IMMUNORADIOTERAPIA NEI LINFOMI CEREBRALI Maria Grazia Morandi UOC Oncologia Medica P.O. San Camillo de Lellis Rieti

Linfomi Cerebrali Presentazione Secondari a LNH sistemici ( + frequenti ) Primitivi (stadio I E) Occhio Linfomatosi intravascolare

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Epidemiologia Rari 0.5 – 1.2 delle neoplasie del SNC < 1 % LNH extranodali

Linfomi Cerebrali Immunocompetenti / Immunocompromessi Differenze Epidemiologiche Anatomopatologiche Cliniche Terapeutiche

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Caratteristiche Cliniche Picco di incidenza: 60-70 anni Rapporto ♂ : ♀ = 1.5 : 1 Localizzazione sopratentoriale Localizzazioni multiple: 30 %

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Localizzazioni negli Immunocompetenti Sem. di Ematologia Oncologica, anno 2, n° 3, 2005

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Caratteristiche Istologiche LNH diffusi a grandi cell B (90 % dei casi) Immunofenotipo e Genotipo uguale ai LNH sistemici

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Evoluzione Clinica Crescita rapida Comportamento biologico (aggressivi) Prognosi (infausta)

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) “ Overall Survival “ a tre anni LNH sistemici: 50 % LNH cerebrali: 30 % Management of Central Nervous System Lymphomas Using Monoclonal Antibodies: Challenges and Opportunities, Clinical Cancer Research, Vol 11, Oct. 1, 2005

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Sopravvivenza Solo Terapia di supporto: < 3 mesi Chirurgia: 3 – 5 mesi (Scadente qualità di vita) Radioterapia + Steroidi: 12 – 18 mesi (Elevato tasso di RL) CT → RT panencefalica (WBRT): a 2 anni : 58-72 % Sem. di Ematologia Oncologica, anno 2, n° 3, 2005 Sem. di Ematologia Oncologica, anno 2, n° 3, 2005 Sem. di Ematologia Oncologica, anno 2, n° 3, 2005

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Nuove Strategie Terapeutiche Nuovi farmaci (Temozolamide, Topotecan) CT alte dosi + Trapianto cellule staminali periferiche ( APBSCT) Interruzione BBB ( prima di farmaci ed Ab) Ab monoclonali: Coniugati / non Coniugati

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Ab Monoclonali Risultati interessanti nel trattamento dei LNH sistemici con Ab monoclonali (Rituximab) Il 90 % dei PCNSL esprimono CD 20 Studi clinici su Rituximab e L. Cerebrali

Il CD 20 Presente sulle cell B neoplastiche e normali Espresso densamente ed omogeneamente Non è presente sulle cell. Stam., pre-B, Plasmacellule o su altri tessuti non ematopoietici Il legame con l’Ab non determina l’internalizzazione Non circola libero nel sangue Radioimmunotherapy for Non Hodgkin’s Lymphoma, Clinical Medical Res.,Vol 3, n° 3: 157-165

Anticorpi Monoclonali Limiti Barriera Emato Encefalica (BBB) Vantaggi Alta affinità per cellule target Non interazioni con anticonvulsivanti, CT Management of Central Nervous System Lymphomas Using Monoclonal Antibodies: Challenges and Opportunities, Clinical Cancer Research, Vol 11, Oct. 1, 2005

Rituximab Caratteristiche Ab chimerico anti CD 20, PM 145 D Scarsa penetrazione BBB [ Liquor ] : 0.1 % di quella ematica

Rituximab Somministrazione: intratecale / intraventricolare (+ / -) Associazione con CT Associazione con Rituximab e.v.

Temozolamide come agente singolo usato nei Linfomi CNS nel trattamento di salvataggio RC: 17 – 20 % Monoclonal antibody therapy for central nervous system lymphomas: an emerging treatment paradigm. Expert Opinion Pharmacotherapy 2005, 6(7): 1107-1114

New Chemotherapeutic agents and monoclonal antibodies Sdudy (Reference) Regimen No. of Pz. Disease status Response rate Fisher et al, 2004 (6) IV Topotecan (1.5 mg/m2 /d, d1 d5) 16 Recurr. PCNSL: n=6 Refrat. PCNSL: n=10 CR in 4 pz PR in 2 pz 1y PFS: 13% 1y OS: 44% Reni et al, 2004 (7) Oral Temozolamide (150 mg/m2/ d, d1 d5) 23 Recurr. PCNSL: n=20 Refrat. PCNSL: n=3 CR: 5 PZ OR: 26 PZ 1y OS: 38 % Schulz et al, 2004 (8) Intrathecal / intraventricular Rituximab (10-40 mg) + IV Rituximab (350 mg/m2 ): n=2 6 PCNSL: n= 4 Syst. NHL+CNS=2 -Clearance of meningeal Involvement - No resp. of brain involvement Wang et al., 2004 (9) IV Rituximab (350 mg/m2 )+ oral Temozolamide (150 mg/m2/ d, d1 d5) 7 Recurr. PCNSL: n=3 PCNSL: n= 1 Recurr. NHL in CNS: n=3 CR: 5 PR: 2 Med. resp. Dur: 6m Enting et al, 2004 (10) IV Rituximab (750 mg/m2)+ 15 Recurr. or Refrat. PCNSL OR: 53 % Median OS: 14 m New Treatment Approches in Primary Central Nervous System Lymphoma Hematology / Oncology Clinics of North Ameriaca, 2005: 719-728

Radioimmunoterapia (RIT) Caratteristiche Modalità di trattamento che utilizza la combinazione dell’Ab monoclonale più Radioisotopo

Radioisotopi Caratteristiche 90 Y / 131I Differiscono per: reperibilità costo emivita raggio d’azione protezionistica Entrambi β emittenti (solo lo 131I anche ) Tossicità diretta “ cross-fire effect” Tox sistemica accettabile Tox midollare

Nuovi Ab monoclonali Radiomarcati 90Y IBRITUMOMAB TIUXETAN ( Zevalin R) 131I TOSITUMOMAB ( Bexxar R )

Ab monoclonali radiomarcati Schedula di somministrazione 7 – 14 gg Fase “cold ” Fase “ hot ” Fase “cold ” Fase ” hot “ Ab anti CD 20 “naked” Ab anti CD 20 “naked” Ab anti CD 20 * (trattamento) Ab anti CD 20 * (biodistribuzione Uptake tissutale)

Radioimmunoterapia nei LNH 90 Y IBRITUMOMAB: Due studi clinici multicentrici (197 pz.) con LNH follicolare a cell B ricaduti o refrattari al trattamento (anche con Rituximab)  R.Globali dal 74 % all’ 83 % 131I TOSITUMOMAB: Risposte globali dal 57 % all’ 86 % Management of Central Nervous System Lymphomas Using Monoclonal Antibodies: Challenges and Opportunities Clinical Cancer Research, Vol 11, Oct. 1, 2005

131I-Tositumomab Therapy as Initial Treatment for Follicular Lymphoma Volume 352:441-449 February 3, 2005 Numbe 5 131I-Tositumomab Therapy as Initial Treatment for Follicular Lymphoma Mark S. Kaminski, M.D. et al. Methods : Seventy-six patients with stage III or IV follicular lymphoma received as initial therapy a single course of treatment with 131I-tositumomab therapy. Results : Ninety-five percent of the patients had any response, and 75 percent had a complete response … After a median follow-up of 5.1 years, the actuarial 5-year progression-free survival for all patients was 59 percent….

Radioimmunoterapia nei PCNSL L’uso degli Ab radiomarcati viene proposto come terapia di consolidamento,dopo CT a dosi intermedio-alte (Carbo / CTX) con l’obiettivo di ridurre le frequenti ricadute che si verificano anche in soggetti che hanno avuto una RC. Tyson RM et al. Leuk Lymphoma, 2003 Apr, 44 (4): 627-33

Nuovi Ab Monoclonali (1) EPRATUZUMAB Ab murino umanizzato anti CD 22 CD 22 espresso nel 75-80 % delle cellule B dei Linfomi Densità variabile da cellula a cellula Scarsamente efficace da solo (come Rituximab) nel CNS linfomi Blandi effetti collaterali (astenia) Potrebbe essere associato a CT (Temozolamide), ma anche con Radioisotopi (186°Re, 90Y ) Risultati interessanti ma preliminari Management of Central Nervous System Lymphomas Using Monoclonal Antibodies: Challenges and Opportunities Clinical Cancer Research, Vol 11, Oct. 1, 2005

Nuovi Ab Monoclonali (2) ALEMTUZUMAB Ab umanizzato anti CD 52 Espressione variabile su cellule B – T Potrebbe rimuovere le cellule T che supportano la viabilità delle cellule B nei CNS Indicazione LLC Necessari ulteriori studi per precisare l’indice terapeutico nei linfomi CNS Management of Central Nervous System Lymphomas Using Monoclonal Antibodies: Challenges and Opportunities Clinical Cancer Research, Vol 11, Oct. 1, 2005

Nuovi Ab Monoclonali (3) NATALIZUMAB Ab umanizzato anti sub unità dell’Integrina in parte espressa sui Linfociti della zona mantellare Le Integrine mediano il traffico dei Linfociti e Monociti dal sistema circolatorio al cervello Potrebbero bloccare il passaggio dei linfociti B dal sangue al CNS Studi estremamente preliminari

Conclusioni (1) Il trattamento dei PCNLS è diverso da quello dei LNH sistemici Gli Ab monoclonali (Rituximab) hanno permesso miglioramenti nel trattamento delle forme sistemiche (Immunoterapia) ma non nelle forme cerebrali Un’adeguata modulazione della somministrazione (intratecale/intraventricolare) associata a farmaci di ultima generazione potrebbe essere promettente (Immunochemioterapia)

Conclusioni (2) L’associazione di Ab monoclonali con radioisotopi (Radioimmunoterapia) ha portato dei risultati interessanti nelle forme sistemiche con una tossicità limitata. Ancora troppo preliminare parlarne nei linfomi cerebrali. In relazione al piccolo numero di pz. con tale patologia è auspicabile la formazione di un gruppo multidisciplinare, multicentrico, internazionale per meglio comprendere i diversi aspetti della patologia dalla biologia alla terapia

"Non esiste vento favorevole per il marinaio che non sa dove andare" (Seneca)