likely etiology and functional impairment Treatment: pain education, breakthrough opioids, bowel regimens, continuity opioid doses across health care settings Proper follow up