Farmaci e salivazione Luigia Trabace Straordinario di Farmacologia Dip. Scienze Biomediche Facoltà di Medicina e Chirurgia Università degli Studi di Foggia

SALIVA fonazione pulizia meccanica lubrificazione potere tamponante La saliva è un fluido chimicamente complesso, costituito da sostanze organiche e inorganiche (elettroliti, enzimi, ecc). Prodotta in misura di circa due litri al giorno, la saliva consente una normale fonazione, facilita la masticazione dei cibi, la loro deglutizione e la percezione del loro sapore e contiene enzimi che aiutano la digestione. Inoltre, esercita un'azione lubrificante e di pulizia meccanica, contrasta la proliferazione di batteri e funghi, protegge le mucose dalle temperature troppo alte o troppo basse dei cibi. La saliva svolge una azione protettiva dei denti nei confronti della carie: il suo elevato potere tamponante contrasta gli acidi che si formano all'interno della bocca e, in virtù dell'elevato contenuto di calcio e fosfati, contribuisce alla remineralizzazione delle lesioni cariose precoci. E' comprensibile perciò come la produzione di saliva possa avere conseguenze importanti. masticazione

La saliva, la cui produzione è sotto il diretto controllo del sistema nervoso, consta di due componenti che vengono prodotti attraverso dei meccanismi tra loro indipendenti. Il primo è rappresentato dalla componente fluida formata principalmente da acqua e ioni e la cui produzione è regolata dal sistema parasimpatico. La seconda invece è la componente proteica, la cui sintesi e liberazione è mediata dal sistema simpatico. In base alla maggiore o minore attività di uno dei due sistemi di controllo, avremo la produzione di grandi quantità di saliva a basso contenuto proteico, oppure di quantità inferiori ma ad alto contenuto in proteine.

xerostomia FARMACI scialorrea Patologie iatrogene, legate quindi all’utilizzo di farmaci, sono rappresentate da: scialorrea

Secchezza della bocca causata da disfunzioni della saliva

Nederfors T et al., “Prevalence of perceived symptoms of dry mouth in an adult Swedish population. Relation to age, sex and pharmacotherapy” Community Dent. Oral 25: 211-216, 1997 Studi epidemiologici hanno dimostrato come, in generale, le donne siano più soggette alla xerostomia rispetto agli uomini

Streckfus CF et al., “Effects of estrogen status and aging on salivary flow rates in healthy caucasian women” Gerodontology 44: 32-39, 1998 È stata anche presa in considerazione la possibilità che la menopausa sia causa di xerostomia

Gilbert GH et al., “Mouth dryness as reported by older Floridians ” Community Dent Oral Epidemiol. 21: 390-397, 1993 Locker D. “Subjective reports of oral dryness in an older adult population” Community Dent. Oral Epidemiol. 21: 390-397, 1993 La xerostomia è d'altra parte un sintomo comune nei soggetti anziani, dove solitamente è associata a un ridotto flusso salivare.

Astor FC et al., “Xerostomia: a prevalent condition in the elderly” Loesche WJ et al., “Xerostomia, xerogenic medications and food avoidances in selected geriatric groups” J. Am. Geriatr. Soc. 43: 401-407, 1995 Navazesh M et al., “Relationship of medical status, medications and salivary flow rates in adults of different ages” Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 81: 172-176, 1996 Astor FC et al., “Xerostomia: a prevalent condition in the elderly” Ear, Nose and Throat J. 78: 476-479, 1999 Complicando gli altri problemi orali e dentali legati all'età, essa può determinare deficit dell'alimentazione e perdita di peso involontaria nei soggetti anziani più fragili ed essere causa di morbilità e mortalità. Un declino naturale della funzione salivare può contribuire, ma la xerostomia dell'anziano è comunemente associata all'uso di medicamenti.

Aguirre A. “Recognizing and managing the oral clues that point to Sjögren's syndrome” Medscape Women's Health 2 (9), 1997 Risultati ottenuti sugli animali e ancora limitati dati clinici suggeriscono che l'esclusiva assunzione di liquidi o di cibi molli possa portare ad atrofia delle ghiandole salivari con riduzione del flusso salivare

Bergdahl M, Bergdahl J, Johansson I Bergdahl M, Bergdahl J, Johansson I. “Depressive symptoms in individuals with idiopathic subjective dry mouth”. J. Oral Pathol. Med. 26: 448-450, 1997 I processi psicologici si accompagnano spesso a sensazioni orali e, infatti, moltissimi iNdividui avvertono il fastidio della bocca secca nei periodi di stress psicologico. È stato dimostrato che i soggetti con sensazione soggettiva di bocca secca hanno una significativa più alta frequenza di sintomi di ansia e depressione

Weihrauch TR, Gauler TC. “Placebo Weihrauch TR, Gauler TC. “Placebo. Efficacy and adverse effects in controlled clinical trials”. Arzneimittel Forsch. 49: 385-393, 1999 Questo ci porta a considerare la xerostomia come un frequente effetto "nocebo" dei trattamenti farmacologici

Xerostomie da farmaci

Almeno 500 farmaci diversi possono influenzare l’attività delle ghiandole salivari Si calcola che

L'assunzione contemporanea di più farmaci, siano essi xerogenici o no, si associa a xerostomia, in special modo nell'anziano Va comunque precisato come vi sia un generale consenso che

Classi di farmaci che più frequentemente provocano xerostomia

ACE-inibitori Agenti antiretrovirali Agenti simpaticomimetici Analgesici oppioidi Anoressizanti e stimolanti del sistema nervoso centrale Ansiolitici e sedativi Antiaritmici Antidepressivi Antidiarroici Antimaniacali Antimuscarinici Antinfiammatori Antiparkinsoniani Antiprotozoari Antistaminici Antiulcerosi Citochine Diuretici Neurolettici Retinoidi Tetraidrocannabinolo

reversibile alla sospensione della terapia La xerostomia indotta da farmaci è reversibile alla sospensione della terapia In linea generale, la xerostomia indotta da farmaci ha la caratteristica di essere strettamente correlata alla somministrazione del farmaco e alla sua concentrazione, e di regredire quando la terapia farmacologica viene sospesa. Questa soluzione tuttavia, apparentemente semplice, non è sempre percorribile: occorrerà valutare, caso per caso, l'opportunità di sospendere il trattamento o modificarlo laddove esistano alternative idonee per il singolo paziente.

In a study of 127 patients with advanced cancer and xerostomia, 23 xerostomia was found to be the fourth most-common symptom reported (78% of patients) and the degree of xerostomia was related to the total number of chemotherapeutic drugs used. CHEMIOTERAPIA Molti chemioterapici danneggiano il tessuto ghiandolare inducendo xerostomia. La situazione ovviamente peggiora nel caso in cui il paziente venga sottoposto contemporaneamente a chemioterapia e a terapia radiante. In uno studio condotto su 127 pazienti trattati con chemioterapia, la xerostomia è stata la complicanza più comune, essendo stata osservata nel 78% dei casi. Davies AN, Broadley K, Beighton D. Xerostomia in patients with advanced cancer. J Pain Symptom Manage 2001;22:820-50

Meccanismi delle xerostomie da farmaci

Le ghiandole salivari sono innervate dal sistema nervoso autonomo sia parasimpatico sia simpatico La stimolazione del parasimpatico causa, da parte delle parotidi, abbondante secrezione di saliva acquosa, e, da parte delle sottomascellari e sottolinguali, produzione salivare viscosa, perché ricca di mucina. Nei gangli del parasimpatico e del simpatico il neurotrasmettitore dell'impulso è l'acetilcolina, che a questo livello interagisce con recettori di tipo nicotinico; però, mentre le terminazioni postgangliari parasimpatiche liberano anch'esse acetilcolina per interagire con recettori di tipo muscarinico, quelle simpatiche si avvalgono nella maggior parte dei casi della noradrenalina.

Le funzioni del parasimpatico non sono basate solo sulla trasmissione colinergica, ma il sistema può ricorrere anche ad altri mediatori, tra cui sicuramente il più diffuso è il VIP (vasoactive intestinal peptide). Nelle ghiandole salivari vi è evidenza di una cotrasmissione in questo senso e di un sinergismo tra acetilcolina e VIP nello stimolare la secrezione e la vasodilatazione.

Tra i farmaci che causano comunemente xerostomia troviamo così in primo luogo i farmaci formalmente antimuscarinici e comunque tutti quelli che hanno una componente anticolinergica, includendo gli antistaminici, gli antidepressivi, gli antipsicotici, i farmaci antiparkinsoniani e alcuni antiaritmici.

Antimuscarinici naturali (atropina, iosciamina, scopolamina) derivati semisintetici (omatropina)  composti sintetici (anisotropina, ipratropio, glicopirrolato, isopropamide, mepenzolato, pirenzepina, propantelina) Sono impiegati per vari scopi terapeutici. I recettori delle ghiandole salivari sono particolarmente sensibili all’azione inibitoria di tali composti e la xerostomia è frequentissima. L’ipratropio inalato per via orale ha solo modesti effetti sulla secrezione salivare (xerostomia in fino al 5% dei casi). La pirenzepina, un antagonista selettivo dei recettori M1, riduce la secrezione acida gastrica a dosi che non influenzano la secrezione salivare.

Clonidina secchezza delle fauci Le ghiandole salivari contengono recettori adrenergici che regolano la secrezione di amilasi e acqua. Tuttavia, alcuni farmaci ad attività simpaticomimetica, come la…………. (antipertensivo ad azione centrale) Il meccanismo di quest’effetto non è stato individuato con certezza; è probabile che esso sia da ricercarsi in effetti centrali, sebbene non è escluso che possano contribuire componenti periferiche.

Antidepressivi

derivati tetraciclici (maprotilina) derivati triciclici (imipramina, clomipramina, amitriptilina, nortiptilina e doxepina) derivati tetraciclici (maprotilina) SSRI (fluoxetina (10%), paroxetina (18%), sertralina (15%), trazodone (15-30%) La xerostomia è estemamente frequente, specialmente negli anziani, in seguito a trattamento con i classici……… non selettivi ed è da attribuirsi alla loro spiccata attività anticolinergica La xerostomia è meno frequente con composti che si comportano come SSRI

Antiipertensivi

Mangrella M et al., “Hospital intensive monitoring of adverse reactions of ACE inhibitors” Minerva Med. 89, 91-97, 1998 La comparsa di alterazioni del gusto è stata riportata nel 2-4% dei pazienti trattati con captopril. I disturbi si verificano durante i primi tre mesi di terapia, ma in seguito generalmente scompaiono anche se il trattamento viene continuato. Il fenomeno è forse attribuibile a una diminuzione dei livelli plasmatici di zinco. captopril, enalapril, lisinopril (8% dei casi)

Antinfiammatori

Xerostomia è stata segnalata per diflunisal, ibuprofene, fenoprofene, naprossene e piroxicam. Il triamcinolone, usato per inalazione, ha mostrato di provocare xerostomia nell’anziano Durante la terapia con fenilbutazone, si possono verificare aumenti del volume delle ghiandole salivari e della concentrazione sierica di amilasi. In parecchi casi la sialoadenite da fenilbutazone è risultata associata a febbre e varie combinazioni di pleurite, pericardite, rash, congiuntivite e disfunzione epatica.

Antimaniacali

La xerostomia si verifica in circa il 20-50% dei pazienti che assumono sali di litio ed è da mettere in relazione alla poliuria indotta dallo ione

Anoressizanti e stimolanti del sistema nervoso centrale

L’amfetamina e i composti correlati (tra cui ecstasy, fenfluramina, fenmetrazina, fentermina, mazindolo, metilfenidato e altri) provocano tutti frequentemente xerostomia. L’effetto è da ascriversi all’elevato tono delle monoamine nel SNC

Agenti antineoplastici

La chemioterapia antineoplastica può essere causa di xerostomia, ma una maggiore attenzione è rivolta alla mucosite (antimetaboliti, alchilanti, prodotti naturali, idrossiurea e procarbazina). Nel caso del 5-fluorouracile, una sindrome xerostomica di base o insorta durante il trattamento può essere uno dei fattori che predispone alla mucosite. Xerostomia è stata specificamente segnalata per leuprolide (5%) e megestrolo (1-4%). mucosite, che rappresenta una grave manifestazione della tossicità di diversi agenti I soggetti con tumore avanzato possono richiedere vari trattamenti (per esempio, agenti antineoplastici, antidepressivi e analgesici) che influiscono sulla funzione salivare e pertanto vanno frequentemente incontro alla xerostomia

Antiulcerosi

Xerostomia è risultata associata all’uso di omeprazolo e sucralfato Il fenomeno è stato descritto anche per la nizatidina ma potrebbe essere dovuto alla componente placebo.

Trattamento della xerostomia

l'approccio terapeutico alla xerostomia richiede l'appropriato trattamento di una eventuale malattia predisponente e sconsiglia l'uso di ogni medicamento non necessario o di abitudini voluttuarie, come fumo di tabacco, alcol, caffè, che sono xerogeniche e possono peggiorare la situazione

ORAL SURG ORAL MED ORAL PATHOL ORAL RADIOL ENDOD 2004;97:28-46.

 adeguata idratazione  umidificatori dell'ambiente, particolarmente durante la notte

Nei casi più gravi, come nella xerostomia da radiazioni o nella sindrome di Sjögren, si potrà ricorrere a farmaci sialagoghi del tipo degli agonisti muscarinici, ammesso che le ghiandole salivari abbiano ancora una funzione residua. Il composto più utilizzato in questo senso è la pilocarpina cloridrato, alla dose di 5 mg da assumere per os tre-quattro volte al giorno

Rapidamente assorbita (os) Picco ematico: 1h Metabolismo epatico Eliminazione renale E. C.: sudorazione, mal di testa, nausea, dolori addominali, minzione frequente, sintomi parainfluenzali Da evitare in pazienti con malattie respiratorie e in pazienti in trattamento con antiipertensivi In sperimentazione: carbacolina, civemilina

Agopuntura Lo schema più efficace prevede 3-4 trattamenti settimanali seguiti da trattamenti a scadenza mensile. Sono allo studio anche altre sostanze come alcuni integratori alimentari.

Agenti attivi sul sistema immunitario

Interferon α La somministrazione parenterale o per via orale di interferon α aumenta il flusso salivare. Gli effetti positivi sulla produzione di saliva si osservano tuttavia solo dopo somministrazione a bassi dosaggi e dopo almeno 12 settimane di terapia. La somministrazione per via orale è efficace, sebbene si ignori il meccanismo d’azione, in quanto l’interferon α viene rapidamente inattivato nel tratto digerente. Studi recenti hanno osservato che

Corticosteroidi Possono essere utili in presenza di malattie del tessuto connettivo, mentre la loro efficacia è dubbia nella sindrome di Sjögren.

Idrossiclorochina Gli effetti benefici si osservano solamente dopo 1 anno di terapia. Altri immunosoppressivi sono stati impiegati nel tentativo di ridurre la xerostomia nei pazienti con sindrome di Sjögren. Tra questi ricordiamo la ciclosporina (qualche beneficio). Altri farmaci in via di sperimentazione sono il metotrexate, la talidomide e gli inibitori delle chemiochine. Anche per questo farmaco non ci sono prove conclusive sulla sua efficacia.

Al momento, negli animali da esperimento, viene esaminata la possibilità di conferire alle cellule duttali salivari sopravvissute alla radioterapia la capacità di produrre fluidi mediante il trasferimento di geni per proteine deputate al trasporto dell'acqua, come le "aquaporine”