La contraccezione ormonale nella terapia dell’endometriosi Prof. R. Marci Facoltà di Medicina e Chirurgia Dpt. Scienze Biomediche e Terapie Avanzate Università di Ferrara

Endometriosi Condizione patologica progressiva, spesso debilitante, caratterizzata dall’impianto in sede ectopica di tessuto endometriale

Epidemiologia Prevalenza nelle donne in età riproduttiva: 3-15%; Età media alla diagnosi: 25-30 anni; 5-20% nelle pazienti con dolore pelvico cronico; 20-40% nelle pazienti infertili; Si manifesta raramente prima del menarca e tende progressivamente a regredire con la menopausa

prima gravidanza dopo i 30 anni Interessa le donne in età riproduttiva, con un picco di incidenza tra i 30 ed i 40 anni. Fattori di rischio: nulliparità prima gravidanza dopo i 30 anni classi sociali più elevate (queste donne si sottopongono più facilmente ad esami che consentono la diagnosi di endometriosi) 4

SINTOMATOLOGIA Dismenorrea tardiva Dispareunia profonda Algie pelviche intermestruali Dischezia Sterilità 5

Altri sintomi A causa di localizzazioni endometriosiche in sedi particolari: Spotting premestruale  endometriosi cervico-vaginale Ematuria, disuria, tenesmo vescicale  endometriosi vescicale Rettorragie ricorrenti  endometriosi intestinale 6

DIAGNOSI Anamnesi Esame obiettivo generale e ginecologico (presenza di tumefazioni, dolorabilità,..) Ecografia pelvica (cisti di ecogenicità variabile con setti e spessa capsula iperriflettente e a margini sfumati,..) 7

Laparoscopia Consente la diagnosi definitiva, permettendo l’esecuzione di biopsie mirate sulle lesioni sospette. Consente la stadiazione, eseguita valutando le lesioni in sede ovarica, tubarica e peritoneale. 8

Dosaggio plasmatico del CA 125 Il CA 125 è una proteina antigenica presente sulla superficie degli epiteli di origine celomatica e mülleriana (peritoneo, pleura, pericardio,..)ma prodotto anche dalle cellule endometriosiche. Il suo dosaggio nel plasma è utile per il monitoraggio della terapia nelle forme gravi. 9

Quando si sospettano localizzazioni vescicali o intestinali Altre indagini RMN Cistoscopia Rettocolonscopia Quando si sospettano localizzazioni vescicali o intestinali 10

TERAPIA La scelta tra le varie opzioni si basa su: Grado di severità della malattia Età della paziente Presenza o meno di sterilità Eventuale esistenza di altre cause di sterilità Gravità soggettiva dei sintomi 11

Terapia medica Utile per il controllo della sintomatologia, ma non per raggiungere la guarigione definitiva o per migliorare la prognosi riproduttiva. Danazolo Analoghi del GnRH Gestrinone Estroprogestinici Progestinici FANS Farmaci inibitori dell’aromatasi 12

Pain-Medical therapy (Comparative Trials) GnRHa vs. Danazol 15 Trials No difference GnRHa vs. Progestins 2 Trials, No difference GnRHa vs. OCP 1 Trial, No difference for pelvic pain, GnRH more effective for dysmenorrhea and dyspareunia

Established Medical Therapy for Total Pain These drugs are equally effective in reducing the endometriotic implant mass/severity of the disease as well as reducing pelvic pain associated with endometriosis Initial treatment the choice should be based on cost and side effect profile of the drug NSAID’s appropriate and successful in many cases GnRH agonists have been proved effective after the failure of a prior medical hormonal therapy

OC: razionale L’endometriosi è una patologia ormone-dipendente che risponde alle terapie che inducono uno stato di ipoestrogenismo

Dysmenorrhea OCP vs. Placebo Placebo OCP 50 mcg monophasic GPRG 1968 Nakano 1971 Cullberg 1972 Subtotal 80 mcg biphasic Buttram 1968 Common OR OR for reduction in dysmenorrhea N = 320 Proctor et al 2002

OC razionale Soppressione dell’ovulazione: minor rischio di formazione di endometriomi Amenorrea: blocco sanguinamento impianti endometriosici Azione anti-infiammatoria

La terapia medica deve essere concepita con una durata di anni!! OC: razionale Terapia sintomatica, non curativa La sintomatologia si ripresenta alla sospensione del farmaco La terapia medica deve essere concepita con una durata di anni!!

Terapia medica Caratteristiche della terapia medica ideale: Efficacia Sicurezza Somministrabile per lunghi periodi Buona compliance Economica

Terapia medica Caratteristiche della terapia medica ideale: Efficacia Sicurezza Somministrabile per lunghi periodi Buona compliance Economica Tutte le terapie mediche utilizzate nel trattamento dell’endometriosi consentono un buon controllo della sintomatologia algica

Efficacia della terapia medica nel dolore associato ad endometriosi La soppressione della funzione ovarica per 6 mesi riduce il dolore associato ad endometriosi OC, medrossiprogesterone-acetato, GnRH agonisti, danazolo hanno uguale efficacia nel trattamento del dolore associato ad endometriosi La LNG IUS riduce il dolore associato ad endometriosi The ESHRE Guidelines onENdometriosis 2008

Terapia medica Caratteristiche della terapia medica ideale: Efficacia Sicurezza Somministrabile per lunghi periodi Buona compliance Economica Gli effetti avversi dei diversi farmaci fanno la differenza!!

The optimal medical treatment No menopausal symptoms No proliferation Therapeutic Window Menopausal Symptoms Proliferation of implants Estradiol level pg/ml

Terapia medica: effetti avversi Danazolo: Acne Seborrea Irsutismo Vampate Atrofia vaginale Riduzione della libido Abbassamento del tono della voce Gestrinone: Dim. HDL, Aum. LDL Aumento di peso Irsutismo Seborrea Acne GnRH Agonisti: Vampate Secchezza vaginale Diminuzione della libido Riduzione della densità ossea

ESTROPROGESTINICI Utilizzo a lungo termine Ottima compliance Attività anti-infiammatoria Somministrazione in continuo

PROGESTINICI Atrofia Endometriale EFFETTI COLLATERALI Modulazione Recettori per Estrogeni Modulazione citochinica (TNF-b) Soppressione della produzione di metalloproteasi della matrice, enzimi coinvolti nella crescita ed impianto di endometrio ectopico EFFETTI COLLATERALI Nausea Incremento ponderale Ritenzione idrica Spotting intermestruale Depressione Turbe dell’umore NORETISTERONE ACETATO (NETA) CIPROTERONE ACETATO MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO LEVONORGESTREL

LGN IUS PRO Utilizzo a lungo termine Non necessita di somministrazioni ripetute Contraccezione ripetuta Elevata compliance Concentrazione elevata a livello locale Minor impatto metabolico CONTRO Iniziali disordini mestruali Tasso di espulsione 5% Rischio di infezione 1.5% Incidenza di algie pelviche crampiformi nelle nullipare aumentata

Terapia medica Caratteristiche della terapia medica ideale: Efficacia Sicurezza Somministrabile per lunghi periodi Buona compliance Economica Danazolo, gestrinone, GnRH-a limitato a 6 mesi!! OC e progestinici possono essere utilizzati a lungo termine

Terapia medica Caratteristiche della terapia medica ideale: Efficacia Sicurezza Somministrabile per lunghi periodi Buona compliance Economica

I OC ed i progestinici sono considerati grazie a sicurezza ed affidabilità FIRST LINE THERAPY

CO ED ENDOMETRIOSI Trattamento empirico di pazienti con dolore pelvico cronico con diagnosi sospetta ma non accertata di endometriosi Trattamento del dolore pelvico cronico in pazienti con diagnosi di endometriosi senza indicazione al trattamento chirurgico si CO, Danazol, Gestrinone, MPA, An.GnRH. sono risultati ugualmente efficaci nel trattamento del dolore. Alla sospensione della terapia, i sintomi tendono a recidivare. La terapia deve essere somministrata a lungo termine. In considerazione degli effetti collaterali che limitano la somministrazione prolungata (> 6 mesi) per alcune di queste terapie ormonali, i CO risultano preferibili per la buona compliance, il basso costo e la possibilità di prolungare la terapia senza limiti. Le donne affette da dismenorrea che utilizzano il CO ciclico possono trarre giovamento dalla assunzione continua. (The Royal College of Obst and Gynec. 2000; Cochrane review 2004; ESHRE guidelines 2005;