Screening del PSA: è davvero cambiato qualcosa? Dott. Daniele Bramato U.O. Urologia –Tricase Direttore Dott. G. Carluccio Screening del PSA: è davvero cambiato qualcosa? Martina Franca, 26 Novembre 2011

CANCER SCREENING RATIONALE IL RAZIONALE DI UN TEST DI SCREENING E’ QUELLO DI EFFETTUARE UNA DIAGNOSI PRECOCE, SOMMINISTRANDO UN TRATTAMENTO PRIMA DELL’INSORGENZA DEI SINTOMI UN BUON TEST DI SCREENING PER IL CA PROSTATICO DOVREBBE: AVERE UNA BUONA ACCURATEZZA DIAGNOSTICA CORRELARE CON L’AGGESSIVITà FARCI FARE DIAGNOSI PRIMA DEI SINTOMI PARTENDO DA PRESUPPOSTO CHE IL TRATTAMENTO EFFETTUATO IN UN FASE PIU’ PRECOCE, MIGLIORE LA SPRAVVIVENZA EARLY STAGE TREATMENT BETTER SURVIVAL

Incidenza e mortalita’ in USA Ca PROSTATICO Mentre le diagnosi di ca prostatico sono aumenta quasi esponenzialmente negli ultimi anni con un picco negli anni 90 I dati del SEER surveillanceEpidemiology End Results mostrano un lento e continuo declino della mortalità a partire dal 1994

Dati SEER I dati del SEER dimostrano un lento declino della mortalità cancro specifica a partire dal 1994 sebbene questa riduzione sia solo di 10,4 morti ogni 100.000 uomini

Ca PROSTATICO Dal 45 al 70% della riduzione della mortalità cancro specifica puo’ essere attribuita allo screening con PSA Articolo del 2008 Con dei modelli matematici si è quantizzato la quota di riduzione di mortalità dovuta allo screening con PSA che va dal 45 al 70 % Quindi lo screening con il PSA in media secondo i dati SEER riduce la mortalità di circa 5 uomini ogni 100.000 uomini affetti da ca prostatico Questo articolo pur essendo pubblicato nel 2008 fa riferimento al declino della mortalità cancro specifica dal 1994 al 2000. Da questo studio si evince che circa la metà delle riduzioni di mortalità potrebbe essere attribuita allo screening mentre il resto probabilmentre Dipende da miglioramenti nel trattamento chirurgico, radiologica ed ormonoterapico. Attribuendo al PSA lacosidetta stage shift (migrazione di stadio), quindi permettendo di trattare i pz affettiad uno stadio precoce-

Lo screening del PSA: e’ veramente efficace ? Per saperlo bisogna rispondere a queste domande: Lo screening ha prodotto un aumento delle diagnosi ? Lo screening ha prodotto una migrazione di stadio ? Il trattamento di neoplasie ad uno stadio precoce, ha migliorato la sopravvivenza cancro specifica ? EUROPEAN RANDOMIZED STUDY FOR PROSTATE CANCER è STATO CONDODDTO IN 7 CENTRI EUROPEI ProstateLungColorectal and OvarianCancerRandomized Trial Quali sono i Rischi dello screening ?

Lo screening del PSA: e’ veramente cambiato qualcosa? Due recenti Trial randomizzati non hanno dimostrato in maniera convincente l’efficacia dello screning con PSA U.S. Preventive Service Task Force Evidence Report – Ottobre 2011 SUMMARY After about 10 years, PSA-based screening is associated with the detection of additional cases of prostate cancer, but small to no reduction in prostate cancer-specific mortality.

Lo screening del PSA: e’ veramente cambiato qualcosa? ERSPC Lieve riduzione della mortalita’ cancro specifica PLCO EUROPEAN RANDOMIZED STUDY FOR PROSTATE CANCER è STATO CONDODDTO IN 7 CENTRI EUROPEI ProstateLungColorectal and OvarianCancerRandomized Trial Non ha evidenziato benefici in termini di riduzione della mortalita’

EuropeanRandomizedstudy of Screening for Prostate Cancer ERSPC EuropeanRandomizedstudy of Screening for Prostate Cancer Numero uomini arruolati 182.160 Eta’ 50 – 74 anni Psa ogni 2 o 4 anni Follow – Up mediano 9 anni Diagnosi di Ca. Prostatico Screening 8,2% Controlli 4,8% E’ uno studio condotto in sette centri europei Sono stati randomizzati due bracci uno di pz sottoposti a screening ed uno di controllo Mortalita’cancro specifica Riduzione del 20% nei pz sottoposti a screening

EuropeanRandomizedstudy of Screening for Prostate Cancer ERSPC EuropeanRandomizedstudy of Screening for Prostate Cancer Follow-up a 9 anni NNS (NumberNeed to Screen) 1410 NND (NumberNeed to be Diagnosed) 48 E’ uno studio condotto in sette centri europei Sono stati randomizzati due bracci uno di pz sottoposti a screening ed uno di controllo Bisogna sottoporre a screening 1410 pazienti o fare diagnosi su 48 pz. per prevenire un morto per ca della prostata Tali benefici erano presenti solo in un sottogruppo di pazienti di eta’ compresa tra i 55 e i 69 anni Riduzione del 20% nei pz sottoposti a screening In un sottogruppo di pz di eta’ compresa tra 55 e 69 anni

ERSPC: follow-up a 9 anni NNS 1410 NNT 48 What Is the True Number Needed to Screen and Treat to Save a Life With Prostate-Specific Antigen Testing? Stacy Loeb, Edward F. Vonesh, E. Jeffrey Metter, H. Ballentine Carter, Peter H. Gann and William J. Catalona ERSPC: follow-up a 9 anni NNS 1410 NNT 48 Follow-up a 12 anni NNS (NumberNeed to Screen) 503 NND (NumberNeed to be diagnosed) 18 Questo studio ha estrapolato i dati dell’ERSPC che aveva un follow up mediano di 9 anni, e li ha proiettati a 12 anni con dei modelli matematici Dimostrando che se aumentiamo il follow up la sopravvivenza migliora ancora

Numero uomini arruolati 20.000 Eta’ 50 – 64 anni Psa ogni 2 anni Follow – Up mediano 14 anni Follow-up a 14 anni NNS (NumberNeedtobeScreened) 293 NND (NumberNeed to be diagnosed) 12 E’ uno studio svedese che ha dimosrato una beneficio maggiore dello screening sulla mortalita’ cancro specifica Questi risultati potrebbero dipendere da: 1) Frequenza maggiore della somministrazione del PSA 2) Follow up piu’ lungo 3) Range di eta’piu giovane

Follow – Up mediano 7– 10 anni PLCO Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial Numero uomini 76.693 Eta’ 55 – 74 anni Psa ogni 1 anno Follow – Up mediano 7– 10 anni Screening group Diagnosi + 22% Istologia piu’ favorevole (stadio e grado) Nessun vantaggio sulla sopravvivenza Pur avendo il PLCO evidenziato un vantaggio del 22% sulle diagnosi nei pz sottoposti a screening e un vantaggio sull’istologia in termini di grading e di staging, Tuttaviala sopravvivenza cancro specifica non si riduce nel braccio dei pz sottoposti a screening Bias Follow up di 7 anni insufficente per evidenziare i vantaggi sulla sopravvivenza Piu’ della metà dei controlli al sesto anno avevano eseguito il psa Nel gruppo sottoposto a screening con PSA solo il 40% dei pz con PSA alterato si era sottoposto a biopsia

PSA IL trattamento dei tumori individuati dallo screening, ha ridotto la mortalità ? Prostate cancerIntervention Versus Observation Trial (PIVOT)

Ca prostatico localizzato 731 uomini P.I.V.O.T. Ca prostatico localizzato 731 uomini Follow Up: 12 anni ¾ PSA Detected Prostatectomia Radicale WatchfulWaiting

P.I.V.O.T. Benficio inferiore al 3% nei pz operati vs WW

pivot

PIVOT trial Questo vantaggio di riduzione del rischio relativo di morte per ca prostatico si ottiene sia nei pazienti con psa elevato sia nei pazienti ad alto rischio secondo la classificazione di d’amico

I Rischi dello screening Rischi legati alla biopsia prostatica PSA syndrome (falsi positivi) Overdiagnosis EUROPEAN RANDOMIZED STUDY FOR PROSTATE CANCER è STATO CONDODDTO IN 7 CENTRI EUROPEI ProstateLungColorectal and OvarianCancerRandomized Trial Overtreatment

PSA BIOPSIA PROSTATICA PSA alterato Sanguinamento Dolore Infezione

I Rischi dello screening PSA I Rischi dello screening OVERDIAGNOSIS Dal 23 al 42 % dei PSA detectedCancer Aspettativa di vita al momento della diagnosi Storia naturale del tumore in assenza di screening

I Rischi dello screening PSA I Rischi dello screening OVERTREATMENT Rischio inutile di: Incontinenza urinaria Deficit erettile Disfunzioni intestinali (Rx Terapia) Alterazione QoL

CONCLUSIONI Lo screening di popolazione con PSA: Incrementa il numero delle diagnosi Riduce la mortalità tumore specifica in maniera lieve (dimostrata solo in un sottogruppo di pazienti di un solo trial) Ha numerosi effetti avversi - Falsi positivi - Interventi diagnostico terapeutici In caso di ca localizzato i benefici di un trattamento radicale sono discutibili

RACCOMANDAZIONE Lo screening con PSA deve essere il frutto di una decisione assistita: Informare circa il rischio per quel pz di riscontrare un cancro prostatico Informare circa la storia naturale, molto spesso indolente, del ca prostatico Informare circa i limiti dell’accuratezza del PSA Informare circa il lieve vantaggio in termini di sopravvivenza ca. specifica in caso di trattamento Informare circa i rischi dei trattamenti diagnostici e terapeutici

Se il pz decide per lo screening PSA SCREENING Se il pz decide per lo screening Baseline a 40 anni: PSA e DRE High Risk Storia familiare Razza Afro – Americana Psa basale > 1 ng/ml Psa1 volta anno da 40 anni AverageRisk Psa a 45 anni e 1 volta anno da 50 anni

Elevata accuratezza diagnostica BIOMARKERS Elevata accuratezza diagnostica Biopsie inutili Accuratezza attuale va dal 55 al 78% dei marker attuali Il Biomarkers del futuro dovrebbe avere un’elevata accuratezza prossima al 100% Per ridurre i falsi positivi, quindi le biopsie inutili, e quindi tutte le complicanze correlate alla biopsia o alla cosidetta PSA syndrome ed i falsi negativi, quindi i cancri non diagnosticati. Inoltre il vero Biomarkers della prostata dovrebbe darci informazioni sull’aggressività del tumore , poiché sappiamo che buona parte dei ca della prostata sono indolenti, Quindi ci dovrebbe dare informazioni su quali pazienti Trattare Il pro PSA e l’indice di salute prostatica PHI (calcolato sapendo il psa free e il psatotatle), è un peptide con 2 aminoacidi ed e’ un precurosre del PSA quindi lo si diagnostica col siero Alcuni studi recenti dimostrano una correlazione tra pro psa e grading cellulare dell’istologia Valore predittivo positibo Pro PSA 0,75 Psa free 0,67 Psa 0,58 Phi normalità minore di 28 se si usa questo cut off si stima che un pz. Su 3 evita la biopsia PCA3 è un gene espresso dalle cellule tumorali prostatiche che lo producono 100 volte di piu’ rispetto alle cellule normali Si cerca su es. urine dopo massaggio prostatico, cercando l’mRNA di questo gene Un valore inferiore a 35 non è considerato indice di ca prostatico Ha una accuratezza che va dal 66% al 87% (probalilità di ca prostatico dopo biopsia) In alcuni studi sembra che ci sia una coreelazione con il grado quindi con tumori da trattare in maniera invasiva. Attualmente la PCA3 viene utilizzato per decidere se effettuare una rebiopsia, cio se dopo biopsia negativa e PSA alto Dovrebbe darci informazioni sull’aggressività Overtreatment