Acido Zoledronico e metastasi ossee nel carcinoma prostatico Ospedale “G. Tatarella”- Cerignola (FG) U.O.C. Urologia Acido Zoledronico e metastasi ossee nel carcinoma prostatico Giovanni de CEGLIE Convegno regionale AUrO Puglia: Nuovo che avanza? Martina Franca, 26 novembre 2011

Prevalenza di metastasi ossee nel carcinoma della prostata Alla diagnosi 20% 2 – Impatto delle metastasi ossee nel cancro della prostata1-3 Le metastasi ossee sono frequenti sequele del cancro prostatico e di altri tumori solidi di comune riscontro nella pratica clinica. Ciò si verifica perché il tessuto osseo rappresenta un microambiente particolarmente adatto alla crescita delle cellule tumorali umane. La prevalenza del coinvolgimento osseo nei pazienti con carcinoma prostatico avanzato è tra il 65% e il 75%, e vi è un 20% di casi in cui sono già presenti metastasi ossee al momento della diagnosi. Le lesioni ossee associate con il cancro della prostata sono prevalentemente di tipo osteoaddensante (95%). 1. Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer. 1997; 80: 1588-1594. 2. Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer. 1997; 80: 1546-1556. 3. Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999; 34: 81-94. In fase avanzata 70% Coleman RE, Cancer 1997; 80:1558-1594

L’ impatto delle metastasi ossee nel carcinoma della prostata avanzato Prognosi: Sopravvivenza a 5 anni 25% Mediana di sopravvivenza: 40 mesi 0 10 20 30 40 40 53 30 12 Mesi Tutti i pazienti Pazienti con performance status buono Pazienti con metastasi anche viscerali 4 - Sopravvivenza nel carcinoma della prostata con metastasi ossee 1 La sopravvivenza dei pazienti con metastasi ossee varia notevolmente in funzione del tipo di tumore. Le metastasi ossee da tumore della prostata hanno un decorso clinico relativamente lungo e la sopravvivenza dei pazienti a 5 anni è pari al 25%   1. Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer. 1997; 80: 1588-1594. Pazienti con metastasi anche viscerali e performance status scadente Coleman RE, Cancer 1997; 80:1588-1594

Sedi più frequenti di metastasi ossee nel carcinoma della prostata Sede di localizzazione (%) 83 78 71 60 53 48 39 3 - Sedi più frequenti di metastasi ossee nel carcinoma della prostata Le localizzazioni ossee più frequenti del carcinoma prostatico sono rappresentate dalle ossa del bacino, dal rachide, dalle coste, dal femore e dalla scapola. Il dolore osseo causato da queste lesioni può essere diffuso o più spesso localizzato e viene riferito dal paziente come intenso, sordo, profondo e persistente. Questo sintomo dipende sia dalla perdita dell’integrità meccanica dell’osso sia dalla liberazione di mediatori da parte delle cellule neoplastiche e da parte di cellule immunocompetenti. 1. Crawford ED et al. The use of strontium 89 palliation of pain from bone metastasis associated with hormone-refractory prostate cancer. Urology 1994, 44(4):481-85 Ileo Ischio Rachide LS Rachide T Coste Femore Scapola Crawford ED et al, 1994

Le metastasi ossee nel carcinoma della prostata avanzato Le metastasi ossee interessano tipicamente la colonna vertebrale, la pelvi, torace e le ossa lunghe Sono principalmente osteoblastiche Diagnosi con rx, scintigrafia ossea, TAC e RMN

Complicanze scheletriche correlate a metastasi ossee (SRE) Dolore Fratture patologiche Collassi/deformazioni vertebrali Compressione midollare – sequele neurologiche Necessità di chirurgia all’osso Necessità di radioterapia all’osso Ipercalcemia neoplastica Ipocalcemia (hunger syndrome) 6 – Complicanze scheletriche associate con le metastasi ossee1-2 La maggioranza dei pazienti con cancro prostatico avanzato ha metastasi ossee dolorose, spesso intrattabili, che sono responsabili di una significativa morbidità e di un’importante disabilità. Il fatto che si riscontrino con minore frequenza lesioni di tipo osteolitico puro nel carcinoma della prostata rispetto ad altri tumori solidi, può spiegare l’incidenza relativamente bassa di ipercalcemia. Viceversa le lesioni osteoaddensanti possono provocare ipocalcemia. Tutte le complicanze e, in modo particolare le fratture patologiche e la compressione del midollo spinale, nonché la necessità di eseguire una terapia chirurgica e di tipo radioterapico sull’osso, sono causa di una sintomatologia dolorosa e hanno un impatto negativo importante sulla qualità di vita dei pazienti.   1. Higinbotham NL, Marcove RC. The management of pathological fractures. J Trauma. 1965; 5: 792-798. 2. Mundy GR, Martin TJ. The hypercalcemia of malignancy: pathogenesis and management. Metabolism. 1982; 31: 1247-1277. Higinbotham NL, Marcove RC. J Trauma. 1965 Mundy GR, Martin TJ. Metabolism. 1982 Carlin BI, Andriole GL. Cancer. 2000

Complicanze scheletriche correlate a metastasi ossee (SRE) Studio prospettico di 112 uomini con ca della prostata ormono-refrattario e metastasi ossee Incidenza cumulativa di SRE: 30% Incidenza annuale: 12% SRE più comuni: Collassi/deformazioni vertebrali 17.9% Fratture patologiche 8.9% Compressione midollare 6.2% Berruti A et al, J Urol 2001; 166:2023

Conseguenze delle complicanze scheletriche correlate a metastasi ossee Compromissione qualità di vita disabilità crescente ridotta mobilità perdita d’ indipendenza Peggioramento del “performance status” Necessità di interventi addizionali (chirurgia, radioterapia palliativa) 8 - Conseguenze delle complicanze scheletriche correlate a metastasi ossee Dolore e fratture patologiche possono influire molto negativamente sul benessere e sul performance status dei pazienti. L’introduzione di trattamenti invasivi e impegnativi come la chirurgia o la radioterapia palliativa sono tra i fattori implicati nell’incremento del rischio di decesso. La compressione midollare è altresì da considerare come un’emergenza medica che richiede diagnosi e trattamento tempestivi. Rischio di morte legato agli SRE

Le fasi del rimodellamento osseo normale Riassorbimento I precursori degli osteoblasti rilasciano fattori che si legano ai recettori degli osteoclasti provocandone la differenziazione e l’attivazione. Gli osteoclasti rimuovono il tessuto osseo creando una cavità di erosione Preparazione alla ricostruzione Cellule mononucleate preparano la superficie ossea a nuovi osteoblasti per dare inizio alla costruzione di nuovo osso Neo-Formazione Ondate successive di osteoblasti sintetizzano la matrice organica per sostituire l’osso riassorbito e riempiono la cavità con nuovo osso Fase di riposo La superficie ossea viene rivestita da cellule appiattite. La fase di riposo perdura con ridotta attività cellulare fino a un successivo ciclo di rimodellamento Fase di riposo Riassorbimento Neo-formazione Preparazione alla ricostruzione 10 - Le fasi del rimodellamento osseo normale Il tessuto osseo di un soggetto adulto sano è continuamente soggetto a rimodellamento. Tale fenomeno implica un ciclico alternarsi di processi di riassorbimento e di neoformazione del tessuto osseo ad opera degli osteoclasti, degli osteoblasti e dei loro precursori. Riassorbimento. I precursori degli osteoblasti vengono stimolati da fattori umorali, come il PTHrP, l’IL1 e il TNFalfa, al rilascio di ulteriori citochine come M-CSF, IL-1, IL-6, RANKL/ODF, che si legano a recettori presenti sulla superficie degli osteoclasti e ne inducono la differenziazione e l’attivazione. In condizioni normali gli osteoclasti attivati intervengono a livello delle zone dell’osso danneggiate. In tali sedi essi rimuovono la sostanza ossea mineralizzata e la matrice ossea creando una cavità di erosione. Preparazione alla ricostruzione. Cellule mononucleate, probabilmente appartenenti alla linea delle cellule monocito-macrofagiche, predispongono la superficie ossea in modo tale che gli osteoblasti possano iniziare a depositare nuovo tessuto. Neo-formazione.Ondate successive di osteoblasti sintetizzano una matrice organica che mineralizzandosi sostituisce l’osso riassorbito. Fase di riposo. Allorché la nuova struttura ossea formatasi viene completata, la superficie ossea viene nuovamente rivestita da cellule appiattite (i precursori degli osteoblasti) e segue, in genere, un prolungato periodo di riposo. In effetti l’attività cellulare appare assai ridotta fino a quando non inizia un nuovo ciclo di riassorbimento-neoformazione. 1. Rubens RD, Coleman RE. Bone metastases. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone; 1995: 643-665. 2. Kanis JA, McCloskey EV. Bone turnover and biochemical markers in malignancy. Cancer. 1997; 80: 1538-1545. 3. Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999; 34:81-94. Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999; 34:81-94

Coupled but imbalanced Uncoupled and imbalanced Effetto della neoplasia sul rimodellamento osseo Coupled but imbalanced Bone Coupled and balanced Bone Osteoporosi Uncoupled and imbalanced Bone Normale Metastasi osteoblastiche

Fasi della metastatizzazione di un tumore solido alle ossa

Metastasi osteoblastiche nel carcinoma della prostata Evidenza di spiccato riassorbimento osseo Studi istomorfometrici documentano nella maggior parte delle metastasi osteoaddensanti anche un sensibile aumento dell’attività osteoclastica Il riassorbimento osseo ha luogo in sedi differenti dalla neoformazione e pertanto la neoformazione ossea non contribuisce alla resistenza dell’osso Nelle urine dei pazienti con carcinoma della prostata i livelli dei marker di riassorbimento osseo sono elevati tanto quanto nei pazienti portatori di metastasi osteolitiche 11 - Metastasi osteoblastiche nel carcinoma della prostata: evidenza di una spiccata componente di riassorbimento osseo1 Il danno osseo nella patologia neoplastica si caratterizza per una perdita dell’equilibrio tra riassorbimento e neoformazione di osso, che quindi non sono più bilanciati. Nel carcinoma prostatico le cellule neoplastiche inducono questo squilibrio attraverso la secrezione di fattori che stimolano in maniera selettiva gli osteoblasti. Ad un aumento della deposizione di osso corrisponde però anche un incremento dell’attività osteoclastica, ma i due processi si verificano in punti differenti dell’osso e ciò concorre a rendere l’osso più fragile. I markers di riassorbimento osseo vengono in genere utilizzati in presenza di lesioni osteolitiche, in pazienti che hanno altresì spesso elevati livelli di calcemia e di calciuria, nonché elevati livelli di altre componenti della matrice, come i prodotti di degradazione del collagene 1. Tali marcatori appaiono, infatti, in questi pazienti come degli utili indici surrogati di valutazione dell’estensione e della progressione della malattia e della risposta alla terapia. 1. Highlights del Simposio: Management del paziente con metastasi ossee: nuove prospettive terapeutiche; Berruti A et al: Metastasi ossee da carcinoma della prostata: razionale per l’uso dei bisfosfonati. XI Congresso delle SIUrO, Milano 4 dicembre 2001 2. Berruti A, Dogliotti L, Tucci M, Tarabuzzi R, Fontana D, Angeli A. Metabolic bone disease induced by prostate cancer: rationale for the use of bisphosphonates. J Urol. 2001; 166(6): 2023-2031. Berruti A et al, J Urol 2001; 166:2023

Favorita la crescita e l’attivazione delle cellule metastatiche Carcinoma della prostata. Il “circolo vizioso” tra cellule metastatiche e cellule dell’osso L’osso diventa più fragile Il tumore trae alimento dall’osso Favorita la crescita e l’attivazione delle cellule metastatiche cellule metastatiche Osteolisi diffusa Lesioni osteo- addensanti tipiche TGF- PTHrP/ IL-6 GF non modificato TGF-, BMP IGFs, FGF Esaltata attività degli OSTEOCLASTI degli OSTEOBLASTI

Generazioni di bisfosfonati 1a generazione (non contenenti atomi di N) Etidronato (2 studi su carcinoma della prostata: nessun effetto riportato sul dolore) Clodronato (6 studi su carcinoma della prostata: minimi effetti sul dolore; nessun effetto sulla progressione della malattia) Tiludronato 2a generazione (contenenti 1 atomo di N) Pamidronato (2 studi su carcinoma della prostata: minimi effetti sul dolore; nessun effetto sull’indicenza di eventi scheletrici) Alendronato Ibandronato Risendronato Imidazol-bisfosfonati (2 atomi di N) Acido zoledronico (Zometa®) 15 – Generazioni di bisfosfonati I bisfosfonati costituiscono una classe di inibitori del riassorbimento osseo nota da circa 30 anni. A una 1a generazione, della quale il clodronato è la molecola più rappresentativa, ha fatto seguito una 2a generazione che presenta come elemento comune una catena laterale alifatica con un atomo di N, da cui la denominazione di amino-bisfosfonati. La presenza dell’azoto risulta una determinante di potenza, infatti questa generazione di bisfosfonati è considerevolmente più attiva nell’inibire il riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti.

ZOMETA (acido zoledronico) ZOMETA® – Acido zoledronico Presenza nella struttura di un anello imidazolico (2 atomi di N) HO OH P O N ZOMETA (acido zoledronico)

ZOMETA® Potenza relativa dei bisfosfonati “in vivo” Modello di ipercalcemia indotta da vit. D3 nel ratto tiroidectomizzato e paratiroidectomizzato Clodronato Pamidronato Alendronato Risedronato Ibandronato ZOMETA 200 400 600 800 1000 Potenza relativa (pamidronato = 1) 847 43,6 35,9 7,44 1,0 0,051 20 - ZOMETAPotenza relativa dei bisfosfonati “in vivo” Studi preclinici in vitro e in vivo hanno dimostrato che l’acido zoledronico è il più potente di tutti i bisfosfonati testati nell’inibire il processo di riassorbimento osseo. Nel modello in vivo dell’ipercalcemia indotta da vit. D3 in ratti privati di tiroide e paratiroide, l’acido zoledronico è risultato 850 volte più potente del pamidronato. Anche nel modello in vitro su colture cellulari di topo, la potenza dell’acido zoledronico nell’inibire il rilascio di calcio in risposta a vari stimoli (PTH, PTH-rP e IL-1β umana) è 40-100 volte superiore a quella di pamidronato.1 1. Green JR et al: J Bone Miner Res 1994; 9: 745-751 Green JR et al: J Bone Miner Res 1994; 9:745-751

ZOMETA® Attività sulle metastasi ossee del carcinoma della prostata 4 Ostacolata crescita e ridotta aggressività delle cellule metastatiche GF non modificato TGF- 3 1 Zometa riduce il numero degli osteoblasti e inibisce la loro attività ZOMETA inibisce il release di citochine e di fattori di crescita dalle cellule dell’osso 2 Zometa inibisce la maturazione e la funzione degli osteoclasti e ne induce l’apoptosi 6 Modulazione dell’attività osteoaddensante 5 Soppressione dell’esaltato riassorbimento osseo

ZOMETA® – Studio 039 Prevenzione delle complicanze scheletriche nel carcinoma della prostata Studio in doppio-cieco, controllato vs placebo Pazienti: 422 soggetti con ca. della prostata avanzato e almeno una metastasi ossea, con incremento dei livelli di PSA durante terapia ormonale Trattamenti: terapia antineoplastica di base + Zometa 4 mg (n = 214) o placebo (n = 208) per infusione e.v. di 15’, ogni 3 settimane per 15 mesi Variabile primaria di efficacia: percentuale di pazienti con almeno una complicanza scheletrica nel periodo di osservazione 22 - ZOMETAStudio 039 – Prevenzione delle complicanze scheletriche nel carcinoma della prostata1   ZOMETA è stato valutato in uno studio in doppio cieco vs placebo in cui sono stati arruolati oltre 400 soggetti con metastasi ossee secondarie a tumore prostatico. Il razionale dello studio risiede non solo in studi preclinici documentanti significativi effetti di apoptosi su linee cellulari umane di carcinoma prostatico, ma anche in base ad osservazioni di un importante componente di riassorbimento osseo anche in presenza di metastasi osteoblastiche. Inoltre è stata dimostrata per ZOMETA un’attività inibente gli osteoblasti. 1. Lipton A et al: Chemotherapy Foundation Symposium New York, 7-10 November 2001 Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468.

Caratteristiche dei pazienti in studio ZOMETA® – Studio 039 Prevenzione delle complicanze scheletriche nel carcinoma della prostata Caratteristiche dei pazienti in studio Zometa Placebo (n = 214) (n = 208) Età media (anni) 72 73 Precedenti eventi scheletrici (%): SI 30.8 37.5 NO 69.2 62.5 PSA al basale (ng/ml) 81.7 61.0 Score composito di dolore osseo 2.0 2.1 Creatinina sierica: Normale (< 1.4 mg/dl) 80.8 81.7 Anormale ( 1.4 mg/dl) 19.2 15.9 23 - ZOMETAStudio 039 – Prevenzione delle complicanze scheletriche nel carcinoma della prostata Lo studio 039 ha coinvolto 136 centri tra i quali vi erano anche 3 centri italiani (2 a Torino e 1 a Pisa). Le caratteristiche dei pazienti al momento della randomizzazione sono illustrati nella tabella. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468.

ZOMETA® – Studio 039 Tempo di comparsa del 1° evento scheletrico Tempo mediano al 1° evento Giorni dall’inizio della terapia 50 100 150 200 250 300 350 400 450 ZOMETA non raggiunto 321 giorni Placebo *p=0,011 24 - ZOMETAStudio 039 - Tempo di comparsa del 1° evento scheletrico ZOMETA ha dimostrato di ritardare significativamente rispetto a placebo la comparsa del 1° evento scheletrico (p= 0.011). Al termine del periodo di osservazione (450 gg) il tempo mediano al 1° evento non era ancora stato raggiunto nel braccio di trattamento con ZOMETA, quindi più del 50% dei pazienti non aveva ancora manifestato il primo evento. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468.

ZOMETA® – Studio 039 Incidenza di eventi scheletrici in 15 mesi % pazienti con almeno 1 evento 10 20 30 40 50 44% 33% ZOMETA 4 mg Placebo -25%* 60 *p=0,011 44% 25 - ZOMETAIncidenza di eventi scheletrici 1 L’aggiunta di ZOMETA alla terapia antineoplastica in corso si è accompagnata ad una riduzione del 25% dei pazienti con eventi scheletrici nei 15 mesi di durata dello studio (p = 0,021 vs sola terapia antineoplastica di base). 1. Lipton A et al: Chemotherapy Foundation Symposium New York, 7-10 November 2001 Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468.

ZOMETA® – Studio 039 Incidenza di eventi scheletrici in 15 mesi % pazienti con almeno 1 frattura patologica 10 20 30 40 ZOMETA 4 mg Placebo -36%* *p=0,011 30,8% 19,8% 26 - ZOMETA Studio 039 – Incidenza di eventi scheletrici in 15 mesi. Incidenza di fratture patologiche In particolare, una spiccata protezione si è manifestata nei riguardi delle fratture patologiche, l’evento scheletrico più comune e che più compromette la qualità di vita dei pazienti con secondarismi ossei. Nel gruppo ZOMETA le fratture hanno infatti interessato una proporzione sensibilmente inferiore di pazienti. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468.

ZOMETA® – Studio 039 N. medio di eventi/paziente/anno** -46%* 1,49 0,8 0,5 1 2 0,8 ZOMETA 4 mg Placebo -46%* 1,49 1,5 *p=0,006 27 - ZOMETAStudio 039 – Riduzione del numero di eventi scheletrici Nei pazienti che hanno sviluppato eventi scheletrici l’incidenza si è ridotta quasi della metà con l’impiego di ZOMETA (0,8 eventi/anno nell’arco dei 15 mesi per paziente vs 1,5 eventi). Anche questa differenza risulta statisticamente significativa (p = 0,006) 1. Lipton A et al: Chemotherapy Foundation Symposium New York, 7-10 November 2001 **valutazione su 15 mesi Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468.

Time to First Skeletal Related Event A 24-month analysis of time to 1st SRE demonstrated a delay of over five months in time to 1st SRE in patients receiving zoledronic acid vs. those receiving placebo. Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, Chin JL, Vinholes JJ, Goas JA, Zheng M for the Zoledronic Acid Prostate Cancer Study Group. J Natl Cancer Inst 2004;96(11):879-882. ® Zometa is a registered trademark of Novartis AG. Median, days p value ZOMETA® 4 mg 488 .009 Placebo 321 n n n n n n n Zol 4 mg 214 149 97 70 47 35 3 Placebo 298 128 78 44 32 20 3 Saad F. J Natl Cancer Inst 2004 96(11):879-882.

ZOMETA® – Studio 039 Riduzione dei markers di riassorbimento osseo Rapporto Telopeptide N /creatinina nelle urine 20 ZOMETA (n=214) Placebo (n=208) -20 *p=0,001 vs Placebo % Variazione rispetto al basale -60 * * * * * 28 - ZOMETAStudio 039 – Riduzione dei markers di riassorbimento osseo1 Nel gruppo trattato con ZOMETA 4 mg la variazione percentuale mediana del rapporto telopeptide N/ creatinina nelle urine, così come quello del rapporto desossipiridinolina/creatinina (dati non mostrati) ha mostrato una riduzione marcata e significativa rispetto ai valori basali e rispetto agli incrementi osservati nel gruppo placebo. Le differenze osservate sono risultate statisticamente significative in tutti i punti di misurazione, indicando una persistenza dell’efficacia di ZOMETA nel prevenire il riassorbimento osseo. 1. Lipton A et al. The new bisphosphonate, Zometa (zoledronic acid), decreases skeletal complications in both lytic and blasticlesions: a comparison to pamidronate. Presentato al Chemiotherapy Foundation Symposium XIX, 7-10 novembre 2001, New York. Abstracty N° 34 * -100 1 3 6 9 12 15 Mesi dall’inizio dello studio Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468.

ZOMETA® – Studio 039 Riduzione dei markers di neoformazione ossea Fosfatasi alcalina ossea nel siero 20 -20 -100 % Variazione rispetto al basale -60 3 6 9 12 15 Mesi dall’inizio dello studio 1 * ZOMETA (n=214) Placebo (n=208) *p=0,001 vs Placebo 29 - ZOMETAStudio 039 – Riduzione dei markers di neoformazione ossea Nel gruppo di pazienti trattati con ZOMETA 4 mg i livelli di fosfatasi alcalina sierica, che risultano spesso elevati nei pazienti con carcinoma prostatico, sono risultati ridotti in maniera significativa rispetto ai valori basali, mentre nel gruppo placebo è stato osservato un ulteriore aumento per tutto il periodo dello studio. Queste differenze sono risultate statisticamente significative in tutti i punti di misurazione, indicando l’efficacia di ZOMETA nel prevenire la formazione di nuovo osso di origine maligna. 1. Lipton A et al. The new bisphosphonate, Zometa (zoledronic acid), decreases skeletal complications in both lytic and blasticlesions: a comparison to pamidronate. Presentato al Chemiotherapy Foundation Symposium XIX, 7-10 novembre 2001, New York. Abstract N° 34 Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468.

ZOMETA® – Studio 039 Controllo della sintomatologia dolorosa Variazione dello score composito di dolore* p=0,003 Mesi dello studio 3 6 9 12 15 p=0,030 ZOMETA 4 mg Placebo 30 - ZOMETAStudio 039 – Controllo della sintomatologia dolorosa ZOMETA ha dimostrato di esercitare un buon controllo sulla sintomatologia dolorosa. L’aggiunta di ZOMETA alla terapia antineoplastica di base ha comportato un progressivo minore incremento del punteggio del dolore e una differenza a 3 e 9 mesi statisticamente significativa nei confronti delle variazioni di dolore osservate nei pazienti non trattati con ZOMETA. *A score più elevato corrisponde dolore più intenso Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468.

ZOMETA® – Studio 039 Tollerabilità: eventi avversi comparsi durante lo studio (nel  15% dei pazienti) % Zometa Placebo Evento (n = 214) (n = 208) Nausea 36 37 Stipsi 33.6 34.6 Fatigue 32.7 25.5 Anemia 26.6 17.8 Mialgia 24.8 17.8 Dolore osseo 50.5 61.1 Vomito 21.5 20.7 Debolezza 21 19.2 Anoressia 20.1 17.3 Reazione febbrile 20.1 13 Edema arti inferiori 19.2 13 Capogiri 17.8 11.5 Diarrea 16.8 15.4 Riduzione ponderale 16.8 12.5 31 - ZOMETAStudio 039 – Tollerabilità: eventi avversi comparsi durante lo studio (nel  15% dei pazienti)1 Gli eventi avversi più frequenti ( 15% dei pazienti) osservati nel corso dello Studio 039 sono stati la nausea e la fatigue. La fatigue, l’anemia, la mialgia e la iperpiressia sono stati osservati più spesso nei pazienti trattati con ZOMETA rispetto al gruppo placebo. Il dolore osseo, al contrario è stato segnalato con minore frequenza nei pazienti in trattamento attivo. L’incidenza degli altri eventi avversi risulta paragonabile nei due gruppi. 1. Lipton A et al. The new bisphosphonate, Zometa (zoledronic acid), decreases skeletal complications in both lytic and blasticlesions: a comparison to pamidronate. Presentato al Chemiotherapy Foundation Symposium XIX, 7-10 novembre 2001, New York. Abstract N° 34

Osteonecrosis of the Jaw Few literature reports before 20031-3 Most often reported: osteoradionecrosis (ORN) following head and neck radiation (reported incidence from 0.4% to 8.2%4) Since 2003, a growing number of cases of ONJ have been reported in patients who had not been treated with H&N radiation therapy A common finding among these patients was the active treatment with bisphosphonates (BPs) an association between BPs exposure and ONJ has been described 1. Winer et al. J Am Dent Assoc. (1972) 2. Schwartz. Head Neck Surg. (1982) 3. Sung et al. Spec Care Dent. (2002) 4. Reuther et al. Oral Max Surgery. (2003)

ONJ: Pathogenesis Reduced osteoclastic activity in an area where bone remodeling is critical for bone healing and survival Alteration of vascular supply resulting in ischemia and necrosis of the bone Direct antiangiogenic effect of bisphosphonates: Significant decrease in circulating levels of VEGF in MBC (pamidronate) * Inhibition of endotelial cell function in vitro and in vivo (clodronate, risedronate, ibandronate, and zoledronic acid) ° Inhibition of vessel sprouting in chick embryo model (zoledronic acid) ^ ONJ has been described almost exclusively after exposure to nitrogen-containing bisphosphonates (more potent) * Santini et al: Clin Cancer Res 2002; ° Fournier et al, Cancer Res 2002; ^ Wood et al J Pharmacol Exp Ther, 2002

Conclusioni Le metastasi ossee sono manifestazioni frequenti nei pazienti con ca della prostata avanzato (70%) Gli eventi scheletrici correlati alle metastasi ossee (SRE) sono complicanze serie delle metastasi ossee e end-point nei trial clinici. Gli eventi scheletrici correlati alle metastasi ossee (SRE) sono debilitanti, dolorose ed impattano negativamente sulla qualità della vita e sulle normali attività quotidiane.

ZOMETA® – Studio 039 Conclusioni Riduce del 25% la quota di pazienti con almeno un evento scheletrico Riduce del 36% la quota di pazienti con almeno una frattura patologica Ritarda significativamente la comparsa del 1° evento scheletrico (almeno di 100 giorni) Riduce in modo significativo la morbidità scheletrica Controlla la sintomatologia dolorosa Sopprime in modo marcato i markers di riassorbimento e neoformazione dell’osso Ha un buon profilo di tollerabilità 33 - ZOMETAStudio 039 – Conclusioni1 ZOMETA ha dimostrato di essere il primo e al momento l’unico bisfosfonato efficace nel ridurre le complicanze ossee nei pazienti con metastasi ossee da carcinoma della prostata. L’analisi principale di efficacia ha confermato una significativa riduzione dei pazienti in cui si è verificato almeno un evento scheletrico entro i 15 mesi di follow-up rispetto a quanto osservato nel gruppo placebo. Il tempo alla prima frattura patologica è altresì apparso significativamente più lungo tra i pazienti trattati con ZOMETA rispetto al gruppo placebo così come minore è stata la percentuale di pazienti in cui si è verificata una frattura patologica. I pazienti trattati con ZOMETA hanno riferito meno dolore osseo rispetto a quelli trattati con placebo nel corso dell’intero periodo dello studio. ZOMETA è generalmente ben tollerato con un profilo di sicurezza paragonabile a quello del pamidronato. Le analisi biochimiche hanno mostrato una significativa riduzione sia dei markers di riassorbimento che di quelli di neoformazione ossea. 1. Saad et al. Zometa is effective in the treatment of bone metastasies from prostate cancer: results of a large phase III, double blind randomised trial. Presented in the SUO meeting. Abstract. Un’importante terapia addizionale per il carcinoma della prostata

ZOMETA® – Studio 039 Conclusioni Zometa è il primo bisfosfonato che ha dimostrato efficacia nelle complicanze scheletriche in pazienti con carcinoma prostatico Riduce le complicanze scheletriche e ne ritarda la comparsa