Vaccinoterapia del carcinoma prostatico Floriano Beleggia S.C. Urologia SS. Annunziata - Taranto

Storia naturale del trumore prostatico

E dopo la chemioterapia? Second-line hormonal manipulations (shift/whitdrawal) Megestrol Addition of antiandrogens Corticosteroids Ketoconazole Radiation therapy Chemotherapeutic agents (eg, mitoxantrone, estramustine, taxanes, docetaxel) Bisphosphonates/RANK ligand Suramin

E dopo la chemioterapia?

Gene therapy Treatment options may include corrective gene therapy (ie, replacing a normal tumor suppressor gene in tumors with a mutated one) or toxic gene therapy to destroy cancer cells. Clinical trials using prostate-specific adenovirus, which expresses a gene toxic to prostate cancer cells, currently are under way in several centers worldwide.

Approccio immunologico alla terapia del tumore prostatico Programma Prostata - Studi immunologici: Vettori adenovirali per approcci di immunoterapia del tumore prostatico Responsabile: Dr. Mario Paolo Colombo - S.S. Immunoterapia e Terapia Genica L'impiego di vettori virali per trasferire a livello tissutale molecole di diversa natura è una strategia che è stata adottata anche in oncologia. Una delle principali applicazioni di questo approccio è finalizzata – mediante tecniche non invasive- al trattamento immunoterapico di carcinomi in stadio iniziale. Questa metodica, che nell'uomo può essere effettuato mediante inoculo eco-guidato, per le sue caratteristiche di non invasività, ha potenzialità applicative sin dalle fasi precoci della malattia neoplastica, non interferendo affatto sulle successive possibilità di impiego e di risposta a eventuali trattamenti convenzionali. Nel nostro laboratorio sono stati sviluppati approcci di immunoterapia che utilizzano vettori adenovirali per il trasferimento a livello del sito tumorale di molecole immunostimolatorie, in grado di attivare e "ridirezionare" i leucociti infiltranti verso un determinato fenotipo anti-tumorale. Questi approcci si sono rivelati efficaci ad esempio nel trattamento di tumori primari e metastatici di topo, indotti da inoculo sottocute nell’animale, di linee di carcinoma mammario. Abbiamo quindi intrapreso test di efficacia anche in modelli di tumore prostatico, sia trapiantabili sia spontanei (modello TRAMP, Transgenic Adenocarcinoma of Mouse Prostate). Nei modelli trapiantabili questi trattamenti sono risultati efficaci, nel modello TRAMP, che si sviluppa con latenza di molte settimane, la sperimentazione non è ancora conclusa. Diversi fattori, tra i quali la progressiva tolleranza e immunosoppressione correlate alla progressione tumorale insita nel modello stesso, nonché la tecnica di inoculo, concorrono a limitare l’efficacia dei trattamenti. I problemi correlati alla tecnica di inoculo dovrebbero essere superati grazie all’impiego di un nuovo strumento, il VeVo (Visualsonics), un nuovo ecografo concepito per l’impiego in piccoli animali, ora disponibile nel nostro Istituto, che permette non solo di valutare l’efficacia dei diversi trattamenti, in tempi successivi in ogni singolo animale, ma anche di eseguire l’inoculo intraprostatico eco-guidato, senza apertura chirurgica del peritoneo. Questa tecnica di somministrazione è stata testata con successo sui modelli trapiantabili inoculati ortotopicamente, e sarà estesa al trattamento dei tumori spontanei che insorgono nei topi TRAMP.

La Vaccinoterapia Oltre 200 trials sono stati condotti utilizzando Dendritic Cells come adiuvanti nella terapia oncologica. In particolare oggetto di investigazioni approfondite per interventi di immunoterapia DC-based sono stati tumore del rene e della prostata PLoS One; 2011 Apr; 20;6(4):e18801 Dendritic cell based tumor vaccination in prostate and renal cancer: a systematic review and meta-analysis Draube et al

La Vaccinoterapia Nuove opzioni terapeutiche per i pazienti con Carcinoma prostatico metastatico ormonoresistente: Prostvac in trials di fase II e Sipuleucel –T in due trials di fase III hanno dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza, sebbene non siano in grado di modificare la progressione di malattia a breve termine secondo parametri clinici e biochimici ad oggi noti. Expert Rev Vaccines.; 2011 Jun; 10(6):743-53 From clinical trials to clinical practice: therapeutic cancer vaccines for the treatment of prostate cancer Madan et al Curr Oncol Rep. 2011 Apr; 13(2). 112-9 Sipuleucel_-T: prototype for developmentof anti tumor vaccines Carballido, Fishman

La Vaccinoterapia La discordanza tra Overall survival e Progression free survival costituisce una sfida per il monitoraggio clinico della malattia ad identificare parametri di valutazione biochimici o immunologici idonei a monitorare un beneficio che in termini clinici risulta evidente. Modelli matematici di crescita tumorale suggerirebbero che le suddette terapie permettano comunque una crescita tumorale, ma a velocità inferiore, prolungando così la sopravvivenza. JCO september 20, 2011; 29(27):3677-3685 Immunotherapy for prostate cancer: biology and therapeutic approach; Cha, Fong Clin Genitourin Cancer. 2010 Dec 1;8(1): 10-6 The current and emerging role of immunotherapy in prostate cancer Madan, Gulley

La Vaccinoterapia Nel 2010 la FDA ha approvato il trattamento con Sipuleucel-T, immunoterapia cellulare autologa, nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico ormonorefrattario asintomatico o paucisintomatico

Sipuleucel-T Indicazioni al trattamento Sipuleucel-T è una immunoterapia attiva cellulare autologa, ossia costituita da leucociti dello stesso paziente, finalizzata a stimolare una risposta immune contro le cellule tumorali

Sipuleucel-T It is prepared from autologous peripheral blood mononuclear cells, including antigen-presenting cells (APCs), that have been activated during a defined culture period with recombinant human protein (PAP-GM-CSF) consisting of prostatic acid phosphatase (PAP), an antigen expressed in prostate cancer tissue, linked to granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), an immune cell activator.

Manufacturing Process Overview: Sipuleucel-T Further enrichment of mononuclear cells Collects patient’s blood cells PA2024 ANTIGEN ADDED 3-4 Days APC activation/antigen processing Final formulation 1313

Buoyant Density Centrifugation Steps (BDS77 and BDS65) Apheresis (APH) Basophil Red Blood Cells Eosinophil Neutrophil Platelets Granulocytes B cell T cell Monocyte NK cell Buoyant Density Centrifugation Steps (BDS77 and BDS65) In vitro culture Final product formulation (FP) 1414

Buoyant Density Centrifugation Steps (BDS77 and BDS65) Apheresis (APH) Buoyant Density Centrifugation Steps (BDS77 and BDS65) PA2024 B cell T cell Monocyte NK cell In vitro culture Final product formulation (FP) 1515

Sipuleucel-T Each dose contains a minimum of 50 million autologous CD54+ cells activated with PAP-GM-CSF and suspended in 250 mL lactated Ringer solution. Product potency is determined by measuring increased expression of CD54 molecules (ICAM-1) on surface of APCs.

Sipuleucel-T Risultati Gli studi di fase III dimostrano un miglioramento di overall survival di 4 mesi circa nei pazienti studiati: 25,8 mesi vs 21,7 del placebo oltre ad una riduzione del rischio di morte del 24,1%. Immunotherapy, jan 2011; 3(1):27-31 Therapeutic cancer vaccine fulfills the promise of immunotherapy in prostate cancer. Madan RA, Gulley JL IMPACT (Immunotherapy for Prostate Adenocarcinoma Treatment) American Society of Clinical Oncology Genitourinary Cancers Symposium March 2010

Sipuleucel-T adverse reactions Secondo quanto dichiarato dall’FDA nella presentazione di Sipuleucel-T le reazioni indesiderate ossevate in corso di terapia comprendono affaticamento, febbre, brividi, nausea, mal di schiena, cefalee, reazioni di ipersensibilità acute, oltre a stroke ischemico ed emorragico osservato nel 3,5% dei pazienti vs 2,6% del placebo.

Sipuleucel-T adverse reactions Chemotherapy with docetaxel causes adverse effects in large proportions of patients, including alopecia, fatigue, neutropenia, neuropathy, and other symptoms. The trials evaluating docetaxel included both asymptomatic and symptomatic patients, and results suggested a survival benefit for both symptomatic and asymptomatic patients. Because of the burden of treatment and its side effects, most patients therefore defer docetaxel treatment until the cancer recurrence is symptomatic. Cancer immunotherapy has been investigated as a treatment which might be instituted at the point of detection of androgen-independent metastatic disease before significant symptomatic manifestations have occurred. The quantity of cancer cells in the patient during this time interval is thought to be relatively low, and it is thought that an effective immune response against the cancer during this time period could effectively delay or prevent progression. Such a delay could allow effective chemotherapy such as docetaxel to be deferred or delayed until necessary, thus providing an overall survival benefit.

Sipuleucel-T "This 4-month extension in survival is very, very significant, these patients have a life expectancy of about 2 years, so giving them 4 more months is pretty important. It gives them about 20% more life. And [sipuleucel-T] does it with minimal adverse events. So there is improved survival with good quality of life," David F. Penson, MD, MPH, University of Southern California Los Angeles at the AUA meeting 2009.