Diabetes 50.1% Hypertension 27% Glomerulonephrites 13% Others 10% USRDS. Annual data report. 2000, Lysaght, J Am Soc Nephrol, 2002 No. Of patients Projection 95% CI r 2 =99.8% No. Of patients on RRT (thousands) GLOBAL MAINTENANCE DIALYSIS POPULATION FROM 1990 TO 2010 Diabetes and Hypertension: The most common causes of ESRD USA World

Hypertension and Diabetes prevalence in the world: the numbers of an epidemic USA Europe China HTN: 1 billion (20-25% of GP) DM: 177 millions (6-7 % of GP) HTN: 60 millions DM: 17 millions HTN: 114 millions DM: 21 millions HTN: 130 millions DM: 19 millions Wolf-Maier K et al. Hypertension 2004; King H, Diab Care 1998

Possible course of renal involvement in type 2 DM progressors non progressors Diabetes duration (years) AER ( g/min) GFR (ml/min 1.73m 2 ) Incipient nephropathy Overt nephropathy 2 ml/min/year 4-7 ml/min/year Mogensen et al., 83, 86, 89, 90 ESRF ~20%

HYPERGLYCEMIA ECF expansion, vasoactive hormones (AII, ET ecc.) GBM thickness and selectivity Glomerular Glomerular hypertension Mesangial and interstitial matrix Protein Filtration Renal vasodilation HIGH BLOOD PRESSURE AGE formation Polyol pathway PKC GLOMERULOSCLEROSIS TUBULO INTERSTITIAL FIBROSIS synthesis and/or degradation of extracellular matrix TGF-ß, PDGF, TNF- α, iNOS

Fattori di rischio per lo sviluppo e la progressione della nefropatia diabetica scarso controllo glicometabolico ipertensione sistemica microalbuminuria o proteinuria durata del diabete fattori genetici Sesso maschile Predisposizione familiare ad ipertensione, diabete e malattie CV Predisposizione razziale Mutazioni in geni candidati fumo alterazioni lipidiche elevato apporto proteico(?) alterazioni dellemostatsùsi (?) iperfiltrazione glomerulare precoce (?)

Microalbuminuria: tecniche di raccolta AER (Albumin excretion rate) overnight o 24 ore ug/min cioè mg/24 ore ACR (Albumin/creatinine ratio) mg/mmol Albuminuria spot mg/L

Albuminuria as a predictor of CVD in T2DM Incidence (%) Survival free of CVD Months A B C Overall: p < A: U-Prot < 150 mg/LB: U-Prot 150–300 mg/LC: U-Prot > 300 mg/L Miettinen H et al. Stroke 1996;27: StrokeCAD p <

predicts the developement of the Study Microalbuminuria predicts the developement of clinical proteinuria: the MICRO-HOPE Study Modified from Mann JFE et al., JASN 2003 Ma - All n=7674DM n=3223No DM n=4451 Ma + RISK of PROTEINURIA % Adjusted O.R. 18 (CI 12-24) P< Adjusted O.R. 18 (CI 12-27) P< Adjusted O.R. 17 (CI 12-24) P< 0.001

Algoritmo per lo screening ed il trattamento della microalbuminuria Screening del paziente diabetico per microalbuminuria (ACR) Microalbuminuria confermata in almeno due occasioni Il controllo glicemico è soddisfacente? Ottimizzare il controllo glicemico Controllo glicemico soddisfacente Microalbuminuria confermata in almeno due occasioni Terapia antipertensiva Ace-I o Sartani Obiettivi PA < 130/85 mmHg Riduzione della microalbuminuria Obiettivo raggiunto Obiettivo non raggiunto Trattare i fattori di rischio associati (es. lipidi ecc.) Titolare la dose di ACE-I o Sartano, considerare altri antipertensivi Proseguir eil monitoraggio dellalbuminuria ogni 3-6 mesi

RELATIONSHIPS BETWEEN MEAN ARTERIAL PRESSURE AND THE RATE OF DECLINE IN GFR IN TYPE 1 PATIENTS WITH NEPHROPATHY (Data sources: 12 studies, 960 patients) y = 7E-14x 6,8245 R = 0, No AHTACE-I ± Diur. - blockers ± Diur. Triple or Conv.Tx (T) ACE-I + T CCB MAP (mmHg) Decline in GFR (ml/min/yr) G. Deferrari, 2001

Renal Protection: the importance of RAAS Blockade 7.9% 6.5 % Based on Renaal and IDNT database Type 2 diabetic renal disease patients: meta-analysis ARB NON ARB x2 S creat/ 100 pts/ year Pooled RR= 0.72 (P< 0.001) RRR 28%, NNT 40 N= 3228 patients, 2 studies mean follow-up 2.9 yrs MAP 97 vs 99

The CALM Study CAndesartan and Lisinopril on Microalbuminuria in type II diabetes Mogensen CE, BMJ 2000 Percent BP Adjusted ACR reduction at 24 weeks Cand 16 (N= 42) Lis 20 (N= 43) C + L (n= 46) * P = 0.05 vs baseline P < vs baseline P = 0.04 vs Candesartan *

Linee guida per la prevenzione della microalbuminuria (prevenzione primaria) Normoalbuminuria e PA<130/80 Accurato controllo glicemico: HbA1c <7.5% ACE-inibitori? Normoalbuminuria e PA>130/80 Accurato controllo glicemico, correzione delleccesso ponderale, riduzione dellapporto sodico, abolizione del fumo, riduzione dellapporto di alcool

Linee guida per la prevenzione della nefropatia clinica (prevenzione secondaria) Accurato controllo glicemico: HbA1c <7.5% PA ottimale: 120/70-75 se 50 anni ACE-I (di scelta nel DM tipo 1), nel DM tipo 2 anche Sartani Altri antipertensivi da sostituire ai suddetti se poco tollerati: ACE-I, Sartani, Calcio antag. a lento rilascio Altri antipertensivi eventualmente da associare per raggiungere la PA ottimale: calcio antag., alfa-bloccanti, beta bloccanti, diuretici tiazidici Dieta iposodica se PA > 130/80 Controllo della dislipidemia, riduzione del sovrappeso, abolizione del fumo e dellapporto di alcool Dieta normoproteica (0.9-1 g/Kg/die)

Linee guida per rallentare la progressione della nefropatia diabetica (prevenzione terziaria) controllo glicemico? PA ottimale: 120/75 se 50 anni ACE-I (di scelta nel DM tipo 1) sartani (di scelta nel DM tipo 2) Altri antipertensivi da sostituire ai suddetti se poco tollerati: calcio antag. a lento rilascio Altri antipertensivi utili per raggiungere la PA ottimale: calcio antag., alfa- bloccanti, beta bloccanti, diuretici Dieta iposodica e riduzione del peso Controllo della dislipidemia, abolizione del fumo e dellapporto di alcool Dieta lievemente ipoproteica ( g/Kg/die) ed ipofosforica

months Multifactorial intervention and CV disease in T2DM Conv. Tx Int. Tx Primary composite end-point % Conv. Tx Int. Tx P= N° at risk Nephropathy 0.39 ( ) Retinopathy 0.42 ( ) 0.02 Aut. Neuropathy 0.37 ( ) Periph. Neuropathy 1.09 ( ) Int. Tx better Conv. Tx better Variable RR (C.I.) P Value Modified from Gaede P et al. N Eng J Med 2003

Events Rate Events/1000 pers /yr N° studies Tx / Control Cholesterol lowering 5 30/41 - Primary prevention 2 8/19 - Secondary prevention 3 34/44 Blood pressure lowering 3 17/23 Glucose Lowering 2 15/18 0 Favour Tx Favour Control 2 Summary rate ratio (95% CI) Modified from Huang ES, Am J Med, 2001 Effect of interventions to prevent cardiac events in patients with Type 2 Diabetes Mellitus

Incremental cost indicates the balance between total cost (cost of treatment + cost of complications) of standard and that of intensive treatment. Modified from the CDC Diabetes cost-effectiveness group, JAMA Cost effectiveness of various therapeutic interventions in type 2 DM Incremental cost (USD) Increase in QALYs Cost-effectiveness ratio (USD/QALYs) Intensive vs standard glycemic control Intensive vs standard hypertension control Reduction in serum cholesterol levels

Attuali problemi e controversie nella prevenzione e trattamento della nefropatia diabetica Gli ACE-I e i Sartani hanno simile efficacia? Quale è il dosaggio ottimale di ACE-I e Sartani? E utile la loro associazione? ACE-I e Sartani dovrebbero essere prescritti ai diabetici normotesi normoalbuminurici? Quale è il target pressorio ottimale? Il monitoraggio dellalbuminuria è un parametro adeguato per valutare la progressione del danno renale?