Campagna Educazionale Regionale ANMCO Toscana 23 Febbraio 2008 DISLIPIDEMIE Statine: Limiti Emilio Di Vincenzo U.O. Malattie Cardiovascolari Ospedale Misericordia e Dolce PRATO Campagna Educazionale Regionale ANMCO Toscana “Difendiamo il cuore”

Limiti delle Statine 1 BASSA % Pz RAGGIUNGE IL TARGET BASSA EFFICACIA DELLE STATINE A RIDURRE I VALORI DI LDL (circa 50%) BASSA COMPLIANCE RISCHIO DI EVENTI NON LEGATO ALL’LDL TOLLERABILITA’ AL TRATTAMENTO TRIALS CLINICI E MONDO REALE

Limiti delle Statine 1 BASSA % Pz RAGGIUNGE IL TARGET

EASY: studio osservazionale dell'applicazione delle Linee-Guida (NCEP) nei pazienti ipercolesterolemici italiani Ha interessato 15.457 pazienti. presso 277 Centri Specialistici di Cardiologia, Diabetologia, Medicina Interna. L' obiettivo era verificare quanto le linee-guida NCEP ( National Cholesterol Education Program ) riguardo al " Management del colesterolo", venissero seguite presso i Centri di Medicina Specialistica.

o equivalenti di rischio < 2 fattori di rischio “The lower the better “ ATP III aggiorna gli obiettivi di C-LDL nel 2004 Target 160 mg/dL 190 Target 130 mg/dL Target 130 mg/dL 160 Target 100 mg/dL Livelli di C-LDL 130 or optional 100 mg/dL 100 or optional 70 mg/dL Quindi, come è stato evidenziato nella diapositiva, le modificazioni proposte dall’ATP III hanno principalmente riguardato le due categorie di pazienti a rischio maggiore, indicando per quelli a rischio molto elevato un obiettivo di 70 mg/dl e per quelli a rischio moderatamente elevato un target di 100 mg/dl. Questo proprio perché l’evidenza clinica ha documentato che benefici ulteriori, in termini di prevenzione cardiovascolare, possono essere ottenuti riducendo i livelli di C-LDL al di sotto della soglia di 100 mg/dl, che rappresenta perciò, nei soggetti ad alto rischio, solo un obiettivo minimo. Grundy SM et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004; 110(2): 227-239. 70 Rischio elevato di CHD o equivalenti di rischio coronarico (rischio a 10 anni > 20%) Rischio moderatamente alto ≥2 fattori di rischio (rischio a 10 anni 10-20%) Rischio moderato ≥2 fattori di rischio (rischio a 10 anni < 10%) Basso rischio < 2 fattori di rischio Adattato da Grundy SM et al. Circulation 2004;110 (2):227-239.

Analisi generale dei dati Solo nel 78% dei casi erano disponibili i valori di C-LDL Fra i pazienti vasculopatici e diabetici solo il 71% era in trattamento con statine e solo il 34% presentava valori di C-LDL a target come indicato dalle Linee-guida NCEP Una corrispondenza tra il giudizio fondato sull’esperienza clinica del curante e il calcolo oggettivo del rischio è stata riscontrata nel 58% dei casi

% di pazienti in trattamento ipolipemizzante che raggiunge il goal terapeutico The Lipid Treatment Assessment Project (L-TAP) 4888 pazienti adulti dislipidemici in 5 regioni degli Stati Uniti. 23% basso rischio 47% alto rischio 30% con CAD Risultati: solo il 38% dei pazienti in terapia con statine raggiungeva l’obiettivo terapeutico stabilito. 100 90 80 70 60 % Pazienti a target 50 40 30 20 10 Tutti Basso Alto CAD Categoria di rischio Pearson TA et al, Arch Intern Med 2000

EUROASPIRE II: solo il 51% dei pazienti trattati ha raggiunto l’obiettivo terapeutico Belgio 39 Repubblica Ceca 31 Finlandia 70 Francia 44 Germania 41 Grecia 42 Ungheria 48 Irlanda 55 Centri La seconda indagine EUROASPIRE (European Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduce Events) condotta in 15 Paesi europei ha fornito chiare evidenze sulla gestione della patologia cardiovascolare. Tra i pazienti in trattamento con farmaci ipolipemizzanti, il 51% aveva raggiunto il valore di colesterolo totale target (190 mg/dl; 5 mmol/l) al momento dell’indagine.1 EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Eur Heart J 2001;22:554-572 Italia 49 Paesi Bassi 66 Polonia 49 Slovenia 41 Spagna 52 Svezia 65 Regno Unito 54 Totale 51 20 40 60 80 100 % Pazienti * Colesterolo totale < 5mmol/l (190 mg/dl) EUROASPIRE=European Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduce Events Eur Heart J 2001;22:554-572.

Ezetimibe/Simvastatina vs Atorvastatina Percentuale di pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo C-LDL <100 mg/dl Eze/Simva 10/10-10/80 mg Atorvastatina 10-80 mg 100 80 60 40 20 Obiettivo del C-LDL <100 mg/dl 70,0% 85,4%** % di pazienti* che hanno raggiunto l’obiettivo alla settimana 6 Ezetimibe/simvastatina si è rivelato più efficace dell’atorvastatina nel consentire ai pazienti con CHD o equivalenti del rischio di CHD di raggiungere gli obiettivi di C-LDL. Fra questi pazienti ad alto rischio, l’85,4% di quelli trattati con ezetimibe/simvastatina ha raggiunto l’obiettivo del C-LDL di <100 mg/dl, rispetto al 70% dei pazienti trattati con l’atorvastatina (p<0,001).1 Ezetimibe/simvastatina è stato più efficace dell’atorvastatina anche quando è stata calcolata la media dei risultati fra i dosaggi: l’89,7% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/10-10/80 mg ha raggiunto l’obiettivo del C-LDL, rispetto all’81,1% dei pazienti trattati con atorvastatina 10-80 mg. Inoltre, ogni dosaggio di ezetimibe/simvastatina si è rivelato più efficace del corrispondente dosaggio di atorvastatina, ad eccezione dei dosaggi più elevati (10/80 mg vs 80 mg).1 1. Ballantyne CM, Abate N, Yuan Z et al. Dose-comparison study of the combination of ezetimibe and simvastatin (Vytorin) versus atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: The Vytorin Versus Atorvastatin (VYVA) study. Am Heart J 2005;149:464-473. *Pazienti con CHD o equivalente del rischio di CHD **p<0,001 vs atorvastatina Ballantyne CM et al Am Heart J 2005;149:464-473

Ezetimibe/Simvastatina vs Atorvastatina Percentuale di pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo C-LDL <70 mg/dl % di pazienti* che hanno raggiunto l’obiettivo alla settimana 6 50 40 30 20 10 Obiettivo del C-LDL <70 mg/dl 20,5% 45,3%** Eze/Simva 10/10-10/80 mg Atorvastatina 10-80 mg Nell’analisi dei dati post hoc ezetimibe/simvastatina si è rivelato più efficace di atorvastatina anche nel consentire ai pazienti ad alto rischio di raggiungere l’obiettivo opzionale di C-LDL di <70 mg/dl. Fra i pazienti con CHD o equivalenti del rischio di CHD, il 45,3% ha raggiunto questo obiettivo in terapia con ezetimibe/simvastatina 10/10-10/80 mg, rispetto al 20,5% dei pazienti in terapia con atorvastatina 10-80 mg (p<0,001).1 I confronti fra dosaggi appaiati hanno rivelato che il 57,1% dei pazienti ad alto rischio trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg, il dosaggio iniziale alternativo, ha raggiunto gli obiettivi opzionali di C-LDL di <70 mg/dl, contro il 22,6% dei pazienti trattati con atorvastatina 40 mg (p<0,001).1 Ai massimi dosaggi valutati, il 64% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/80 mg ha raggiunto un C-LDL inferiore a 70 mg/dl, rispetto al 36% dei pazienti trattati con l’atorvastatina (p<0,001). Ballantyne CM, Abate N, Yuan Z et al. Dose-comparison study of the combination of ezetimibe and simvastatin (Vytorin) versus atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: The Vytorin Versus Atorvastatin (VYVA) study. Am Heart J 2005;149:464-473. *Pazienti con CHD o equivalente del rischio di CHD **p<0,001 vs atorvastatina Ballantyne CM et al Am Heart J 2005;149:464-473

Limiti delle Statine 1 BASSA % Pz RAGGIUNGE IL TARGET BASSA EFFICACIA DELLE STATINE A RIDURRE I VALORI DI LDL (circa 50%)

Massima riduzione % di LDL ottenibile con alte dosi di statine o con l’associazione con Ezetimibe “Regola del 6%” Dose iniziale di statina X2 X4 X8 Alta dose Dose iniziale di statina + Ezetimibe 10 mg Associazione Informazione chiave: L’associazione dell’Ezetimibe 10 mg/die con una dose iniziale di statina può far ottenere la stessa riduzione di C-LDL ottenuta con la dose di statina raddoppiata per tre volte. Le curve dose-risposta per le statine stabilite dimostrano che ogni raddoppio della dose di statina riduce il C-LDL di un ulteriore 6%.34,35 L’associazione dell’Ezetimibe 10 mg/die con la dose iniziale di statina ha ridotto il C-LDL in maniera efficace quanto la titolazione della statina alla dose massima raccomandata.17 Pertanto, questa associazione dell’ Ezetimibe con una statina come primo step può fornire un controllo lipidico facile ed efficace rispetto alla monoterpia con la statina somministrata ad un dosaggio per tre volte raddoppiato. 10 20 30 40 50 60 Riduzione % del C-LDL - 50% Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16.

Considerazioni 1 Le statine possono ridurre del 50% i valori del c-LDL. 2. Perciò il trattamento con statine può essere sufficiente per raggiungere i valori target di c-LDL nei pazienti ad alto rischio con valori basali di c-LDL < 160mg/dl.

Limiti delle Statine 1 BASSA % Pz RAGGIUNGE IL TARGET BASSA COMPLIANCE BASSA EFFICACIA DELLE STATINE A RIDURRE I VALORI DI LDL (circa 50%) BASSA COMPLIANCE

Limiti delle Statine 1 BASSA % Pz RAGGIUNGE IL TARGET BASSA EFFICACIA DELLE STATINE A RIDURRE I VALORI DI LDL (circa 50%) BASSA COMPLIANCE RISCHIO DI EVENTI NON LEGATO ALL’LDL

Raggiungere i valori target di c-LDL non sempre equivale a raggiungere il target clinico cioè la riduzione degli eventi. LDL o HDL: chi è più importante?

L’importanza delle HDL

Low HDL-C is a Risk Factor for CHD Even When LDL-C Levels are Well Controlled Risk of CHD After 4 Yrs HDL (mg/dL) LDL (mg/dL) Am J Med 1977;62:707-714

Limiti delle Statine 1 BASSA % Pz RAGGIUNGE IL TARGET BASSA EFFICACIA DELLE STATINE A RIDURRE I VALORI DI LDL (circa 50%) BASSA COMPLIANCE RISCHIO DI EVENTI NON LEGATO ALL’LDL TOLLERABILITA’ AL TRATTAMENTO

Tollerabilità Sicurezza del trattamento: effetti collaterali Aumento delle transaminasi: 1%, < 3 mesi dal trattamento e sono dose-dipendenti MIOPATIA: (mialgia, miosite) 0.2%, fino a 2 anni dal trattamento, anche senza CK elevato, sospensione terapia. RABDOMIOLISI: (aumento di CK fino a 10 volte i valori normali) Mioglobinemia con mioglobinuria e danno renale. 1 decesso per milione di prescrizioni

Tollerabilità Sicurezza del trattamento: rischio di miopatia Caratteristiche genetiche Fattori favorenti: anziani, donne, malattie epatiche o renali, diabete, stato debilitato, ipotiroidismo, chirurgia recente, alcool, sforzi intensi. Associazioni farmacologiche 1. Farmaci miotossici (Fibrati). 2. Farmaci che interferiscono con la farmacocinetica (assorbimento, metabolismo, escrezione) aumentando la biodisponiblità della statina.

Tollerabilità Sicurezza del trattamento: rischio di miopatia Associazioni farmacologiche Interazioni CYP450 CYP 2C9 Fluvastatina Rosuvastatina warfarin diclofenac fenitoina CYP 3A4 Atorvastatina Simvastatina Lovastatina warfarin Sidenafil amiodarone Eritromicina Ca antagonisti Ciclosporina A

Limiti delle Statine 1 BASSA % Pz RAGGIUNGE IL TARGET BASSA EFFICACIA DELLE STATINE A RIDURRE I VALORI DI LDL (circa 50%) BASSA COMPLIANCE RISCHIO DI EVENTI NON LEGATO ALL’LDL TOLLERABILITA’ AL TRATTAMENTO TRIALS CLINICI E MONDO REALE

Perché i trials sono lontani dal mondo reale ? Molti pz escono dallo studio nella fase di run-in per effetti collaterali (3.6% TNT) Molti pz inclusi negli studi sono già in trattamento con statine e quindi selezionati per tollerabilità (75% IDEAL) Selezione dei pz a priori per esclusione di quelli con controindicazioni al trattamento per patologia epatica, renale, miopatie etc (35% dei pz inclusi sono poi effettivamente randomizzati) Dosaggio titolato e l’alta dose si raggiunge progressivamente All’ingresso valori basali di c-LDL bassi per cui più facilmente si raggiunge il target.

ENHANCE trial: dati preliminari su web Heterozygous familial hypercolesterolemia (720 patients) Ezetimibe/Simvastatina 10/80mg Simvastatina 80mg Ezetimibe plus Simva Simva alone p 0,0111 0,0058 NS 319 318 NS - 58% (134) - 41% (187) <0,01 End-point: Change in mean carotid (IMT) After 2-y treatment (mm) Baseline LDL (mg/dL) LDL reduction after 2-y treatment % (mg/dL)

Low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels of trials comparing high-dose to standard-dose statin therapy *Values for trials are estimated means, as not all individual LDL-C measurements were available Christopher P. Cannon, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:438-45

Conclusioni Le statine sono una classe di farmaci efficace, sia in prevenzione primaria che secondaria, nel ridurre la mortalità e la morbilità nei pazienti a rischio di eventi cerebro e cardiovascolari. Il dosaggio, il tipo e l’eventuale associazione deve essere personalizzato in base al rischio e alle caratteristiche del singolo paziente con lo scopo di raggiungere comunque il target stabilito dalle linee guida NCEP-III Studio ENHANCE…….. LDL - aferesi ?