S.C. Nefrologia e Dialisi IPERTENSIONE ARTERIOSA E NEFROPATIA 1) Ruolo nell’aumento del rischio cardio vascolare 2) Parametri di valutazione 3) Correlazioni con il profilo metabolico Dott.ssa Paola Belardi S.C. Nefrologia e Dialisi ASL 9 Ivrea

“And should there be a sudden loss of consciousness during this meeting oxygen masks will drop from the ceiling”

RISCHIO CARDIOVASCOLARE IN NEFROLOGIA Come e perché prevenire la progressione del danno renale

Il RISCHIO CARDIOVASCOLARE DELLA POPOLAZIONE DIALITICA NELLE CLASSI DI ETA’ TRA 25 E 35 ANNI E’ 10 volte maggiore che nella popolazione generale di controllo 30 volte maggiore che nella popolazione generale di controllo 100 volte maggiore che nella popolazione generale di controllo 500 volte maggiore che nella popolazione generale di controllo

ANNUAL MORTALITY FOR CV DISEASE USRDS % ~ + 5 ~ + 500 0,01 Classi di età

con malattia renale non ancora in dialisi IL PARADOSSO DEL PAZIENTE IN DIALISI “MANCATO” “Un tasso elevato di morte cardiovascolare nei pazienti con malattia renale non ancora in dialisi fornisce la spiegazione per cui molti di questi soggetti non sviluppano insufficienza renale terminale (ESRD)”

Livelli di creatinina sierica come predittori di mortalità nel: Hypertension Detection and Follow-Up programm

Clearance Creatinina (ml/min) Prevalenza di IVS in IRC 10 20 30 40 50 60 70 80 75-50 50-25 < 25 Dialisi Clearance Creatinina (ml/min) LVH % 75-50 50-25 <25 dialisi Clearances creatininica ml/min Levin, AJKD 1996

Rischio relativo di progressione IRC nondiabetica in base ai livelli di PA sistolica e proteinuria meta-analisi: 11 studi – 1860 pazienti) Uprot < 1 g/d Uprot  1g/d Relative Risk Jafar, Ann Intern Med 2003

Fattori responsabili di aumentato rischio cardiovascolare e di nefroangiosclerosi Età Sesso Fattori genetici (?) Sedentarietà Obesità Fumo Ipertensione arteriosa Iperglicemia Dislipidemia Iperuricemia Infiammazione cronica Malnutrizione

Fattori aggiuntivi di rischio cardiovascolare DOVUTI all’insufficienza renale Ritenzione idrosodica Aumentata attività sistema RAA Anemia Iperfosforemia Ipercoagulabilità Ipercatabolismo Stress ossidativo Iperomocistinemia Aumento prodotti glicosilati (GAG) Aumento della Dimetilarginina

Continuum della malattia cardiovascolare e renale ESRD CHF Stadio terminale Insufficienza renale cronica ( GFR) Eventi cardiovascolari aterosclerotici Progressione Albuminuria Proteinuria Coronaropatia Ipertrofia VS Inizio Il continuum di malattia cardiovascolare e renale è paragonabile in quanto entrambe le patologie iniziano da stati subclinici a rischio ed evolvono verso stati intermedi misurabili che inducono un danno all’organo bersaglio e, infine, verso un’insufficienza organica terminale. I pazienti diabetici presentano spesso ipertensione concomitante e sono ad alto rischio di sviluppo e progressione della nefropatia diabetica e di eventi cardiovascolari.1,2,3 Il diabete è divenuto la principale causa di Malattia Renale allo Stadio Terminale (ESRD) per lo più secondaria al diabete di tipo 2.4,5 La malattia cardiovascolare è la causa più comune di morte nei pazienti diabetici con ESRD.6 La MAU è un marcatore della malattia dei piccoli vasi nei reni e nei polmoni.7 E’ il primo segno clinico del danno renale indotto dal diabete ed è anche un potente fattore predittivo della morbidità e della mortalità cardiovascolare. Ciò suggerisce che la malattia cardiovascolare e la malattia renale cronica sono i risultati degli stessi disordini di base. Di conseguenza, le strategie di riduzione dei fattori di rischio attuate per prevenire la malattia cardiovascolare nella popolazione generale dovrebbero essere applicate anche ai pazienti con malattia renale cronica. Riferimenti bibliografici 1. Tarnow L, Rossing P, Gall MA, Nielsen FS, Parving HH. Prevalence of arterial hypertension in diabetic patients before and after the JNC-V. Diabetes Care 1994;17(11):1247-51. 2. Epstein M, Sowers JR. Diabetes mellitus and hypertension. Hypertension 1992;19(5):403-18. 3. The Hypertension in Diabetes Study Group. Hypertension in diabetes study (HDS): II. Increased risk of cardiovascular complications in hypertensive type 2 diabetic patients. J Hypertens 1993;11:319-25. 4. United States Renal Data System, USRDS 1999 Annual Data Report. National Institutes of Health, National Institutes of Diabetes and Digestive Kidney Diseases. Bethesda, MD, April, 1999. 5. American Diabetes Association. Diabetic nephropathy: clinical practice recommendations. Diabetes Care 2001;24 Suppl 1:S69-S72. 6. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL, Chait A, Eckel RH, Howard BV et al. Diabetes and cardiovascular disease. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 1999;100:1134-46. 7. Keane WF, Eknoyan G. Proteinuria, albuminuria, risk, assessment, detection, elimination (PARADE): a position paper of the National Kidney Foundation. Am J Kid Dis 1999;33:1004-10). Anziani, DM,  PA Anziani, DM,  PA “A rischio” Malattia renale cronica Malattia cardiovascolare Adattato da Sarnak e Levey, Am J Kidney Dis 2000;35:S117–31.

Fattori di progressione dell’insufficienza renale AL MOMENTO NON ANCORA MODIFICABILI patologia renale sottostante fattori genetici MODIFICABILI Creatininemia ad inizio follow-up Intake proteico Ipertensione Proteinuria Dislipidemia Anemia Calcio-fosforo Iperglicemia

PROGRESSIONE NEFROPATIA ruolo della ipertensione arteriosa ad inizio follow-up Cumulative renal survival Mean BP Months Locatelli et al: Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 461-7

INSUFFICIENZA RENALE TERMINALE E PROTEINURIA AIPRY study (untreated) Proteinuria < 1g/24 ore Proteinuria 1-3 g/24 ore Proteinuria > 3g/24 ore Baseline GFR (ml/min) Time (years) Locatelli and Del Vecchio: Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 1360-4

malattia cardiovascolare Indicatori precoci di malattia cardiovascolare e di nefroangiosclerosi Microalbuminuria Proteinuria

Definizione delle anomalie dell’escrezione di albumina Raccolta delle urine del primo mitto (µg/mg creatinina ) Raccolta delle 24 ore (mg/24h) Raccolta temporizzata (µg/min) Normale Microalbuminuria Albuminuria clinica < 30 30 -299 300 < 30 30 -299  300 < 20 20 -199  200 Data la variabilità dell’escrezione urinaria di albumina, due su tre campioni raccolti in un periodo di 3-6 mesi devono risultare anomali prima di ritenere che un paziente abbia superato una di queste soglie diagnostiche. Uno sforzo fisico nelle 24 ore precedenti, l’infezione, la febbre, lo scompenso cardiaco congestizio, l’iperglicemia marcata, l’ipertensione marcata, la piuria e l’ematuria possono aumentare l’escrezione urinaria di albumina rispetto ai valori basali. Questa tabella presenta le diverse misurazioni nella progressione della nefropatia diabetica, che inizia con la Microalbuminuria (MAU) (escrezione urinaria di albumina, 30-300 mg/24h), e - se non è controllata - si sviluppa in nefropatia conclamata (escrezione urinaria di albumina > 300 mg/24h). L’ipertensione accelera sia l’insorgenza della MAU sia la progressione della patologia renale dopo l’insorgenza della MAU. In particolare, una PAS elevata accelera la progressione della nefropatia dovuta al diabete di tipo 2. Un importante obiettivo del trattamento per i pazienti con nefropatia dovuta al diabete di tipo 2 è di prevenire o di rallentare l’evoluzione in Malattia Renale allo Stadio Terminale (ESRD). Un efficace trattamento antipertensivo riduce la MAU nei pazienti diabetici ipertesi e contribuisce a rallentare la progressione della nefropatia diabetica. Un intervento precoce può influire sull’esito. Diabetes Care 2003;26 (Supp 1):594–598.

FATTORI DI RISCHIO EVENTI Danno d’organo: uno step intermedio tra l’esposizione ai fattori di rischio e gli eventi Ipertensione severa Dislipidemia Diabete Fumo Iperuricemia FATTORI DI RISCHIO MICROALBUMINURIA Eventi cerebrali, cardiovascolari e renali EVENTI

Microalbuminuria paragonata ai tradizionali fattori di rischio per cardiopatia ischemica N=2,085; 10 anni follow-up Microalbuminuria Compared to Traditional Risk Factors for Ischemic Heart Disease The purpose of this study was to analyze prospectively whether the urinary albumin-to-creatinine (A/C) ratio can independently predict ischemic heart disease (IHD) in a population-based cohort. The cohort was characterized by a preponderance of males and higher age, body mass index, blood pressure, lipoproteins, and proportion of current smokers. When adjusted for other risk factors, the relative risk of IHD associated with MA was 2.3 (95% CI, 1.3 to 3.9, p=0.002), and the 10-year disease-free survival decreased from 97% to 91% (p<0.0001) when MA was present. An interaction between MA and smoking was observed, and the presence of MA more than doubled the predictive effect of the conventional atherosclerotic risk factors for development of IHD. MA is not only an independent predictor of IHD, but also substantially increases the risk associated with other established risk factors.   Reference: Borch-Johnsen K, Feldt-Rasmussen B, Strandgaard S, Schroll M, Jensen JS. Urinary albumin excretion. An independent predictor of ischemic heart disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19(8):1992-1997. > 160 mmHg > 7.0 mmol/L Borch-Johnsen K, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19(8):1992-1997.

Rischio di cardiopatia ischemica correlato alla PA sistolica (SBP) ed alla microalbuminuria N=2,085; 10 year follow-up Risk of Ischemic Heart Disease Related to SBP and Microalbuminuria The purpose of this study was to analyze prospectively whether the urinary albumin-to-creatinine (A/C) ratio could independently predict ischemic heart disease (IHD) in a population-based cohort. In 1983, urinary albumin and creatinine levels were measured, along with the conventional atherosclerotic risk factors, in 2,085 consecutive participants without IHD, renal disease, urinary tract infection, or diabetes mellitus. The participants were followed up until death, emigration, or December 31, 1993. IHD was identified by hospital diagnosis or listed as a cause of death. Seventy-nine individuals developed IHD. Microalbuminuria (MA) was defined as an A/C ratio >90 percentile (>0.65 mg/mmol). When adjusted for other risk factors, the relative risk of IHD associated with MA was 2.3 (95% CI, 1.3 to 3.9, p=0.002), and the 10-year disease-free survival decreased from 97% to 91% (p<0.0001) when MA was present. An interaction between MA and smoking was observed, and the presence of MA more than doubled the predictive effect of the conventional atherosclerotic risk factors for development of IHD. It is concluded that MA is not only an independent predictor of IHD but also substantially increases the risk associated with other established risk factors.   Reference: Borch-Johnsen K, Feldt-Rasmussen B, Strandgaard S, Schroll M, Jensen JS. Urinary albumin excretion. An independent predictor of ischemic heart disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19(8):1992-1997. Borch-Johnsen K, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19(8):1992-1997.

La MAU predice gli eventi coronarici nei soggetti con ipertensione essenziale 100 95 90 Percentuale senza cardiopatia ischemica (%) 85 80 Normoalbuminuria Microalbuminuria (Rapporto AU/Cr > 1,07 mg/mmol) 75 Infine, Jensen et al. hanno condotto uno studio prospettico per stabilire se la MAU aumenta il rischio di cardiopatia ischemica nei pazienti con ipertensione. Gli Autori hanno raccolto i dati sanitari generali di 2.085 individui, età da 30 a 60 anni, liberi da cardiopatia ischemica, diabete mellito e malattia dell’apparato renale od urinario al basale. I pazienti sono stati seguiti fino a 10 anni. Nel complesso, 204 soggetti presentavano ipertensione non trattata o borderline al basale. Durante il periodo di follow-up, 18 (9%) dei soggetti ipertesi hanno sviluppato una cardiopatia ischemica. La MAU, definita come rapporto albumina urinaria/creatinina al di sopra del decile superiore (1,07 mg/mmol), era il più forte fattore predittivo dello sviluppo della cardiopatia ischemica, con un rischio relativo aggiustato di 3,5, p=0,05. 70 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Tempo (anni) 204 soggetti ipertesi tratti dalla popolazione generale di 2.085 soggetti Assenza di pregressi eventi CV, di diabete e di malattia renale od urinaria Follow-up dal 1983-1984 al 1993 18 eventi coronarici Jensen JS et al. Hypertension 2000;35:898–903.

Ma qual è la relazione tra ipertensione e nefropatia?

Prevalenza e incidenza di malattia renale terminale come prima diagnosi, riportata dall’USRDS (United States Renal Data System) Numero L’aumento del numero di pazienti che necessitano di dialisi è dovuto a due patologie: la nefropatia vascolare e la nefropatia diabetica. È stabile il numero delle restanti nefropatie. anni El-Atat JASN 2004

E’ plausibile un reale aumento della nefroangiosclerosi Incremento età media dei pazienti con IRC terminale Riduzione mortalità competitiva per cause cardiovascolari legate all’ipertensione Elevata prevalenza e scarso controllo dell’ipertensione Incremento della prevalenza di altri fattori di rischio per l’aterosclerosi (sindrome metabolica)

E’ verosimile un certo numero di diagnosi errate di nefroangiosclerosi Diagnosi clinica difficile Inadeguatezza criteri clinici classici (nei caucasici): familiarità per ipertensione, ipertensione preesistente, IVS o altro danno d’organo, proteinuria <0,5 g/die, assenza di altre cause nefrotossiche e sistemiche Aumento globale delle accettazioni in dialisi specie negli anziani Nefropatie con presentazione clinica simile

Ipertensione e nefroangiosclerosi Nefroangiosclerosi e ipertensione: le cose non sono semplici come sembrano. (Meyrier A and Simon P Nephrol Dial Transplant 1996) La nefroangiosclerosi è una nefropatia causata dall’ipertensione? (Zuccalà A. and Zucchelli P Contrib Nephrol 1996) L’ipertensione essenziale in trattamento farmacologico può causare nefropatia terminale? (Siewert-Delle A. et al. Nephrol Dial Transplant 1998) Tuttavia il fatto che la “sola” ipertensione possa essere causa di danno renale ha sempre sollevato molti dubbi.

Patogenesi della Nefroangiosclerosi Luke RG, NDT 1999;14:2271-78

Condizioni associate a perdita dell’autoregolazione glomerulare Razza nera Basso peso alla nascita Invecchiamento Nefropatia cronica Diabete mellito Obesità Ipercolesterolemia Iperuricemia

Patogenesi del danno renale nell’iperteso essenziale Obesità Dislipidemia Ipertensione Fumo Flogosi Insulino-resistenza Attivazione SNA Attivazione RAS Elevato apporto di proteine e sodio Iperfiltrazione  AlbuminuriaProteinuria Sclerosi glomerulare

Se la funzione renale è normale… … è meglio usare la formula di Cockcroft-Gault BCrc = (140-età) x Peso/ Pcr x 72 x (0,85 se femmina)

Se la funzione renale è alterata… … MDRD ha la migliore attendibilità

Proposta la nuova formula: Mayo Clinic Quadratic MCQ equation Sia CG sia MDRD sottostimano FG se <120 ml/min/1.73 mq e lo sovrastimano se >120 ml/min/1.73 mq 2005;16:1051 Proposta la nuova formula: Mayo Clinic Quadratic MCQ equation Nephrol Dial Transplant 24/11/2006

Glomerular hyperfiltration: a new marker of metabolic risk Tomaszewki M et al Kidney International (2007) 71, 816–821

Glomerular hyperfiltration predicts the development of microalbuminuria in stage 1 hypertension: HARVEST Study Palatini P Kidney International (2006) 70, 578–584

Fattori di rischio in pazienti con pressione arteriosa normale-elevata Numero di fattori di rischio Spesso tali fattori sono presenti in numero elevato nello stesso soggetto ed in un terzo dei soggetti sono presenti contemporaneamente quattro o cinque fattori di rischio. Nesbitt SD et al. Am J Hypertens 2005; 18:980

Istituto Superiore della Sanità Progetto Cuore Istituto Superiore della Sanità 19 milioni 33% Ipertesi Il 23% degli italiani ha almeno 3 fattori di rischio 19 milioni 23% sovrappeso 9% obesità Sovrappeso e Obesi Ipertrigliceridemia Basso HDL Anche nella popolazione generale la frequenza di un clustering dei fattori di rischio è in aumento. 20 milioni (35%) Diabete 4 milioni (7%)

Ipotesi: l’obesità e la sindrome da insulino-resistenza La nefroangiosclerosi: nefrosclerosi ipertensiva o nefrosclerosi dismetabolica? Ipotesi: l’obesità e la sindrome da insulino-resistenza giocano un ruolo fondamentale nell’insufficienza renale terminale attribuita all’ipertensione e chiamata “nefrosclerosi ipertensiva” Si può quindi ritenere che alla base dell’insufficienza renale dell’iperteso vi sia non solo l’aumento dei valori pressori ma un’alterazione più complessa che coinvolge fattori dismetabolici. Kincaid-Smith P. J Hypertens 2004; 22: 1051-55

prevalenza di c-hdl basso (< 40 nell’uomo e < 50 nella donna), negli ipertesi che nel corso del follow up (20 anni) hanno mantenuto una funzione renale normale o hanno raggiunto l’insufficienza renale moderata-severa Percentuale (%) I dati presentati al congresso Europeo di Nefrologia mostravano la prevalenza di un HDL colesterolo basso (< 40 nell’uomo e < 50 nella donna) negli ipertesi che mantenevano -dopo un follow up di 20 anni- una funzione renale normale ed in quelli che sviluppavano, nello stesso periodo, insufficienza renale. Zuccalà et al. EDTA 2001

Rischio relativo di insufficienza renale nel follow-up I dati americani dello studio ARIC dimostravano il rischio di sviluppare insufficienza renale nei pazienti con ipertrigliceridemia. Muntner et al. Kidney Int 2000, 58: 293-301

Insulino-resistenza e IRC Correlazione fra iperinsulinemia, ipertensione e nefropatia progressiva. El-Atat et al. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2816-2827 Insulino-resistenza e rischio di nefropatia cronica negli adulti non diabetici degli Stati Uniti. Chen J et al. J Am Soc Nephrol 2003 Feb;14 (2): 469-77 Anche l’insulinoresistenza e/o l’iperinsulinemia si sono dimostrate correlate alla presenza di insufficienza renale in studi osservazionali.

EFFETTI NEFROLESIVI DELL’IPERINSULINEMIA E DELLA RESISTENZA ALL’INSULINA 1) Ipertrofia glomerulare 2) Vasodilatazione arteriola aff. e ipertensione glomerulare 3)  permeabilità glomerulare 4)  attività Angio II su cellule mesangiali 5) Effetto pro-flogogeno su cellule mesangiali

Stili di vita, obesità e rischio di nefropatia cronica Rischio relativo Lo stesso è stato dimostrato per altri fattori di rischio. Stengel B et al. Epidemiology 2003 Jul; 14 (4): 479-877

Se i singoli dismetabolismi sono dannosi… …lo è di più la loro interazione? È verosimile che l’associazione di più fattori, come nella Sindrome Metabolica, sia ancora più dannosa per la funzione renale.

Rischio relativo di insufficienza renale Sindrome Metabolica e nefropatia cronica negli adulti degli Stati Uniti Rischio relativo di insufficienza renale In effetti quando tali fattori sono associati come nel caso della sindrome metabolica, il rischio aumenta con il crescere dei fattori presenti. Nella slide viene dimostrato che la probabilità di avere l’insufficienza renale cresce con il numero dei fattori di rischio presenti. Numero di fattori di rischio Chen J et al. Ann Intern Med. 2004 Feb 3; 140 (3): 167-74

Insufficienza renale e Sindrome Metabolica: strada a senso unico o a due sensi? Il rapporto tra l’insufficienza renale e la SM è reso più complesso dal fatto che una volta instauratasi l’insufficienza renale, questa può a sua volta favorire lo sviluppo di una SM.

Il circolo vizioso Sindrome Metabolica Insufficienza renale Si crea quindi un circolo vizioso tra Sindrome Metabolica e insufficienza renale in cui la Sindrome Metabolica può causare insufficienza renale che può a sua volta aggravare la SM. Insufficienza renale

Hypertension is a progressive cardiovascular syndrome NEW DEFINITION PROPOSED FOR HYPERTENSION Hypertension is a progressive cardiovascular syndrome Early markers of the syndrome are often present before blood pressure elevation is sustained Hypertension cannot be classified solely by discrete blood pressure thresholds Progression is strongly associated with functional and structural cardiac and vascular abnormalities that damage the heart, kidneys, brain, vasculature and other organs, and lead to premature morbidity and death T. Giles ASH 2006

Conclusioni L’insufficienza renale nella malattia ipertensiva è molto più frequente di quanto comunemente si pensi L’insufficienza renale è tra le cause più importanti di aumento del rischio cardiovascolare

Nefroangiosclerosi: Un importante obiettivo per la Nefrologia Preventiva

Nefroangiosclerosi: Un importante obiettivo per la Nefrologia Preventiva Nuove forme di collaborazione per identificazione/valutazione/trattamento soggetti a rischio e/o affetti: intervento del Nefrologo nei gruppi di cure primarie _ collaborazione tra : Strutture del SSN, Organi di informazione locali e Nazionali , Aziende che mettono a disposizione strumenti diagnostici e terapeutici necessari per il trattamento dell’ipertensione.

I percorsi diagnostici terapeutici ed assistenziali nell’ASL di Ivrea: stato dell’arte e sviluppo operativo Il percorso “Ipertensione” S.C. Nefrologia e Dialisi Dott.ssa Paola Belardi Ottobre 2005

COMPITI DEGLI SPECIALISTI Valutazione specialistiche di primo inquadramento per i pazienti con ipertensione secondaria o ipertensione giovanile Valutazioni specialistiche di approfondimento nel caso di: Dubbio rilevante circa l’opportunità di iniziare terapia farmacologica Ipertensione resistente Ipertensione in gravidanza Ipertensione con patologie associate (Nefropatie, S. plurimetabolica) Visite periodiche nei pazienti ipertesi con rischio globale elevato Emergenze ed urgenze ipertensive dovranno afferire al P.S. ed eventualmente al ricovero ospedaliero.

MMG Specialista Percorso per la gestione integrata del paziente iperteso MMG Specialista Monitoraggio sistematico Della PA degli assistiti Ipertensione Confermata Sospetta ipertensione Secondaria o giovanile Valutazione clinica e Stadiazione del rischio CV Valutazione specialistica di 1° inquadramento NO Secondarietà o problemi clinici complessi Inizio trattamento in base alla Stratificazione del rischio CV Stabilizzazione? NO Valutazione specialistica di approfondimento SI Follow-up iperteso trattato e non complicato Rischio CV elevato ? Problemi clinici o Rischio alto NO SI NO SI Gestione integrata da personalizzare In accordo con lo specialista Gestione integrata da personalizzare In accordo con MMG

L’attivazione del percorso diagnostico terapeutico OBIETTIVO 2008 L’attivazione del percorso diagnostico terapeutico presuppone la necessità di condividere una più agevole modalità di comunicazione tra specialisti referenti e MMG MMG Formula quesito che contiene: Dati anamnestici principali Classe di rischio CV Patologie concomitanti Terapie assunte Esami 1° livello Specialista Risposta con: Eventuali accertamenti eseguiti Terapia con principio attivo e dosaggi Specifiche esigenze follow-up

Ruolo dell’Infermiera Professionale nell’ambulatorio specialistico per l’ipertensione arteriosa Educazionale Responsabilità gestione piano assistenziale Rapporti con la famiglia Visita a domicilio Training per automisurazione PA Da: Congresso SIIA Roma 2007

CASI CLINICI - 1

Presentazione del caso e storia clinica Donna caucasica di 59 anni. Peso 59 Kg h. 1.69. BMI 23 (normale) Familiarità positiva per patologie CV: -padre deceduto per IMA a 59 anni -madre deceduta per senescenza, ipertesa -fratello iperteso con Ictus cerebri a 54 anni Dirigente iperattiva, sedentaria. Dieta iperproteica, irregolare, non alcolici. Per anni fumo passivo e attivo. Stop fumo da sei mesi. Da allora uso saltuario di liquerizia per placare il desiderio di fumo Antecedenti sanitari di rilievo: -nefrectomia all’età di 19 anni per malformazione renale -due gravidanze condotte a termine regolarmente -colecistectomia laparoscopica due anni fa. Valori pressori durante la degenza riferiti normali dalla paziente (PAO 140/90) Giunge in ambulatorio per astenia aspecifica, facile esauribilità muscolare, sensazione di “testa vuota”, vertigini.

ESAME OBIETTIVO PAO 135/89 (dx =sx). FC 88 ‘R AC: toni validi ritmici, pause libere, non sfregamenti pericardici. Dubbio soffio carotideo a destra AR: MV normo-trasmesso, non elementi di rilievo Addome: piano trattabile, OI nei limiti, cicatrice da pregresso intervento, assenza di soffi centro-addominali e femorali Arti inferiori: normale trofismo muscolare, polsi periferici presenti, non edemi declivi E.O.N: senza rilievi, riflesso osteo-tendinei normali La paziente mostra al curante esami ematochimici eseguiti durante il ricovero in chirurgia che evidenziavano es. urine indifferente, creatinina sierica di 1.2 mg/dl

CI SONO ASPETTI DELLA STORIA CLINICA CHE CATTURANO LA VOSTRA ATTENZIONE? A) gli antecedenti familiari B) l’uso di liquerizia C) l’anamnesi patologica D) tutti i precedenti Risposta D

LA PAZIENTE PRESENTA UN LIVELLO DI PRESSIONE NORMALE-ALTO sec LA PAZIENTE PRESENTA UN LIVELLO DI PRESSIONE NORMALE-ALTO sec. ESC-ESH 2007 Il medico tranquillizza nel complesso la paziente sollecitandola, tuttavia, ad eseguire accertamenti ematochimici e strumentali da esibire nella prossima visita (1-2 mesi) ed a controllare regolarmente la PAO a domicilio

OPPURE AVRESTE FORNITO CONSIGLIIMMEDIATI ALLA PAZIENTE? 2. SIETE TUTTI D’ACCORDO CON L’APPROCCIO DEL COLLEGA, OPPURE AVRESTE FORNITO CONSIGLIIMMEDIATI ALLA PAZIENTE? A) approccio corretto B) avrei subito richiesto accertamenti ematochimici C) avrei sospeso la liquerizia D) avrei avviato subito una terapia anti-ipertensiva Risposta B

3. QUALI ACCERTAMENTI EMATOCHIMICI E STRUMENTALI RITENETE INDISPENSABILI PER UN INQUADRAMENTO CORRETTO DEL CASO? A) creatinina, clearance, elettroliti sierici, emocromo, uricemia, glicemia, assetto lipidico, es. urine, microalbuminuria B) A + renina, aldosterone, ega venosa ,ormoni della tiroide, sodiuria, proteinuria 24 ore C) ECG, Rx torace, Fundus, Eco renale, Doppler collo D) C + , Ecocardiogramma Doppler asse a-i, femoro-popliteo, arteria renale Risposta A + C

La paziente torna in ambulatorio con gli esami richiesti La paziente torna in ambulatorio con gli esami richiesti. Obiettivamente: PAO è di 135/95, l’esame fisico invariato, scomparsa la sintomatologia soggettiva riferita nella prima visita Creatinina 1,18 mg/dl, ClCr 56 ml/min.(diuresi 1800 cc), assetto elettrolitico normale, emocromo normale, uricemia di 7,5 mg/dl, glicemia di 85 mg/dl, colesterolo d i 250 mg/dl, LDL di 156 mg/dl, trigliceridi di 150 mg/dl, es. urine indifferente, microalbuminuria spot di 90 ECG: nei limiti Ecocardiogramma: FE 60%, alterazione fase diastolica, IPVsx con LVMI di 160 g/m2 Rx torace: normale Eco renale: rene superstite nei limiti: diametro longitudinale di 10,5 cm, rapporto cortico-midollare nei limiti Doppler vasi epiaortici: spessore mio-intimale aumentato, placche aterosclerotiche maggiori a destra con stenosi non emodinamica del 45%.

la paziente presenta pressione arteriosa normale- alta con associata insufficienza renale verosimilmente cronica di grado moderato con microalbuminuria, dismetabolismo lipidico e uratico associati ed ipertrofia ventricolare sinistra

Risposta C + D A) la presenza di un’ipertensione solo lieve 4. QUALI SONO I DATI A FAVORE DI UNA CRONICITA’ DEL DANNO RENALE? A) la presenza di un’ipertensione solo lieve B) la presenza di ipertensione lieve e clearance ai limiti inferiori C) l’anamnesi familiare e patologica D) il dato ecografico e la sostanziale negatività del sedimento urinario Risposta C + D

Il medico, in considerazione degli elementi che ha a disposizione, propone alla paziente l’impiego di misure igienico-sanitarie e l’inizio di una terapia farmacologica che la paziente tende istintivamente a rifiutare poiché nel complesso “si sente bene”

5. QUALI SONO GLI APPROCCI TERAPEUTICI PIU’ RAZIONALI NEL NOSTRO CASO? A) iniziare da subito una terapia combinata anti-ipertensivo-aspirina-allopurinolo-statina B) incoraggiare un aumento dell’attività fisica insieme ad una valutazione dietologica per un anamnesi alimentare C) B + anti-ipertensivo D) spiegare alla paziente che un elevato rischio CV può essere raggiunto anche in presenza di valori pressori normali se sono presenti altri fattori di rischio Risposta C + D

Risposta B A) diuretico B) ace-inibitore/sartanico 6. LA COESISTENZA DI IRC, MICROALBUMINURIA,IPERTROFIA VENTRICOLARE SN, FANNO PROPENDERE LA VOSTRA SCELTA SU QUALE CLASSE DI ANTI-IPERTENSIVI? A) diuretico B) ace-inibitore/sartanico C) calcio-antagonista D) beta bloccante di ultima generazione Risposta B

Il medico convince la paziente ad avviare terapia con sartanico al più basso dosaggio. la puntualizzazione dietologica evidenzia introito proteico di 1.3g/Kg/die e introito di sale di 150mEq/die. Viene avviata dieta iposodica (<100 mEq)-ipolipidica e restrizione dell’introito proteico a 1 gr/Kg/die

Come da indicazione del curante la paziente torna in ambulatorio dopo un mese dall’avvio della terapia ad esibire un controllo di creatinina e potassiemia. I valori pressori sono di 130/80, la creatinina sierica è di 1,22 mg/dl, potassiemia in range, microalbuminuria invariata, nessun effetto collaterale segnalato. Il medico suggerisce, pertanto un aumento della posologia del farmaco.

Risposta B A) un dosaggio più alto è senz’altro più efficace 7. QUALI SPIEGAZIONI ADDUCETE PER CONVINCERE LA PAZIENTE AD ASSUMERE UN DOSAGGIO PIU’ ALTO DEL FARMACO? A) un dosaggio più alto è senz’altro più efficace B) un dosaggio più alto sfrutta meglio l’azione sinergica su pressione e proteinuria C) non avrei aumentato il dosaggio Risposta B

Risposta A A) <130/80 B) 130/80 C) <125/75 8. QUALI RITENETE SIANO I VALORI PRESSORI OTTIMALI NEL NOSTRO CASO? A) <130/80 B) 130/80 C) <125/75 Risposta A

La paziente torna in ambulatorio dopo 5 mesi, saltando due visite intermedie per problemi di lavoro. L’esame obiettivo è negativo. PAO di 127/78, creatinina di 1,30 mg/dl, potassiemia di 5 mEq/l, la microalbuminuria di 12, uricemia normale, colesterolemia di 220 mg/dl, sodiuria in range

Risposta C A) incoraggiare la paziente a seguire la stessa strategia 9. QUAL E’ IL VOSTRO ATTEGGIAMENTO DI FRONTE A TALI DATI? A) incoraggiare la paziente a seguire la stessa strategia B) ridurre la posologia del farmaco per rialzo della creatinina e della potassiemia C) A + inserimento in terapia della statina e della aspirina Risposta C

Risposta D A) valori pressori <120/70 B) valori pressori <140/90 10. IN QUALI CASI AVRESTE SOSPESO LA TERAPIA ANTI-IPERTENSIVA? A) valori pressori <120/70 B) valori pressori <140/90 C) rialzo della creatinina entro il 35% del valore basale, potassiemia sup a 5.5mEq/l D) nessun caso Risposta D

Il caso sembra avere un’ evoluzione favorevole, almeno nel breve termine, ovvero normalizzazione dei valori pressori e dell’albuminuria e una stabilizzazione del quadro d’insufficienza renale cronica

QUALE RITENETE DEBBA ESSERE LA STRATEGIA FUTURA IN QUESTO CASO? A) visita ambulatoriale 1 volta all’anno con progressiva riduzione della posologia dei farmaci B) visita ogni sei mesi poiché la paziente presenta un rischio di eventi CV futuri medio. Profilo metabolico e renale ogni sei mesi. C) B + incoraggiamento a mantenere stili di vita adeguati e una dieta controllata Risposta C

KEY POINTS (1) Proporre precocemente al paziente asintomatico approcci terapeutici integrati e complessi richiede motivazione in primis da parte del medico Prestare attenzione alla categoria di pazienti con PAO normale o normale-alta quando coesistono altri fattori di rischio o danni d’organo Ricordarsi che tra i danni d’organo manifesti, l’insufficienza renale è spesso asintomatica e quindi sottovalutata da parte del paziente

KEY POINTS (2) La valutazione del danno renale nel soggetto iperteso non può essere effettuata correttamente con una semplice valutazione della creatinina e dell’es. urine ma deve essere sempre integrata, almeno all’inizio, con l’esecuzione della clearance e della microalbuminuria Analogamente il riscontro di normale morfologia renale all’ecografia non esclude la presenza di una nefropatia cronica anche avanzata

KEY POINTS (3) La coesistenza di nefropatia e ipertensione richiede obbiettivi rigorosi da ottenere con strategie combinate e non isolate La precocità del processo terapeutico (educativo-informativo) è fondamentale per il raggiungimento degli obbiettivi e per l’accettazione da parte del paziente

CASI CLINICI - 2

Anamnesi uomo di 69 anni, ex-impiegato in pensione. forte fumatore: 2 pacchetti di sigarette al dì per circa 50 anni. a 45 anni insorge ipertensione trattata con tiazidici con discreta risposta. a 51 viene operato di resezione di un grosso aneurisma dell’aorta addominale di circa 7 cm. circa 4 anni fa aumento della pressione arteriosa per cui vennero aggiunti alla terapia beta-bloccanti e alfalitici senza un controllo ottimale della pressione arteriosa. circa 1 anno fa ricovero presso un reparto internistico per crisi dispnoica insorta improvvisamente in pieno benessere.

1° Ricovero Esame obiettivo Soggetto ansioso con dispnea e semiortopnea, ritmo di galoppo, rumori polmonari umidi bibasali. Cicatrice addominale da pregressa aneurismectomia, polsi femorali molto ridotti, soffio carotide destra 4/6, modesti edemi pretibiali. PA 205/108, FC 86 b/min. Esami di laboratorio: emoglobina 12,5 g/dl, ematocrito 37, sodiemia 135 mEq/L, potassiemia 3,7 mEq/L, uricemia 8,4 mg/dL, albumina 4,2 g/dL, calcemia 9,3 g/dL, fosforemia 5,1 mg/dL, glicemia 122 mg/dL, colesterolemia totale 243, C-HDL 38, trigliceridemia 178 mg/dL, creatininemia 2 mg/dL, es. urine negativo per proteinuria e microematuria.

Esami strumentali Elettrocardiogramma Segni di ipertrofia ventricolare sinistra non segni di ischemia. Ecocardiogramma Conferma l’ipertrofia ventricolare sinistra e mostra una frazione di eiezione ai limiti inferiori della norma (48%). Esclude valvulopatie. Rx Torace Edema interstiziale, modesto versamento pleurico bilaterale, ridistribuzione del circolo. Ecorenale Rene destro di volume normale, piccole cicatrici corticali, 2 piccole cisti di 1 cm di diametro. DL 12,3 cm, rene sinitro lievemente ridotto (DL 11,5 cm) con presenza di 3 piccole cisti di 0,8-1 cm di diametro. Non idronefrosi, non calcoli.

Quale è il vostro sospetto diagnostico? Che esami avreste chiesto?

Quali esami? Biopsia renale Elettroforesi proteine urinarie Scintigrafia renale Scintigrafia renale con Captopril Ecocolordoppler arterie renali Arteriografia addominale Angiorisonanza delle arterie renali TC addominale

Follow up Trattato con furosemide 2 fl e.v. con buona risposta della diuresi con netto miglioramento della sintomatologia. Viene dimesso dopo tre giorni con aggiunta alla terapia antipertensiva di un calcio- antagonista. Dopo 3 mesi nuovo episodio improvviso di edema polmonare e nuovo ricovero ospedaliero.

2° ricovero Esame obiettivo Invariato rispetto al precedente episodio Esami di laboratorio Creatininemia 2,3 mg/dL, Hb 11,5 g/dL, sodiemia 135, potassiemia 3,5. Viene nuovamente trattato con diuretici con buona risposta della diuresi. Viene dimesso con l’aggiunta (su consiglio del cardiologo) di un ACE-inibitore.

Solo a GFR 60-45 ml/min Per GFR 60-30 ml/min Per GFR 60-20 ml/min A QUALI LIVELLI DI GRAVITA’ DI GFR GLI ACE-INIBITORI SONO EFFICACI NEL RALLENTARE LA PROGRESSIONE DELL’IRC ? Solo a GFR 60-45 ml/min Per GFR 60-30 ml/min Per GFR 60-20 ml/min Per GFR 60-10 ml/min

Time to ESRD in the AIPRY Study Creatinine Clearances from 60 to > 45 ml/min  Time 7.13 years Benazepril 116 pts Placebo 101 pts Baseline GFR (ml/min) - 2.5 ml/min/year - 3.9 ml/min/year Time (years)

Time to ESRD in the AIPRY Study Creatinine Clearances from  45 to 30 ml/min  Time 1.36 years Benazepril 179 pts Placebo 173 pts Baseline GFR (ml/min) - 4.9 ml/min/year - 6.5 ml/min/year Time (years)

Time to ESRD in the AIPRY Study Creatinine Clearances from < 30 ml/min  Time 1.99 years Benazepril 20 pts Placebo 17 pts Baseline GFR (ml/min) - 3.5 ml/min/year - 4.8 ml/min/year Time (years)

The effect of ACE inhibitors on the progression of non – diabetic renal disease Van Essen 103 Bannister 51 Himmelmann 260 Zucchelli 121 Brenner 112 Toto 124 Hannedouche 100 Maschio 583 Kamper 70 Ihle 70 Mild CRF (SCr 2.1-3 mg/dl Severe CRF (SCr 4.2-4.4 mg/dl Moderate CRF (SCr 1-1.8 mg/dl Giatras Ann Intern Med 1997; 127: 337-45

(Società Italiana di nefrologia) RACCOMANDAZIONI (Società Italiana di nefrologia) In tutti i pazienti con nefropatia effettuare un controllo di funzione renale e potassiemia dopo 10-15 giorni dall’inizio della terapia con ACE inibitore o Sartanico. In caso di aumento di creatininemia oltre il 20% e/o iperpotassiemia persistente valutare la sospensione del farmaco

3° ricovero Viene ricoverato dopo circa 20 giorni per nausea, vomito, sonnolenza, disorientamento temporo-spaziale. Esami di laboratorio Creatininemia 7,5 mg/dL, azotemia 270 mg/dL, potassiemia 5,8 mEq/L. Viene chiamato il Nefrologo.

Quale è il vostro sospetto diagnostico? Che esami avreste chiesto?

Quali esami? Biopsia renale Elettroforesi proteine urinarie Scintigrafia renale Scintigrafia renale con Captopril Ecocolordoppler arterie renali Arteriografia addominale Angiorisonanza delle arterie renali TC addominale

Caratteristiche cliniche associate alla stenosi dell’arteria renale Anamnesi positiva per forte consumo di sigarette. Ipertensione resistente all’uso di più farmaci antipertensivi. Ipertensione a decorso accelerato. Ipertensione associata ad insufficienza renale senza cause apparenti. Insufficienza renale che compare dopo l’uso di ACE- Inibitori. Presenza di soffio para-ombelicale o addominale. Edema polmonare ricorrente senza evidenza di cardiopatia.

Stenosi dell’arteria renale e scompenso cardiaco Edema polmonare ricorrente in paziente iperteso dovuto a stenosi bilaterale dell’arteria renale: rivascolarizzazione con angioplastica o per via chirurgica. Pickering TG et al Lancet 1988; 2: 551-2. Stenosi dell’arteria renale mascherata da scompenso cardiaco. Missouris CG et al. Lancet 1993; 341: 1521-2. Scompenso cardiaco “apparente”: una sindrome causata da stenosi dell’arteria renale. Heart 2000; 83: 152-5. Edema polmonare improvviso indice di stenosi dell’arteria renale. Basaria S and Fred HL. Circulation 2002; 105: 899-90.

Rischio di morbilità da malattia renovascolare nei pazienti anziani con scompenso cardiaco. Reclutati 86 ricoverati presso il PS di un Ospedale generale per scompenso cardiaco. Veniva effettuata una scintigrafia renale con Captopril e se positiva una AngioRM delle arterie renali. Una stenosi della arterie renali significativa (> 50% del diametro luminale) veniva identificata nel 34% dei pazienti studiati. MacDowell P et al. Lancet 1998; 352: 13-16

Cosa avreste fatto?

Opzioni terapeutiche Terapia medica ad oltranza Intervento chirurgico di by-pass bilaterale Angioplastica a destra Angioplastica bilaterale Angioplastica più STENT monolaterale Angioplastica più STENT bilaterale

Imaging non invasivo dell’arteria renale Pazienti a rischio di ARAS* Imaging non invasivo dell’arteria renale ARAS ≥ 50% no sì Ipertensione resistente Edema polmonare Azotemia progressiva Riduzione della Ccr** dopo terapia con ACE-I Età < 60 anni o stenosi grave/bilaterale e preferenza del paziente Terapia non invasiva no no 6 mesi di follow-up sì sì Riduzione della Ccr o della lunghezza del rene Angiografia via catetere, angiografia percutanea ± applicazione di uno stend * ARAS: Atherosclerotic Artery Stenosis ** Ccr: Clearance della creatinina Plouin PF et al. JASN 2001; 12: 2190-6

(Società Italiana di Nefrologia) RACCOMANDAZIONI (Società Italiana di Nefrologia) Gli ACE inibitori vanno considerati come farmaci di prima scelta nel trattamento dell’ipertensione arteriosa nei pazienti con insufficienza renale cronica e nei pazienti normotesi con proteinuria > 1g/24h Gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II possono essere considerati come alternativa agli ACE inibitori nei pazienti intolleranti ad essi I calcio antagonisti e i diuretici vanno considerati come seconda linea di trattamento nei pazienti con insufficienza renale cronica

Take-Home Messages Controllo pressorio fondamentale per ridurre la progressione del danno renale e cardiovascolare Target PA (JNC VII):<130/80 mmHg In Italia, meno del 20% dei pazienti seguiti stabilmente dal nefrologo raggiunge i valori target Per migliorare il controllo pressorio: dieta iposodica e politerapia con diuretici dell’ansa prescritti a dosi adeguate al livello di GFR Valore aggiunto di ACE-I e ARA per la nefroprotezione

Polipillola: La formula 1. Aspirina; 2. Statina ; 3. Associazione di tre ipotensivi (dosi dimezzate): HCTZ (12.5 mg) Ca-antagonista; ACE o Sartano; ( per es. sartano e amlodipina ) ; Nuovi Farmaci : Inibitori della renina : ben tollerati ; scarsi effetti collaterali.