FOCUS ON ENDOCRINE NEOPLASIA - Roma 09-10 Luglio 2010 DIFFERENTIATED THYROID NEOPLASIA: CLASSIFICARION AND INITIAL INVESTIGATION Alfredo Pontecorvi & Pietro Locantore Cattedra di Endocrinologia Policlinico Gemelli Università Cattolica del Sacro Cuore

Motivi più frequenti di riscontro occasionale di nodulo tiroideo ECD vasi epiaortici Screening ecografico dal ginecologo Familiarietà tireopatica Aritmie cardiache Visita dietologica Mal di gola, disfagia, ecc. Screening “in piazza”

The epidemic of thyroid nodules The widespread use of ultrasonography has resulted in a dramatic increase in the prevalence of clinically inapparent thyroid nodules Mortensen et al., JCEM 1955 - Gharib, Mayo Clin Proc 1994 - Ezzat et al., Arch Intern Med 1994 Tan & Gharib, Ann Intern Med 1997 Ross, UpToDate, 2005

a common clinical problem Thyroid nodule: a common clinical problem In iodine-sufficient areas the prevalence of palpable thyroid nodules ranges between 3-7% of the population In mild to moderate iodine-deficient areas (i.e.: Italy) the prevalence is higher (~10%) Thyroid nodules are more common: in elderly persons in women in subjects with a history of radiation exposure 1) Tunbridge et al., Clin Endocrinol 1977 2) Vander et al., Ann Intern Med 1968

The epidemic of thyroid nodules Prevalence: at autopsy or by US by palpation 70 10 20 30 40 50 60 80 90 Age (years) at autopsy or US Prevalence (%) by palpation Mazzaferri 1993

Ultrasound prevalence of thyroid nodules Author Country Frequenecy Prevalence (MHz) (%) Carroll USA 10.0 67 Horlocker USA 10.0 46 Stark USA 10.0 40 Brander Finlandia 7.5 27 Tomimori Brasile 7.5 17 Woestyn Belgio 5.5 19 Range: 19-67%

Preoperative Diagnosis of Thyroid Nodules Primary need is to exclude the presence of a thyroid malignant lesion, independent of nodule size Because of the high prevalence of nodular thyroid disease, it is neither economically feasible nor necessary to: submit all thyroid nodules to surgery submit all thyroid nodules for a complete assessment of their structure and function It is essential to develop and follow a reliable, cost-effective strategy for diagnosis and treatment of thyroid nodules

History and Physical Examination in Patients with a Thyroid Nodule Vast majority of nodules are asymptomatic Absence of symptoms does not rule out malignancy Risk of cancer similar in a solitary nodule and MNG

Prevalence of Occult Thyroid Carcinoma Method Author Subjects (n) Prevalence (%) Autopsy Mortensen,1955 Silversbeg, 1966 Fukunaga, 1971 Sampson, 1974 1000 300 100 157 2,8 2,7 24 5,7 Surgery Delides, 1987 Pelizzo, 1990 611 277 1,8 10,5 Burguera and Gharib 2000

Thyroid Nodule vs. Thyroid Carcinoma Prevalence of thyroid nodules at US = 30-50/100 pts. Thyroid US = Autoptic exam Prevalence of “Autoptic” Ca = ~ 5/100 Estimated Prevalence of “Clinical” Ca = ~5/1000 Thyroid US detects 9 out of 10 cancers that would probably remain silent throughout life

Thyroid Nodules and Thyroid Cancer Yearly incidence of thyroid cancer is increasing (rank #8) In the USA ≈ 23,500 cases of differentiated thyroid cancer are diagnosed each year Gharib, Mayo Clin Proc 1994 Belfiore et al, Acta Endocrinol 1989 Hodgson et al., Ann Surg Oncol 2004 Jemal et al., Cancer J Clin 2005

Trends in Incidence and Mortality of Thyroid Cancer (1973-2002) and Papillary Tumors by Size (1988-2002) in the United States Davies L et al., JAMA 2007

Thyroid Nodules and Thyroid Cancer Thyroid Tumor Registry of Sicily (2002-2004) High incidence of thyroid cancer 13.2/105 inhabitants/year (total: ~ 670 cases/year in Sicily) Papillary Thyroid Cancer (PTC) represents ~ 90% of all thyroid cancers 11.6/105 inhabitants/year

Carcinoma Tiroideo Istotipo Registro Tumori Tiroide - Regione Sicilia (2002-2004)

Neoplasms of the thyroid Benign tumors - Follicular adenoma Colloid Embryonal Fetal Hurtle cell - Papillary adenoma - Teratoma Malignant tumors - Papillary carcinoma Pure papillary Mixed papillary/follicular (tall cell, follicular, oxyphil, solid) - Follicular carcinoma Hurtle cells Clear cells Insular carcinoma - Medullary carcinoma - Undifferentiated - Miscellaneous Lymphoma, Sarcoma, Squamous cell carcinoma, Metastatic tumors

ATA Guidelines for management of thyroid nodules

Nodulo Tiroideo Diagnostica Morfo-funzionale Data clinici e anamnestici Funzionalità tiroidea Scintigrafia Ecotomografia Agoaspirazione (FNA)

in Patients with a Thyroid Nodule Physical Data in Patients with a Thyroid Nodule Factors suggesting increased risk of malignant potential: Race Age <20 or >70 years Male sex Persistent hoarseness, dysphonia or dysphagia Firm or hard consistency, fixed nodule Growing nodule Cervical adenopathy Thyroid function

High-risk history History of thyroid cancer in one or more first degree relatives History of cancer syndromes with TC (i.e: FAP, Cowden, etc.) History of external beam radiation as a child Exposure to ionizing radiation in childhood or adolescence Environmental factors Prior hemithyroidectomy with discovery of thyroid cancer MEN2/FMTC-associated RET protooncogene mutation 18FDG avidity on PET scanning Calcitonin >100 pg/mL

Nodulo e Cancro della Tiroide: fattori ambientali Hawaii: l’incidenza è la più elevata del mondo (soprattutto uomini cinesi e donne filippine) Sicilia: Elevata incidenza carcinoma papillifero Ruolo metalli pesanti, radiazioni, carenza iodica ?

Prevalenza di carcinoma papillifero della tiroide in soggetti esposti a fall-out radioattivo (Chernobyl) 160 Bambini 140 Adolescenti Giovani adulti 120 100 Numero di casi 80 60 40 20 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997

Nodulo Tiroideo Diagnostica Morfo-funzionale Data clinici e anamnestici Funzionalità tiroidea Scintigrafia Ecotomografia Agoaspirazione (FNA)

Nodulo tiroideo Funzionalità tiroidea Il riscontro di valori di TSH ridotti o ai limiti inferiori della norma, specie se in presenza di gozzo multinodulare, suggerisce l’esecuzione della Tireoscintigrafia per valutare la presenza di noduli tiroidei autonomamente funzionanti

Scintigrafia tiroidea Nodulo tiroideo (> 1 cm) ~ 90% ~ 10% Nodulo freddo non irradiato <10% maligno irradiato 30-40% maligno Nodulo caldo o isocaptante TSG-I123 < 1% maligno TSG-Tc99 < 5% maligno * Discordanza tra 99Tc vs. 131I = 3-5%

Nodulo Tiroideo Diagnostica Morfo-funzionale Data clinici e anamnestici Funzionalità tiroidea Scintigrafia Ecotomografia Agoaspirazione (FNA)

Nodulo tiroideo La rivoluzione ecotomografica Più sensibile della palpazione - noduli < 1,0 cm - noduli localizzati posteriormente Più sensibile della tireoscintigrafia Troppo sensibile? - incidentaloma tiroideo

Nodulo tiroideo Vantaggi dell’ecotomografia Misura diametri e volume del nodulo (tempo 0’) Identifica altri noduli non palpabili Individua alcune caratteristiche di sospetto E’ di ausilio all’FNA

Paziente con >1 nodulo (%) Identificazione ecografica di ulteriori noduli tiroidei in pazienti con apparente singolo nodulo tiroideo Autore Paese Frequenza sonda (MHz) Pazienti (n) Paziente con >1 nodulo (%) Scheible et al. USA 10.0 73 40 Walker et al. Europa 7.5 200 20 Brander et al. Finlandia 32 48 Tan et al. 7.0 151

Caratteristiche ecografiche di sospetto Nodulo Tiroideo Caratteristiche ecografiche di sospetto Ipoecogenicità Assenza della capsula e margini irregolari Microcalcificazioni DAP > DT (“taller than wider”) Vascolarizzazione intranodulare disordinata Linfonodi laterocervicali sospetti

Nodulo tiroideo: struttura Isoecogeno Ipoecogeno 63-78% dei carcinomi tiroidei sono ecograficamente ipoecogeni

Nodulo tiroideo: margini - margini regolari e definiti - alone ipoecogeno presente - margini irregolari e poco definiti - alone ipoecogeno assente

Infiltrazione tessuti circostanti Nodulo tiroideo Infiltrazione tessuti circostanti Margini irregolari e infiltrazione muscolare

Nodulo tiroideo: forma “Taller than wider”

con microcalcificazioni interne Nodulo tiroideo con microcalcificazioni interne - particelle iperecogene non ecoattenuanti - elevata specificità (76-93%) - elevato PPV (76%) - bassa sensibilità (36-59%) - prevalenza nei Ca papilliferi (corpi psammomatosi) Microcalcificazioni

Nodulo tiroideo con macrocalcificazioni Calcificazioni anche nei noduli benigni: capsulari, sottili, “a guscio d’uovo” - intranodulari e grossolane “ a zolle” Macrocalcificazioni

ECD: disorganizzazione vascolare Nodulo tiroideo ECD: disorganizzazione vascolare Carcinoma midollare bilaterale

US features suggestive for malignancy Sipos. Thyroid, 2009

US features suggestive for malignancy Quadro ecografico predittivo di malignità soprattutto quando coesistono più caratteri di sospetto Rago T et al, EJE 1998

Metastasi linfonodale di carcinoma tiroideo papillifero

Nodulo tiroideo Identificazione linfoadenopatie secondarie Forma rotonda (DL/DAP<1.5) Ilo vascolare assente o eccentrico Microcalcificazioni Lacune fluide (necrosi) Corticale ispessita e ipoecogena Vascolarizzazione corticale con sovvertimento della angioarchitettura

Elastography: New Developments in Ultrasound for Predicting Malignancy in Thyroid Nodules Elasticità Rago T et al, J Clin Endocrinol Metab 2007

Ultrasonography Variability US is a very subjective method and highly dependent on the skill of the performer Four expert radiologists independently reviewed US images twice at 6-week intervals Echogenicity, composition, margin, shape, calcification, vascularity were evaluated. Overall sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value, and accuracy for the four radiologists were 88.2%, 78.7%, 76.2%, 89.6%, and 82.8%, respectively Experienced radiologists showed more than a moderate degree of agreement in US assessment of thyroid nodules, and their final assessments were highly accurate.

Nodulo Tiroideo Diagnostica Morfo-funzionale Dati clinici e anamnestici Scintigrafia Funzionalità tiroidea Ecotomografia Agoaspirazione (FNA)

Agoaspirazione Tiroidea (FNA) Effettuabile ambulatoriamente Senza anestesia Ago sottile (23-27G) 2-3 aspirazioni/nodulo Elevata sensibilità e specificità FN = 2-4%, FP = <1% 5-20% prelievi indeterminati

quali noduli tiroidei sottoporre a FNA? Nodulo tiroideo: quali noduli tiroidei sottoporre a FNA? The American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer, November 2009

Classificazione clinico-citologica su agoaspirato delle lesioni nodulari tiroidee (Consensus Italiana SIAPEC/IAP – Ott 2007) CLASSE DIAGNOSTICA CATEGORIA DIAGNOSTICA TRATTAMENTO RACCOMANDATO CORRISPONDENZA ISTOLOGICA TIR-1 Non diagnostico/ non rappresentivo Non diagnostico: ripetizione dopo 1 mese Cisti/emorragia: controllo e/o ripetizione Cisti TIR-2 Negativo per cellule maligne Controllo clinico. A giudizio del clinico o su suggerimento del citopatologo si puo ripetere per minimizzare i FN Gozzo nodulare; nodulo adenomatoso microfollicolare in gozzo; tiroidite TIR-3 Inconclusivo/indeterminato (proliferazione follicolare) Asportazione chirurgica della lesione ed esame istologico. Non esame estemporaneo. Decisione presa sulla base del contesto clinico-strumentale. Alcuni marcatori possono essere utili nella discriminazione tra casi chirurgici e casi medici (GAL-3, HBME-1, CK19) Adenoma follicolare; neoplasie a cellule ossifile; carcinoma follicolare minim. invasivo; carcinoma papillare var. follicolare TIR-4 Sospetto di malignità Eventuale ripetizione della FNC a giudizio del clinico o su suggerimento del citopatologo. Asportazione chirurgica della lesione con eventuale esame estemporaneo Prevalentemente varietà follicolare del carcinoma papillare TIR-5 Positivo per cellule maligne Intervento chirurgico per i carcinomi differenziati (anche in considerazione del contesto clinico). Prosecuzione dell’iter diagnostico in caso di ca. anaplastico, metastasi o linfoma Neoplasia maligna

Necessità per il citologo di ottenere una scheda clinica che riassuma i principali dati anamnestici e clinico-strumentali

Carcinomi Tiroidei Markers Immunocitochimici (ICC) di identificazione Tireoglobulina Calcitonina, CEA, Cromogranina A, PTH HBME-1 Galectina-3 Citocheratina 19 ret/PTC Rb p53 p21, p27 PPARg (?) BRAF Markers di malignità o prognostici

HBME-1 and Galectin-3 In combination with Galectin-3, HBME-1 represents a very useful diagnostic marker This combination helps in better identifying malignant neoplasms of the thyroid (especially papillary carcinoma) even on fine-needle aspiration biopsies. De Matos et al, Histopathology 2005 Papotti et al, Mod. Pathol. 2005 Rossi et al, Cancer 2005 Rossi et al, Histopathology 2006

Nodulo Follicolare Morfologia e ImmunoCitochimica NODULO FOLLICOLARE (TIR 3) Polimorfismo Nucleare ICC Polim. Nucl. + ICC SENSIBILITA’ 96% 100% SPECIFICITA’ 70,8% 76,4% 92,3% ACCURATEZZA DIAGNOSTICA 83,7% 89,1% 97% VALORE PREDITTIVO POSITIVO 77,4% 83,3% 95% VALORE PREDITTIVO NEGATIVO 94,4%

Molecular genetics of thyroid disease Geni implicati nella trasformazione neoplastica tiroidea TSH-R Gs-a H-, K- e N-ras Ret/PTC BRAF Trk PAX8-PPARg MdmX p53

Role of BRAF mutation in PTC V900E accounts for almost all BRAF oncogenic mutations V900E down-regulates major tumor suppressor genes and thyroid iodide-metabolizing genes and up-regulates of cancer-promoting molecules Worse prognosis (clinical progression, recurrence, and treatment failure) BRAF mutation will likely have significant impact on the clinical management of PTC.

BRAF mutation in cytological diagnosis of PTC 1074 pazienti Sensibilità FNA aumentata da 67,5 → 89,6% Accuratezza diagnostica aumentata da 90,9 → 96,6% 9 casi di PTC identificati solo da analisi BRAF 5 falsi positivi di BRAF Sun et al, JCEM 2010

Algorithm for the evaluation of patients with one or more thyroid nodules

FOCUS ON ENDOCRINE NEOPLASIA - Roma 09-10 Luglio 2010 DIFFERENTIATED THYROID NEOPLASIA: CLASSIFICARION AND INITIAL INVESTIGATION Alfredo Pontecorvi & Pietro Locantore Cattedra di Endocrinologia Policlinico Gemelli Università Cattolica del Sacro Cuore

Trends in Incidence and Mortality of Thyroid Cancer (1973-2002) and Papillary Tumors by Size (1988-2002) in the United States Davies L et al., JAMA 2007

Strength of Panelists’ Recommendations Based on Available Evidence

US features suggestive for malignancy Color flow doppler sonography Rago T et al, EJE 1998