La Sindrome Premestruale Eziopatogenesi, Diagnosi e Terapia Prof. Roberto Marci Clinica Ostetrica e Ginecologica Università degli Studi di Ferrara

Definizione La Sindrome Premestruale (SPM) comprende tutti quei sintomi emozionali, comportamentali e fisici che si manifestano alcuni giorni prima della mestruazione e che con essa scompaiono La grande varietà dei sintomi lamentati, la loro variabile intensità da un ciclo all’altro, anche nella stessa donna, la loro imprevedibilità, ha reso difficile la standardizzazione di una definizione precisa della sindrome premestruale (PMS). Milewicz A, Jedrzejuk D (2006) Premenstrual syndrome: From etiology to treatment Maturitas 55S: S47-S54

Sintomatologia della SPM Comparsa sempre in fase luteale Sintomi estremamente variabili Talvolta variabili nello stesso individuo Non sempre presente ad ogni ciclo mestruale

Sintomi più comuni FISICI COMPORTAMENTALI UMORE Gonfiore Disturbi sonno Irritabilità Tensione mammaria Modificazioni appetito Cambi umore Dolore Scarsa concentrazione Ansia Cefalea Diminuito interesse Depressione Peso Scarsa socializzazione Scarso autocontrollo

Definizione di PMS e PMDD Le caratteristiche attualmente accettate come probanti includono: la gravità dei disturbi somatici e psichici; 2. la ciclicità dei medesimi, limitata quindi alla stretta fase premestruale; per definizione, i sintomi si risolvono dunque con la comparsa del flusso, il che consente di differenziare la sindrome da altri quadri depressivi, ansiosi e/o dai disturbi somatoformi persistenti; 3. il grado di “distress” provocato, ossia il disagio, tale da influire negativamente, in senso invalidante, sulla vita quotidiana, personale e relazionale.

PMDD PMS Sindrome premestruale (PMS) sintomatologia Molto grave lieve Midly disconforting syntoms (tensione al seno, food craving, dolore pelvico..) - Sindrome disforico Premestruale (PMDD) PMS PMDD sintomatologia Sindrome premestruale Disordine disforico premestruale Molto grave Sintomi premestruali lieve

Epidemiologia: SPM e PMDD La maggioranza delle donne in età fertile (>80%) riporta sintomi fisici e disturbi psichici di varia entità prima delle mestruazioni La Sindrome Premestruale (PMS) interessa il 40% (20-50%) delle donne in età fertile Il Disturbo Disforico Premestruale colpisce il 3-8% di donne in età riproduttiva, sebbene si ritiene che l’89% dei casi di PMDD non sia diagnosticato Halbreich U, Backstrom T, Eriksson E, et al.: Clinical diagnostic criteria for premenstrual syndrome and guidelines for their quantification for research studies. Gynecol Endocrinol 2007, 23:123–130.

Epidemiologia: SPM e PMDD La maggioranza delle donne in età fertile (>80%) riporta sintomi fisici e disturbi psichici di varia entità prima delle mestruazioni La Sindrome Premestruale (PMS) interessa il 20-50% delle donne in età fertile Il Disturbo Disforico Premestruale colpisce il 3-8% di donne in età riproduttiva, sebbene si ritiene che l’89% dei casi di PMDD non sia diagnosticato Halbreich U, Backstrom T, Eriksson E, et al.: Clinical diagnostic criteria for premenstrual syndrome and guidelines for their quantification for research studies. Gynecol Endocrinol 2007, 23:123–130.

PreMenstrual Dysphoric Disorder (PMDD) Almeno 5 sintomi di cui almeno 1 della categoria dei sintomi della PMDD Compaiono 7gg prima della mestruazione Diminuiscono con la mestruazione Sono assenti la settimana dopo la mestruazione Interferiscono in maniera rilevante con: ATTIVITA’ LAVORATIVA ATTIVITA’ SCOLASTICA ATTIVITA’ RELAZIONALI Non sono un’esacerbazione una patologia psichiatrica

Lista dei 23 sintomi premestruali 1 umore triste 2 collera 3 irritabilità 4 confusione 5 ansia 6 mancanza di interesse 7 tensione mammaria 8 gonfiore addominale 9 cefalea 10 gonfiore etremità 11 disturbi del sonno 12 scarso controllo 13 inquietitudine 14 dolore muscolare 15 crampi 16 aumento peso 17 alterazioni pelle 18 disperazione 19 tensione 20 cambio umore (dal riso al pianto) 21 scarsa concentrazione 22 affaticamento 23 modificazioni dell’appetito

Sintomi e Patologia premestruale

DISTRIBUZIONE DELLA SEVERITA’ DEI SINTOMI PREMESTRUALI IN DONNE IN ETA’ FERTILE 20% nessun sintomo 60% sintomi che non creano fastidio 8-20% sintomi che richiedono un trattamento, di cui il 5% è la PMDD Borenstein J et al Reprod Med 2003

Il Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone

Steroidi Sessuali e SPM Gli steroidi sessuali hanno una funzione fondamentale nella sindrome premestruale: infatti gli estrogeni hanno un effetto di stimolo di sintesi epatica di angiotensinogeno, che comporta un aumento del sistema renina angiotensina aldosterone, che innesca un aumento della ritenzione idrica. Il progestinico al contrario è un antagonista dell’aldosterone a livello renale e di conseguenza ha un effetto natriuretico, cioè facilita l’eliminazione di sodio e acqua.

Eziopatogenesi, in sintesi.. • squilibrio ormonale: eccesso di estrogeni e inadeguata o assente produzione di progesterone (dato conflittuale in letteratura); • alterata funzione dell’aldosterone: aumento della ritenzione di sodio e di acqua; • squilibrio dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene:inadeguata secrezione di ormoni surrenalici; • aumento, anche modesto, della prolattina • alterata produzione di neurotrasmettitori, mediata dalla iperprolattinemia funzionale; • ipostimolazione dei recettori del GABA (Acido Gaba Amino Butirrico), che è il principale recettore inibitorio della neurotrasmissione, e che usualmente viene attivato dal progesterone, con effetti ansiolitici • dieta carente (di calcio, ferro, magnesio, e piridoxina) • alterata tolleranza al glucosio; • obesità; • alcool; • fattori ambientali: stress

CORRETTA DIAGNOSI Attenta anamnesi Esame obiettivo Documentazione dei sintomi Esami di laboratorio per escludere disordini endocrini (tiroidei,surrenalici…) Eventuale consulenza psichiatrica

Anamnesi L’anamnesi sintomatologica accurata è ancora il pilastro essenziale per la diagnosi di PMS e PMDD. E’ perciò fondamentale indagare: tipo di sintomi (affettivi e somatici), la loro intensità e i giorni di comparsa, rispetto al flusso, il loro inizio (specie dopo una gravidanza). È prezioso chiedere alla donna di compilare prospetticamente un diario sintomatologico per due mesi; 2. precedenti familiari di PMS, ma anche disturbi depressivi, d’ansia o fobici, e disturbi del sonno. La vulnerabilità neurobiologica si manifesta infatti con questi problemi anche in altri membri della famiglia di origine; 3. farmaci in uso, sia su prescrizione, sia da banco e di erboristeria (l’automedicazione è frequente in queste pazienti); 4. stili di vita: esercizio fisico (in genere scarso o assente); uso di alcool (spesso presente e sommerso) 5. fumo; caffè, thé, coca-cola; alimentazione (quantità di cibi freschi o conservati – il glutammato, presente nei conservati, esaspera la PMS e l’aggressività -, quantità percentuale di grassi e carboidrati nella dieta, calcio e magnesio); 6. tipo di lavoro (stressante?); 7. relazione di coppia (conflittuale?); 8. qualità della vita sessuale (assente o deludente solo in fase premestruale o in tutto il mese?).

Esame Obiettivo Accanto alla normale valutazione ginecologica, meritano attenzione l’esame della tiroide (l’aumento del TSH è spesso associato alla iperprolattinemia, anche modesta, presente in molte pazienti con PMS); l’esame del seno (la mastodinia è un sintomo frequente), con attenzione a eventuale galattorrea, associata a iperprolattinemia; l’esame dell’addome per la valutazione del meteorismo; la valutazione degli edemi alle estremità (mani e piedi); la valutazione della pressione arteriosa. Idealmente, la visita è più ricca di informazioni obiettive se effettuata proprio nei 5 giorni prima del ciclo.

Valutazione Endocrina e Test Dinamici Prolattina (PRL) TSH (range normale 0.4-4.8 microIU/ml) Estradiolo (E2) e Progesterone (P) in fase follicolare e luteale.

Diagnosi I 2 criteri diagnostici attualmente accettati sono stati elaborati da: American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) nel 2001 per la SPM; dal Manuale Diagnostico e Statistico per i Disturbi Mentali (DSM IV), per la sindrome disforica della fase luteale tardiva (Premenstrual Dysphoric Disorder, PMDD)

Criteri ACOG per la Diagnosi di SPM The American College of Obstetricians and Gynecologists: Practice Bulletin No. 15: Premenstrual syndrome. Obstet Gynecol 2000, 95:1–9.

Criteri DSM-IV per la diagnosi di PMDD

Criteri DSM-IV per la diagnosi di PMDD La sindrome disforica della fase luteale tardiva (Premenstrual Dysphoric Disorder, PMDD) che rappresenta la variante più severa e invalidante della PMS. La PMDD: • interferisce seriamente con il lavoro, le attività sociali e le relazioni personali; • non rappresenta l’esacerbazione di un altro disturbo: in effetti la donna sta bene tra un ciclo e l’altro; • è confermata dal diario sintomatologico giornaliero prospettico, che dimostra presenza e gravità della sindrome in almeno due cicli sintomatici successivi. APA (American Psychiatric Association) Premenstrual Dysphoric Disorder. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4rth ed. (DSM IV) (1994) Washington DC. American Psychiatric Assciation. pp. 715-8

RITARDATA DIAGNOSI!!! Alla diagnosi Consulto circa 3.75 medici 5.33 anni dalla comparsa del sintomo Meno del 10% delle donne con sintomi gravi è arrivata alla diagnosi, e la metà pensa di non avere bisogno di trattamento

Metodi per bloccare l’ovulazione • Progesterone • Danazolo • Analoghi del GnRH da soli o con add back therapy • Annessiectomia bilaterale • Estradiolo più IUD al progesterone • Contraccezione ormonale

Drospirenone 3mg / EE 30 mcg con schema 21 / 7 Queste sono 3 tipi di pillole con drospirenone (progestinico ad azione simile allo spironolattone cioè antialdosteronica): yasmin che ha contenuto più elevato di estrogeni, yasminelle che ha minor quantitativo di estrogeni, e jaz che oltre a minor quantitativo di etinilestradiolo ha anche la formulazione in 24/4 (cioè solo 4 gg di sospensione) per poter incidere ancora meno sulla sintomatologia della sindrome premesturale. Y A Z Drospirenone 3mg / EE 20 mcg con schema 24 / 4

DROSPIRENONE 3 mg + EE 20 mg vs PLACEBO (regime 24/4) Lopez LM et al., Cochrane database of Systematic reviews 2009, Issue 1

Lopez LM et al., Cochrane database of Systematic reviews 2009, Issue 1

In sintesi… Alta percentuale di donne non diagnosticata e non trattata Una percentuale variabile di donne in età fertile soffre di disturbi legati al ciclo mestruale -Impatto negativo sulla qualità di vita e sulla produttività - Limitazioni psico-fisiche Ipotesi eziologiche: predisposizione genetica che rende le donne più sensibili alla cicliche variazioni degli ormoni gonadici Regimi contraccettivi continui (drospirenone/etinilestradiolo regime 24/4) sono efficaci nel trattamento dalla Disforia premestruale (PMDD) Alta percentuale di donne non diagnosticata e non trattata