Insufficienza corticosurrenalica acuta e cronica D.F. Di.S.E.M.

Anatomia del surrene

La corticale del surrene è divisa in 3 zone: zona glomerulosa, produzione di aldosterone zona fascicolata e reticolare, produzione di cortisolo e androgeni surrenalici La produzione di Aldosterone è primariamente regolata dal sistema renina-angiotensina, ma anche stimolata dall’aumento della concentrazione di potassio. La produzione di Cortisolo è regolata dall’ACTH (ipofisi), che è a sua volta regolato dal CRH ipotalamico. Il cortisolo inibisce la secrezione di CRH e ACTH, prevenendo la eccessiva secrezione di cortisolo stesso dal surrene. Gli Androgeni surrenalici sono solo parzialmente regolati dall’ACTH, ma esistono altri fattori ancora sconosciuti che partecipano alla regolazione. L’ACTH non solo stimola la secrezione di cortisolo, ma promuove anche la crescita della corticale surrenalica insieme ad alcuni fattori di crescita come l’insulin-like growth factor (IGF)-I e IGF-II.

Steroidogenesi Surrenalica Conversione enzimatica del colesterolo in ormoni Specifità dei prodotti dipendente dagli enzimi Zona glomerulosa (+18OH; -17OH) Mineralcorticoidi - Aldosterone Zona fascicolata e reticolare (+17OH; -18OH) Glucocorticoidi - Cortisolo Androgeni DHEAS

Steroidi nel Sangue Gli steroidi circolano legati a proteine Hormone-specific binding protein (BP) Alta affinità – Bassa capacità Albumina Bassa affinità – Alta capacità Albumina 1000x > BP nel sangue L’attività biologica dipende da Ormone (H) BP Affinità della BP per H H + BP H-BP

Transcortina (CBP) e Albumina Cortisolo 80% legato a CBP 15% legato all’Albumina 5% libero T1/2 90 minuti Livelli sierici: 10-25 μg/dl Aldosterone 60% legato all’Albumina 40% libero T1/2 30 minuti Livelli sierici: 2-10 μg/dl

Glucocorticoidi Livelli fisiologici Livelli farmacologici Meccanismo d’azione Recettore nucleare regola l’espressione genica Fegato Aumento gluconeogenesi Muscolo scheletrico Aumento catabolismo proteico Tessuto adiposo Aumento lipolisi Osso Aumento catabolismo matrice proteica CNS Modulazione tono dell’umore Tratto Gastrointestinale Aumento acidità gastrica Prevenzione collasso vascolare Shock, forte stress Immunosoppressione Ridotta proliferazione cellule T Ridotta sintesi complemento (necessario per Interazione Ag-Ab) Diminuzione capacità killer cellule B (diminuzione produzione di Ab) Azione anti-infiammatoria Ridotta dilatazione capillare (diminuzione flusso sanguigno) (diminuzione infitrazione macrofagi) Diminuzione produzione di prostaglandine (diminuito rilascio di istamina) Diminuzione migrazione leucocitaria (meno Abs al sito di infiammazione) Stabilizzazione membrane lisosomiali (meno rilascio enzimi proteolitici)

Insufficienza corticosurrenalica Cronica Primitiva=Morbo di Addison, per distruzione o disfunzione della corticale del surrene Femmina:Maschio=2.6:1; Frequente nella 3a-5a decade di vita Secondaria per inefficace produzione di ACTH Acuta

Insufficienza corticosurrenalica Prevalenza 110 casi/milione di persone in tutte le fasce d’età Più del 90% sono a eziopatogenesi autoimmune (Italia, UK) Maggior causa nel mondo ancora la TBC Incidenza 5-6 casi/milione di persone per anno

Cause di insufficienza surrenalica primitiva Autoimmune Tumori maligni e metastasi Emorragia surrenalica Infettive tubercolosi, citomegalovirus, micosi (candida), AIDS Adrenoleucodistrofia Patologie infiltrative amiloidosi, emocromatosi, sarcoidosi Iperplasia surrenale congenita Farmaci ketoconazolo, metirapone, aminoglutetimide, mitotane, etomidato

Insufficienza surrenalica autoimmune Anticorpi: Anti-surrene Anti-tiroide Anti-cellule parietali Anti-paratiroide Anti-gonadi Anti-β-cellule Malattia polighiandolare autoimmune tipo I Autosomica recessiva, ++ età pediatrica Difetto dell’immunità cellulo-mediata T Candidiasi, distrofia ectodermica (denti, unghie) Ipoparatiroidismo Ipogonadismo Ipotiroidismo Diabete mellito Alopecia e Vitiligine Anemia perniciosa Malattia polighiandolare autoimmune tipo II Malattie correlate al sistema HLA DR3 o DR4 Diabete mellito tipo I Tiroidite autoimmune Alopecia aerata Vitiligine Sprue celiaca Alopecia

Emorragia surrenalica Pazienti critici Anmnesi famacologica positiva per trattamento con anticoagulanti Coagulopatie Predisposizione a eventi trombotici Ghiandole surrenaliche predisposte a fenomeni emorragici Ghiandole con ricca irrorazione, ma drenate da una singola vena

Infezioni Tubercolosi è stata per anni la causa più comune (o meglio conosciuta) di insufficienza surrenalica Forma acuta nei bambini secondaria a: Setticemia meningococcica Infezione da Pseudomonas

Tumori e metastasi Circa il 20% dei pazienti con metastasi surrenaliche hanno una risposta subnormale del cortisolo all’ACTH Cancro del polmone, rene, mammella, tratto gastroenterico Linfomi (Hodgkin e non-Hodgkin) MRI

Segni e sintomi Iperpigmentazione Difetto di cortisolo Stanchezza Affaticamento Anoressia, perdita di peso Nausea Vomito Ipotensione Iponatriemia Ipoglicemia Iperpigmentazione Difetto di mineralcorticoidi Disidratazione Ipotensione Iponatriemia Iperpotassiemia Acidosi

Iperpigmentazione: generalizzata, ma più evidente in aree esposte al sole, aree di pressione, pieghe, cicatrici, mucosa orale e gengive

Iperpigmentazione: mucosa orale e gengive

Vitiligine Collo, torace, ascella Maggiore iperpigmentazione sul bordo delle aree depigmentate

Crisi Addisoniana Ipotensione e shock Febbre Disidratazione Nausea e vomito Anoressia Dolori addominali Stanchezza Apatia Attività mentale depressa Ipoglicemia

Emorragia surrenalica acuta Sintomi generali Ipotensione e shock 74% Febbre 59% Nausea,vomito 46% Confusione, Disorientamento 41% Tachicardia 28% Cianosi 28% Patologie internistiche importanti Sintomi locali Dolore (addome, fianchi, schiena) 77% Ipersensibilità (addome, fianchi) 38% Distensione o rigidità addominale 28% Dolore toracico 13% Ipersensibilità riflessa 5%

Insufficienza corticosurrenalica Cronica Primitiva=Morbo di Addison, per distruzione o disfunzione della corticale del surrene Femmina:Maschio=2.6:1; Frequente nella 3a-5a decade di vita Secondaria per inefficace produzione di ACTH

Insufficienza surrenalica secondaria Mancanza di iperpigmentazione per bassi livelli di ACTH Assenza dei sintomi correlati a deficit di mineralcorticoidi Storia di terapia con glucocorticoidi (malattie autoimmuni, allergie) Quandro cushingoide (iatrogeno) Tumori della regione ipotalamo-ipofisaria Associazione con altri segni e sintomi di deficit anteroipofisario e/o diabete insipido

Insufficienza surrenalica secondaria Storia di terapia con glucocorticoidi (malattie autoimmuni, allergie) Quandro cushingoide (iatrogeno) Insufficienza surrenalica secondaria Mancanza di iperpigmentazione per bassi livelli di ACTH Assenza dei sintomi correlati a deficit di mineralcorticoidi Tumori della regione ipotalamo-ipofisaria Associazione con altri segni e sintomi di deficit anteroipofisario e/o diabete insipido

Insufficienza surrenalica secondaria Storia di terapia con glucocorticoidi (malattie autoimmuni, allergie) Quandro cushingoide (iatrogeno) Insufficienza surrenalica secondaria Mancanza di iperpigmentazione per bassi livelli di ACTH Assenza dei sintomi correlati a deficit di mineralcorticoidi Tumori della regione ipotalamo-ipofisaria Associazione con altri segni e sintomi di deficit anteroipofisario e/o diabete insipido

Insufficienza surrenalica secondaria Storia di terapia con glucocorticoidi (malattie autoimmuni, allergie) Quandro cushingoide (iatrogeno) Insufficienza surrenalica secondaria Mancanza di iperpigmentazione per bassi livelli di ACTH Assenza dei sintomi correlati a deficit di mineralcorticoidi Tumori della regione ipotalamo-ipofisaria Associazione con altri segni e sintomi di deficit anteroipofisario e/o diabete insipido

Laboratorio Generale Ormonale Iponatriemia (solo primitiva) Iperpotassiemia (solo primitiva) Anemia normocromica, normocitica Eosinofilia Neutropenia con linfocitosi relativa Iperazotemia (primitiva, per la disidratazione Ormonale Bassi livelli di cortisolo, assenza del ritmo circadiano ACTH alto nella forma primitiva, basso nella secondaria Deficit pluritropinici nella forma secondaria

Problematiche e limiti ACTH Difficoltà nel dosaggio (degradazione rapida) Sensibilità del metodo Ritmo circadiano Emivita breve Insufficienza primitiva ACTH>200 pg/ml (44 pmol/L) Cortisolo Ritmo circadiano Cortisolo urinario (raccolta delle 24 ore) Cortisolo salivare (?)

Laboratorio

Work-up diagnostico tra forma primitiva e secondaria CRH test

CRH test

Terapia I Crisi acute Generale o supporto Diagnosi e intervento rapidi Idrocortisone e.v. 100 mg/6 ore per 24 ore Miglioramento Idrocortisone e.v. 50 mg/6 ore Terapia di mantenimento dal 4°-5° giorno Aggiungere se richiesto fluoroidrocortisone (mineralcorticoide) Mantenere o aumentare la dose a 200-400 mg/die (complicazioni) Generale o supporto Corregere deplezione di volume, disidratazione e ipoglicemia con soluzione fisiologica, glucosio Valutare e trattare infezioni e altri fatori precipitanti

Terapia II Mantenimento Cortisolo Idrocortisone 10-20 mg mattino e 10 mg tra le 15.00 e le 17.00 Cortisone acetato 25 mg mattino e 12.5 mg tra le 15.00 e le 17.00 Mineralcorticoide Fluoroidrocortisone 0.05-0.1 mg al mattino Aumentare la dose in condizioni di stress (febbre, malattie debilitanti) Follow-up clinico Mantenimento del peso normale Stazionarietà dei livelli di pressione arteriosa e elettroliti plasmatici Educazione del paziente

Sindrome di Nelson Iperpigmentazione Inadeguata terapia sostitutiva in pazienti operati di adrenalectomia bilaterale per Malattia di Cushing Segni e sintomi generali di ipopituitarismo e di compressione locale delle strutture adiacenti la sella turcica Cefalea Difetti campimetrici Paralisi nervi oculari Iperpigmentazione