DA UN ANONIMO “Nobody although under torture can say what the tumor is”. In realtà oggi noi sappiamo con certezza che il tumore insorge per una modificazione nel patrimonio genetico, confermando l’ipotesi di Boveri del 1901. Le mutazioni genetico avvengono in geni che regolano la proliferazione cellulare e che sono : oncogeni, oncosoppressori e geni repair

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ORIGINE DEI TUMORI TUMORI EREDITARI 10% TUMORI SPORADICI O SOMATICI 90%

TUMORI DEL COLON

TUMORI DEL COLON SI DISTINGUONO IN --FORME SPORADICHE --FORME EREDITARIE

Neurofibromatosi tipo I SINDROMI EREDITARIE POLIPOSICHE E NON-POLIPOSICHE SINDROMI POLIPOSICHE Poliposi Adenomatose Poliposi Amartomatose Poliposi Adenomatosa Familiare Poliposi Familiare Giovanile Sindrome di Gardner Sindrome di Peutz-Jeghers Sindrome di Turcot Sindromi di Cowden e/ di Bannayan-Zonana Neurofibromatosi tipo I Sindrome di Soto Sindrome basal-cell nevus SINDROMI NON-POLIPOSICHE Sindrome di Lynch tipo I Sindrome di Lynch tipo II Sindrome di Muir-Torre

FAP FORMA EREDITARIA 80% FORMA SPORADICA 20%

FAP EREDITARIA FREQUENCY : 1% bowel tumors 1 : 8000 newborns GENETICS : dominant form APC recessive form MYH FAP is an haeterogeneous disease with complete penetrance DIAGNOSIS : intestine scattered by polypi gastric and duodenal polypi

POLIPI DEL COLON

What does cancer look like?

CLASSIFICAZIONE FAP Forma classica > 100 polipi, insorgenza 25-35 anni Forma attenuata < 100 polipi, insorgenza tardiva Forma severa > 1000 polipi, insorgenza precoce

Proteina del gene APC Regola la proliferazione delle cellule intestinali Guida la migrazione e l’incastonamento delle cellule nell’intestino formando il caratteristico epitelio Favorisce l’adesione cellulare Mantiene il citoscheletro cellulare Stabilizza il fuso mitotico Induce la fosforilazione di proteine (beta-catenina)

GASTROINTESTINAL CARCINOGENESIS: APC 5q DNA methylation DCC 18q P53 17p K-ras 12p MMR deficiency GASTROINTESTINAL CARCINOGENESIS: A STEPWISE PROCESS

MUTAZIONI GENE APC Le mutazioni si riscontrano nel 70% di FAP Le mutazioni sono assenti se i polipi sono meno di 10 nell’intestino --Mutazioni frameshift 96% --Mutazioni missenso 4% --Delezioni : rarissime

Frequenza di mutazioni germinali del gene APC 1309 MCR (cd. 1286-1513)

AFAP La AFAP è la forma attenuata di FAP < 100 polipi Età di insorgenza 1: 50 persone con età < 50 anni 1 :150 “ “ “ >55 anni Rappresenta <10% dei casi L’ereditarietà è di tipo recessivo Geni coinvolti : BER (MY, OGG1, MTH1) Gli eterozigoti sono 1:100

FAP : Gardner syndrome Polypi + bone osteomata tooth abnormalities lipomata fibromata pancreas carcinoma liver carcinoma thyroid carcinoma gastric and duodenal polypi

TURCOT SYNDROME FAP + BRAIN TUMORS

Polipi gastrici e FAP/AFAP Rischio di cancro gastrico nella FAP 0.6% Frequenza polipi gastrici nella FAP 12-84% Quando studiare il gene APC --quando i polipi sono displastici --quando la poliposi gastrica è isolata --quando i polipi gastrici sono > 20

AFAP E POLIPI GASTRICI

Criteri di eleggibilità al test per FAP Pazienti affetti a prescindere dalla familiarità : -- presenza di almeno 100 polipi nel grosso intestino -- presenza di polipi multipli gastrici, del duodeno o dell’ileo distale -- osteomi multipli della mandibola -- ipertrofia congenita dell’epitelio retinico

Carcinoma colorettale non-poliposico

Carcinma colorettale non-poliposico FORMA SPORADICA FORMA EREDITAIA O ENPCC

Carcinoma colorettale sporadico : caratteristiche 90% dei casi cause : errata alimentazione 90%

The obvious

Carcinoma colorettale : caratteristiche Frequenza annuale Italia del nord 60 x 100000 frequenza annuale Italia centrale 40 x 100000 frequenza annuale Italia del sud 20 x 100000

FORMA EREDITARIA 0 HNPCC LYNCH SYNDROME I° : colon-cancer <50y LYNCH SYNDROME II° : colon cancer + stomac cancer kidney cancer pancreas cancer liver cancer uterus cancer mucinous cancer

HNPCC (Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer) Usually only a few polyps (less than 10) Tumours mainly in right side of colon +/- uterus, stomach or ovary Due to inheritance of mutation in MMR system genes (important for accurate DNA replication)

HPNCC : GENETICA MUTAZIONE DEI GENI REPAIR 70% GENI REPAIR : producono proteine che : -riconoscono la sede dei nucleotidi errati -riconoscono i punti in cui operare il taglio -rimuovono i nucleotidi errati -riformano i legami fosfodiesterici -ripristinano la normale metilazione del DNA -regolano l’appaiamento dei cromosomi in meiosi

GENI REPAIR hMSH2 2p16 38% hMLH1 3p21 49% hPMS1 2q31-33 2% hPMS2 7p22 5%

Human mismatch repair system DNA repair hMLH1 hPMS2 hMSH6 hMSH2 mismatch Loss of MMR system may lead to accumulation of further mutations

HPNCC : GENETICA MUTAZIONI : delezioni frameshift nonsenso

Distribuzione geografica delle mutazioni dei geni repair gene mutazione Finlandia MLH1 del 3.5 Kb Svizzera MLH1 mis G2141A Cina MSH2 mis esone 5 sito di splic Ashkenazi MSH2 mis G1906C

Rischi per il carcinoma colon retto in base all’anamnesi familiare Tumore colon-retto rischio Popolazione generale 1 : 50 Consanguineo I° ammalato 1 : 17 Consanguineo I° e uno II° ammalati 1 : 12 Consanguineo < 45 anni ammalato 1 : 10 Due consanguinei di I° ammalati 1 : 6 Tre o più consanguinei di I° ammalati 1 : 6 Più familiari affetti con segregazione dominante 1 : 2

Eleggibilità al test per la HNPCC Presenza in famiglia di tre casi di HNPCC parentela di I° grado tra i pazienti affetti presenza della malattia in due generazioni insorgenza della malattia in almeno uno degli affetti entro i 50 anni assenza di polipi documentazione istologica delle neoplasie

FINE

CARCINOMA PROSTATICO

CARCINOMA PROSTATICO Frequenza : 15% di uomini tumore altamente eterogeneo forma sporadica : 1 : 8 uomini insorgenza tardiva >71y forma ereditaria : insorgenza precoce <60y

Forma ereditaria : possibili geni implicati Forma dominante 43% --HCP2 mappato su 10q --ELAC2 mappato su 17p11 forma recessiva 40% --RNASEL mappato su 10q24, --HPC1 mappato su 1q --MRS1 mappato su 8p22 Forma X-linked 16% --HPCX mappato su Xq27-28

STUDI DI LINKAGE Ca prostatico forma dominante cr. 12 e 14 Ca prostatico forma recessiva cr. 1 e 16

CANCRO PROSTATICO : altri geni implicati IL BRCA2 SI TROVA SU 13q12-13 E’ L’UNICO GENE AL MOMENTO IMPLICATO NELL’INSORGENZA DEL CANCRO DELLA PROSTATA --< 5% dei casi familiari e ad insorgenza < 65 anni -- 7.5% - 33% di casi sporadici (uomini > 70 anni) CHEK2 E’ UN FORTE CANDIDATO GENI PER GLI ORMONI ANDROGENI GENI PER IL METABOLISMO DEL TESTOSTERONE

Ca prostatico e polimorfismi genici HPC2 : leucina  serina codone 217 30-32% di uomini con Ca prostatico ELAC2 : treonina  alanina codone 541 3-4% di uomini con Ca prostatico ENTRAMBE I POLIMORFISMI CONCORRONO ALL’INSORGENZA DI NON PIU’ DEL 5% DI CARCINOMA PROSTATICO EREDITARIO

Ca prostatico : geni implicati con la progressione del disordine Geni su 18q gene per steroido-alfa-reduttasi : SNP gene per la annexina 7 --mappato su 10q21 --è un oncosoppressore --deleto in 1/3 dei carcinomi prostatici sporadici

ELEGGIBILITA’ AL TEST PER IL CARCINOMA PROSTATICO Carcinoma prostatico ad insorgenza precoce ( < 60 anni) presenza di almeno due familiari affetti

Management ca prostatico Dosaggio della proteina PSA ogni 6 mesi-1y --- malati ---familiari

RETINOBLASTOMA

Tumour of the Eye in child with retinoblastoma

GENETICA DEI GLIOBLASTOMI

Inherited Cancers: Many Syndromes and Sites Inherited Breast Cancer Syndromes Inherited Prostate and Testicular Syndromes Inherited Gastrointestinal Syndromes Dermatological Syndromes Neurological Syndromes Endocrine Syndromes