LE NUOVE LINEE GUIDA ESC/EASD CAMPAGNA EDUCAZIONALE REGIONALE AMCO TOSCANA “ Difendiamo il cuore “ LE NUOVE LINEE GUIDA ESC/EASD Dott.ssa Gigliola Sabbatini UO Diabetologia ASL 9 Area Grossetana Grosseto La Principina, 27 ottobre 2007

LINEE GUIDA SU DIABETE, PREDIABETE E RISCHIO CARDIOVASCOLARE Tratto dal testo integrale pubblicato dai membri della TASK FORCE su DIABETE E MALATTIE CARDIOVASCOLARI della SOCIETA’ EUROPEA DI CARDIOLOGIA (ESC) e della ASSOCIAZIONE EUROPEA PER LO STUDIO DEL DIABETE (EASD) Settembre 2007

Diabete e Malattia CV: “la strana simmetria” Diabetici: 10-20% Evidenza di CHD 20-30% Stress Test (+) 30-40% Aterosclerosi 20-30% No Aterosclerosi Cardiopatici: 10-20% Diabete 20-30% Diabete non noto 30-40% IGT 20-30% Normali Studio DAI: Diabetologia 2003, A360 Diabetes Nutr Metab. 2003 Feb;16(1):48-55 BMJ 1990, 301 (92-95) Diab Care 1999, 22 (1396-400) Lancet 2002; 359: 2140 Diab Care 2001, 24: 897-901

DIAGNOSI PRINCIPALE MC ± DM MALATTIA CORONARICA E DIABETE MELLITO DIAGNOSI PRINCIPALE DM ± MC DIAGNOSI PRINCIPALE MC ± DM MAL.CORON. NOTA DM NOTO MC NON NOTA DIABETE .M. NON NOTO ECG, ECO- CUORE, TEST DA SFORZO ECG, ECOCUORE, TEST DA SFORZO: Se positivi CONSUL. CARDIOLOGICA SCREENING NEFROPATIA Se HbA1c > 7% CONS.DIABETOL OGTT, GLICEMIA, HbA1c QUADRO LIPIDICO Se MI o SC ACUTA NORMALIZZARE LA GLICEMIA NORMALE ANOMALO CONS. CARDIOLOGO TRATT. ISCHEMIA INVAS. O NON INV. NORMALE NUOVA DIAGNOSI DIABETE o IGT o SINDR. METABOL. FOLLOW UP FOLLOW UP CONSUL.DIABETOLOGO ALGORITMO PER MALATTIA CORONARICA E DIABETE MELLITO

DEFINIZIONE, CLASSIFICAZIONE E SCREENING DEL DIABETE MELLITO E DELLE ANOMALIE GLICEMICHE RACCOMANDAZIONI DEFINIZIONE E DIAGNOSI DEL DIABETE E DELLE ANOMALIE GLICEMICHE DEVONO ESSER BASATE SUL LIVELLO DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE I B GLI STADI INIZIALI DI IPERGLICEMIA E IL DIABETE MELLITO TIPO 2 ASINTOMATICO DOVREBBERO PREFERIBILMENTE ESSERE DIAGNOSTICATI CON OGTT (TEST DA CARICO ORALE) CON DOSAGGIO DI GLICEMIA A DIGIUNO E DOPO 2 ORE I B LO SCREENING PRIMARIO PER IL POTENZIALE DIABETE MELLITO TIPO 2 PUO’ESSERE EFFICACEMENTE FORNITO DA UN METODO NON INVASIVO COME LA CARTA DI RISCHIO COMBINATA CON IL TEST DA CARICO ORALE NEI SOGGETTI CON ELEVATO RISCHIO I A

CRITERI DIAGNOSTICI RACCOMANDAZIONI IN ASSENZA DI SINTOMI TIPICI DELLA MALATTIA (POLIURIA, POLIDIPSIA, CALO PONDERALE) LA DIAGNOSI DI DIABETE E’ DEFINITA DALLA PRESENZA DEI SEGUENTI VALORI, CONFERMATI IN 2 DIVERSE MISURAZIONI: GLICEMIA A DIGIUNO= > 126 MG/DL (DOPO ALMENO 8 ORE DI DIGIUNO OPPURE: GLICEMIA CASUALE => 200 MG/DL (INDIPENDENTEMENTE DAL- L’ASSUNZIONE DI CIBO) GLICEMIA => 200 MG/DL 2 ORE DOPO IL CARICO ORALE DI 75 G DI GLUCOSIO

CRITERI DIAGNOSTICI RACCOMANDAZIONI LA MISURAZIONE DELLA GLICEMIA A FINI DIAGNOSTICI E DI SCREENING DEVE ESSERE EFFETTUATA SU PLASMA VENOSO; L’USO DEI GLUCOMETRI E’ INVECE SCONSIGLIATO IN QUANTO LE MISURAZIONI SONO DIFFICILMENTE STANDARDIZZABILI PER FORMULARE LA DIAGNOSI DI DIABETE NON SONO NECESSARIE LE MISURAZIONI DI: HbA1c INSULINEMIA BASALE O DURANTE OGTT GLICEMIA POST-PRANDIALE O PROFILO GLICEMICO

CRITERI DIAGNOSTICI RACCOMANDAZIONI LE ALTERAZIONI DELLA GLICEMIA NON DIAGNOSTICHE PER DIABETE DEVONO ESSERE CLASSIFICATE COME: ALTERATA GLICEMIA A DIGIUNO (IMPARED FASTING GLUCOSE IFG) : GLICEMIA A DIGIUNO COMPRESA FRA 100-110 E 125 mg/dl RIDOTTA TOLLERANZA AI CARBOIDRATI (IMPARED GLUCOSE TOLERANCE - IGT) : GLICEMIA 2 ORE DOPO CARICO ORALE DI GLUCOSIO > 140 E < 200 mg/dl NEI SOGGETTI CON IFG E IGT DEVE ESSERE RICERCATA LA PRESENZA DI ALTRI FATTORI DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE AL FINE DI AVVIARE GLI OPPORTUNI PROVVEDIMENTI DI TERAPIA

CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE MELLITO DIABETE TIPO 1 CARATTERIZZATO DA DISTRUZIONE β CELLULARE SU BASE AUTOIMMUNE O IDIOPATICA, CHE CONDUCE A DEFICIT INSULINICO ASSOLUTO DIABETE TIPO 2 CARATTERIZZATO DA UN DIFETTO DELLA SECRE- ZIONE INSULINICA, CHE PUO’ PROGRESSIVAMENTE PEGGIORARE NEL TEMPO E CHE SI INSTAURA SU UNA CONDIZIONE PREESISTENTE DI INSULINO-RESISTENZA ALTRI TIPI SPECIFICI DI DIABETE DOVUTI A CAUSE NOTE (PER ESEMPIO DIFETTI GENETICI DI FUNZIONE β CELLULARE O DELLA AZIONE INSULINICA, MALATTIE DEL PANCREAS ESOCRINO) O INDOTTO DA FARMACI O SOSTANZE CHIMICHE (STEROIDI, FARMACI ANTIRIGETTO NEI TRAPIANTATI O ANTI-AIDS) DIABETE GESTAZIONALE CIOE’ DIAGNOSTICATO PER LA PRIMA VOLTA DURANTE LA GRAVIDANZA CON RIPRISTINO DELLA NOR- MALE TOLLERANZA GLICIDICA DOPO IL PARTO

0.3 % CARATTERISTICHE CLINICHE DIFFERENZIALI DEL DIABETE TIPO 1 E TIPO 2 TIPO 1 TIPO 2 PREVALENZA 0.3 % 3-5% SINTOMATOLOGIA SEMPRE PRESENTE SPESSO MODESTA TENDENZA ALLA CHETOSI PRESENTE ASSENTE PESO NORMALE O RIDOTTO SOVRAPPESO O OBESITA’ ETA’ ALL’ESORDIO IN GENERE < 30 ANNI IN GENERE > 30 ANNI COMPARSA DI COMPLICANZE CRONICHE A DISTANZA DI ANNI DALL’ESORDIO SPESSO PRESENTI ALLA DIAGNOSI INSULINA CIRCOLANTE RIDOTTA O ASSENTE NORMALE O AUMENTATA AUTOIMMUNITA’ TERAPIA INSULINA FIN DALL’ESORDIO DIETA, TERAPIA ORALE, MENO SPESSO INSULINA

PREVALENZA DEL DIABETE IN ITALIA ALLA FINE DEGLI ANNI 80 : 2.5 % . A QUELL’EPOCA IL DIABETE NON DIAGNOSTICATO RAPPRESENTAVA OLTRE IL 30 % DI TUTTI I CASI DI DIABETE I DATI PIU’ RECENTI: TORINO 2003 : 4.9 % HEALTH SEARCH – SIMG 2003 : 5.4% BRUNICO STUDY 2004 : INCIDENZA 7.6/1000 ANNI-PERSONA NEI SOGGETTI FRA 40 E 79 ANNI 11 VOLTE SUPERIORE NEI SOGGETTI CON IFG 4 VOLTE SUPERIORE NEI SOGGETTI CON IGT 3 VOLTE SUPERIORE NEI SOGGETTI SOVRAPPESO 1O VOLTE SUPERIORE NEGLI OBESI 2 VOLTE SUPERIORE NEGLI IPERTESI E DISLIPIDEMICI

IL TEST DA CARICO DI GLUCOSIO, RILEVANDO LA GLICEMIA A DIGIUNO E 2 ORE DOPO IL CARICO, E’ IL METODO RACCOMANDATO PER DIAGNOSTICARE IL DIABETE TIPO 2 ASINTOMATICO E LE PRECOCI ALTERAZIONI GLICEMICHE. I B LO SCREENING INIZIALE DEL POTENZIALE DIABETE TIPO 2 E’ AFFIDATO A METODI NON INVASIVI DI VALU- TAZIONE DEL RISCHIO, CUI DEVE SEGUIRE, IN CASO DI PUNTEGGIO ELEVATO, IL TEST DA CARICO ORALE DI GLUCOSIO. I A IN CASO DI NORMALITA’ DEL TEST DI SCREENING I SOGGETTI A RISCHIO DOVREBBERO ESSERE RIESAMINATI DOPO 2-3 ANNI. INOLTRE BISOGNA FORNIRE INDICAZIONI UTILI A MODIFICARE LO STILE DI VITA E I FATTORI DI RISCHIO PRESENTI II B

European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice Eur Heart J. 2003;24:1601

IFG O IGT O PREGRESSO DIABETE GESTAZIONALE SOGGETTI AD ALTO RISCHIO DI DIABETE IFG O IGT O PREGRESSO DIABETE GESTAZIONALE ETA’ > 45 ANNI, SPECIE SE CON BMI >25 Kg/m2 OD OBESITA’ CENTRALE ETA’ <45 ANNI, SOVRAPPESO (BMI > 25 kg/m2) E UNA O PIU’ DELLE SEGUENTI CONDIZIONI: FAMILIARITA’ DI 1 ° GRADO PER DIABETE TIPO2 (GENITORI, FRATELLI) APPARTENENZA A GRUPPO ETNICO AD ALTO RISCHIO IPERTENSIONE ARTERIOSA (>140/90) O TERAPIE ANTIIPERTENSIVE IN ATTO BASSI LIVELLI DI COLESTEROLO HDL (<35 MG/DL) E/O ELEVATI TRIGLICERIDI (=> 250 MG/DL) EVIDENZA CLINICA DI MALATTIE CARDIOVASCOLARI SEDENTARIETA’ SINDROME DELL’OVAIO POLICISTICO O ALTRE CONDIZIONI DI INSULINO RESISTENZA NELLA DONNA PARTO DI UN NEONATO DI PESO => 4 KG

SOGGETTI AD ALTO RISCHIO DI DIABETE BAMBINI DI ETA’ > 10 ANNI, CON BMI > 85° PERCENTILE E DUE TRA LE SEGUENTI CONDIZIONI: FAMILIARITA’ DI PRIMO O SECONDO GRADO PER DIABETE TIPO 2 MADRE CON DIABETE GESTAZIONALE SEGNI DI INSULINO-RESISTENZA O CONDIZIONE ASSOCIATA (IPERTENSIONE, DISLIPIDEMIA, ACANTHO- SIS NIGRICANS, OVAIO POLICISTICO) APPARTENENZA A GRUPPO ETNICO AD ALTO RUSCHIO

LA SINDROME METABOLICA IDENTIFICA UNA POPOLAZIONE A PIU’ ALTO RISCHIO CVD RISPETTO ALLA POPOLAZIONE GENERALE, MA NON FORNISCE UNA MIGLIOR PREVISIONE DEL RISCHIO CVD RISPETTO ALLE CARTE DI RISCHIO CVD CHE SONO BASATE SUI MAGGIORI FATTORI DI RISCHIO (ETA’, PRESSIONE ARTERIOSA, FUMO, COLESTEROLEMIA) (NHANES, SAN ANTONIO STUDY) II B SOGGETTI AD ALTO RISCHIO PER IL DIABETE TIPO 2 DEVONO RICEVERE CONSIGLI SULLO STILE DI VITA E, SE NECESSARIO, ALCUNE TERAPIE CHE RIDUCONO IL RISCHIO DI SVILUPPARE IL DIABETE. IN SOGGETTI CON IGT L’ESORDIO DEL DIABETE PUO’ ESSERE RITARDATO DA ALCUNI FARMACI. SI RIDUCE IN TAL MODO IL RISCHIO CVD. ( FINDRISC 2003, DA QING 1997, STOP-NIDDM 2003, DREAM 2006) I A

CIRCONFERENZA VITA > 94 CM NEL MASCHIO EUROPEO DEFINIZIONE DI SINDROME METABOLICA 2007 IN ACCORDO CON INTERNATIONAL DIABETES FEDERATION OBESITA’ CENTRALE : CIRCONFERENZA VITA > 94 CM NEL MASCHIO EUROPEO E > 80 CM NELLA FEMMINA EUROPEA DUE O PIU’ DEI SEGUENTI QUATTRO FATTORI: TRIGLICERIDEMIA= > 150 MG/DL O TERAPIA SPECIFICA HDL COLESTEROLEMIA < 40 MG/DL NEL MASCHIO, <50 MG/DL NELLA FEMMINA O TERAPIA SPECIFICA PRESSIONE ARTERIOSA SISTOLICA => 130 mmHg O DIASTOLICA => 85 mm O TERAPIA PER IPERTENSIONE GIA’ DIAGNOSTICATA GLICEMIA A DIGIUNO= > 100 MG/DL O DIABETE MELLITO GIA’ DIAGNOSTICATO SE LA GLICEMIA A DIGIUNO E’ SUPERIORE A 100 MG/DL L’OGTT E’ FORTEMENTE RACCOMANDATO, MA NON E’ NECESSARIO PER LA DIAGNOSI DI SINDROME METABOLICA

L’INSULINO-RESISTENZA E’ IL PROCESSO PATOGENETICO CHE INNESCA IL DANNO CARDIOVASCOLARE IN MODO INDIPENDENTE DA ALTRI FATTORI, INCLUSE LA GLICEMIA A DIGIUNO E POST-PRANDIALE: ESSA CONVOGLIA GLI ACIDI GRASSI LIBERI DAL TESSUTO ADIPOSO E MUSCOLARE AL FEGATO, ESALTA IL RILASCIO EPATICO DI VLDL, FAVORISCE LA GLUCONEOGENESI EPATICA, INCREMENTA LA PRESSIONE ARTERIOSA. L’OBESITA’ VISCERALE FAVORISCE L’AUMENTO DI PAI-1, CHE CONTRIBUISCE AD UNO STATO PROTROMBOTICO, LA PROTEINA C-REATTIVA E LE CITOCHINE, CHE RIFLETTONO UNO STATO PRO-INFIAMMATORIO. METFORMINA E TIAZOLINDINEDIONI RIDUCONO L’INSULI- NO-RESISTENZA E INFLUISCONO FAVOREVOLMENTE SUL METABOLISMO GLICIDICO; L’EVIDENZA DIMOSTRA CHE POSSONO PREVENIRE IL DIABETE, MA NESSUN TRIAL HA DIMOSTRATO CHE RIDUCONO IL RISCHIO CVD.

CONSOLIDATA EVIDENZA FRA IPERGLICEMIA E CVD: PER OGNI 1% CORRELAZIONE FRA DIABETE MELLITO E MORBILITA’/MORTALITA’ CARDIOVASCOLARE CONSOLIDATA EVIDENZA FRA IPERGLICEMIA E CVD: PER OGNI 1% DI AUMENTO DI HbA1c C’E’ UN DEFINITO AUMENTO DI RISCHIO CV I A IL RISCHIO CVD NEI DIABETICI NOTI E’AUMENTATO DI 2-3 VOLTE PER I MASCHI E 3-5 VOLTE PER LE FEMMINE A CONFRONTO CON POPOLAZIONE NON DIABETICA (DECODE Study 2003) I A LA GLICEMIA POST-CARICO PREDICE MEGLIO IL RISCHIO CVD DELLA GLICEMIA A DIGIUNO, ED ELEVATI LIVELLI GLICEMICI POST-PRANDIALI PREDICONO IL RISCHIO CVD IN SOGGETTI CON GLICEMIA A DIGIUNO NELLA NORMA (DECODE Study 2004) I A I A UN MIGLIOR CONTROLLO DELLA GLICEMIA POST-PRANDIALE PUO’ RIDURRE IL RISCHIO CVD E LA MORTALITA’ II C (German Diabetes Intervention Study )

STRATEGIE PER RIDURRE IL RISCHIO CVD OTTIMIZZARE NELLA GESTIONE QUOTIDIANA: IL CONTROLLO GLICOMETABOLICO ABITUALE L’ASSETTO LIPIDICO LA PRESSIONE ARTERIOSA LO STILE DI VITA LA LOTTA CONTRO IL FUMO OTTIMIZZARE NELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA ACUTA: IL CONTROLLO GLICOMETABOLICO LE PROCEDURE DI RIVASCOLARIZZAZIONE RENDENDO PIU’ AGGRESSIVE LE TERAPIE MULTIDISCIPLINARI

STRATEGIE PER RIDURRE IL RISCHIO CDV IL CONTROLLO METABOLICO MIGLIORA CON: L’EDUCAZIONE STRUTTURATA DEL PAZIENTE I A LA CORREZIONE DELLO STILE DI VITA I A L’AUTOCONTROLLO GLICEMICO DOMICILIARE I A IL TARGET DI HbA1c < 6.5% RIDUCE LE COMPLICANZE MICRO E MACRO VASCOLARI I A LA TERAPIA INSULINICA INTENSIVA NEL DM TIPO 1 RIDUCE LA MORBILITA’ E MORTALITA’ CARDIOVASCOLARE I A L’IMPLEMENTAZIONE DELLA TERAPIA ORIENTATA VERSO TARGETS PREDEFINITI RIDUCE LA MORBILITA’ E MORTALITA’ NEL DM TIPO 2 IIa B NEL DM TIPO 2 NON A TARGET GLICEMICO E’ OPPORTUNA LA TERAPIA INSULINICA IN TEMPI BREVI IIb C

OBIETTIVI DI CONTROLLO GLICEMICO RACCOMANDATI NELLA CURA DEL DM Organizzazione HbA1c(%) Glicemia a digiuno Glicemia post- (mg/dl) prandiale ADA < 7 < 120 nessuno IDF FRANCIA = < 6.5 =< 108 = < 135 AACE =< 6.5 =< 108 < 140 ADA= American Diabetes Association IDF= International Diabetes Federation AACE = American College of Endocrinology

TERAPIE IPOGLICEMIZZANTI E POSSIBILI PROBLEMI AUMENTO DEL PESO SULFANILUREE, GLINIDI, GLITAZONI, INSULINA SINTOMI GASTROINTESTINALI BIGUANIDI, INIBITORI ALFAGLUCOSIDASI IPOGLICEMIA SULFANILUREE, GLINIDI, INSULINA ALTERATA FUNZIONE RENALE BIGUANIDI, SULFANILUREE ALTERATA FUNZIONE EPATICA GLINIDI,GLITAZONI , INIBITORI ALFAGLUCOS. ALTERATA FUNZIONE CARDIO- POLMONARE BIGUANIDI, GLITAZONI

POSSIBILI LINEE DI SCELTA TERAPEUTICA IN ACCORDO CON LO STATO GLICOMETABOLICO IPERGLICEMIA POST-PRANDIALE INIBITORI ALFAGLUCOSIDASI SULFANILUREE AD AZIONE BREVE, GLINIDI, INSULINE “ANALOGO” IPERGLICEMIA A DIGIUNO BIGUANIDI, GLITAZONI, SULFANILUREE A LUNGA AZIONE,INSULIN“RITARDATE” ANCHE “ANALOGHI “RITARDATI” RESISTENZA INSULINICA BIGUANIDI, GLITAZONI, INIBITORI ALFAGLUCOSIDASI DEFICIT INSULINICO SULFANILUREE, GLINIDI, INSULINE

STRATEGIE PER RIDURRE IL RISCHIO CDV RACCOMANDAZIONI SULLE DISLIPIDEMIE: ELEVATO LDL-COLESTEROLO E BASSO HDL SONO IMPORTANTI FATTORI DI RISCHIO NEL DIABETE MELLITO TIPO 1 E 2 I A LE STATINE SONO FARMACI DI PRIMA SCELTA NEL RIDURRE LDL-COLESTEROLO NEL DIABETE MELLITO I A LE STATINE DOVREBBERO ESSERE PRESE IN CONSIDERAZIONE NEI DIABETICI TIPO 2 SENZA CVD MA CON COLESTEROLO TOTALE > 135 mg/dl CON IL TARGET DI RIDURRE LDL-COL DEL 30/40% II b B

TRIALS CLINICI SULLA PREVENZIONE PRIMARIA Trial Evento Terapia LDL-COLEST. RRR % ASCOT-LLA IM non fat., Atorvastatina ? ? CAD fatale 10 mg HPS IM non fat., Simvastatina ? 33 CAD fatale 40 mg CARDS Eventi CVD Atorvastatina ? 37 maggiori 10 mg Di essi solo lo studio CARDS reclutava una popolazione omogenea per livelli di LDL-Colesterolo basale = 116 mg/dl I Trials con FIBRATI (HHS -Gemfibrozil, FIELD- Fenofibrato in prevenzione primaria, VAHIT-Gemfibrozil in prevenzione secondaria ) non hanno fornito evidenze di livello sufficiente, forse per il potenziale effetto avverso di Fenofibrato sui livelli di omocisteina.

OBIETTIVI TERAPEUTICI IN PREVENZIONE PRIMARIA IL COLESTEROLO LDL DEVE ESSERE CONSIDERATO L’OBIETTIVO PRIMARIO I A NEI DIABETICI AD ALTO RISCHIO (UNO O PIU’ FATTORI DI RISCHIO) LA TERAPIA CON STATINE DEVE ESSERE INIZIATA INDIPENDENTEMENTE DAI LIVELLI DI LDL-COLESTEROLO. L’OBIETTIVO TERAPEUTICO E’ QUELLO DI RAGGIUNGEREIL VALORE DI LDL-COLESTEROLO < 100 mg/dl II A

OBIETTIVI TERAPEUTICI IN PREVENZIONE PRIMARIA NEI DIABETICI TIPO 2 DI ETA’ < 40 ANNI E SENZA FATTORI DI RISCHIO CVD AGGIUNTIVO LA TERAPIA CON STATINE E’ INDICATA CON LDL-COLESTEROLO >130 mg/dl E L’OBIETTIVO TERAPEUTICO E’ DI RAGGIUNGERE ILVALORE DI LDL-COLESTEROLO < 100 mg/dl IIb B FRA 18 E 39 ANNI NEL TIPO 1 E 2 PUO’ ESSERE INDICATO L’USO DELLE STATINE IN PRESENZA DI ALTRI FATTORI DI RISCHIO (NEFROPATIA, RETINOPATIA, SCARSO CONTROLLO METABOLICO, IPERTENSIONE, STORIA FAMILIARE DI EVENTI CVD PRECOCI ) IIb C L’ATTUALE MAGGIORE ATTESA DI VITA SUGGERISCE L’USO DI STATINE NEI DIABETICI TIPO 1 > 40 ANNI IIbC

NELLA PREVENZIONE PRIMARIA OBIETTIVI TERAPEUTICI NELLA PREVENZIONE PRIMARIA NEI DIABETICI CON TRIGLICERIDEMIA >177 mg/dl PUO’ ESSERE RACCOMANDATO L’OBIETTIVO SECONDARIO DI RIDURRE LA TRIGLICERIDEMIA < 150 mg/dl E ULTERIORE OBIETTIVO RIDURRE IL COLESTEROLO nonHDL < 31 mg/dl. III B SE ALLA MASSIMA DOSE TOLLERATA DI STATINE NON E’ STATO RAGGIUNTO L’OBIETTIVO LDL SI PUO’ASSOCIARE EZETIMIBE. L’ASSOCIAZIONE STATINA+ FIBRATO O AC. NICOTINICO PUO’ESSERE INTRAPRESA PER RAGGIUNGERE GLI OBIETTIVI. I TRIALS CLINICI SONO IN CORSO MA SEMBRANO DIMOSTRARE UNA BUONA TOLLERANZA. NECESSITANO CONFERME.

OBIETTIVI TERAPEUTICI SUGGERITI American Diabetes Association Third Joint Task Force Europea LINEE-GUIDA ESC/EASD 2007 COLESTEROLO TOTALE < 175 mg/dl COLESTEROLO LDL < 100 mg7dl Ma in soggetti a rischio elevato < 70 mg/dl < 100 mg/dl < 97 mg/dl < 70 mg/dl in prevenzione secondaria COLESTEROLO HDL >40 mg/dl nel maschio > 50 mg/dl nella femmina > 40 mg/dl > 46 mg/dl nella femmina TRIGLICERIDI <150 mg/dl < 150 mg/dl

CONTROLLO DELLA DISLIPIDEMIA NELLA PREVENZIONE SECONDARIA NEI DIABETICI CON MALATTIA CARDIOVASCOLARE LA RIDUZIONE DEL COLESTEROLO -LDL DEVE ESSERE AFFIDATA ELETTIVAMENTE ALLE STATINE I A E DEVE REALIZZARE L’OBIETTIVO DI RIDURRE IL COLESTEROLO LDL < 70mg /dl I B

TRIALS CLINICI SULLA PREVENZIONE SECONDARIA Trial Tipo di evento Terapia Riduzione rischio relativo % tutti diabetici 4S: morte c, im non fatale Simvastatina 40 mg 32 55 HPS im, stroke, rivascol. Simvastatina 40 mg 24 18 CARE morte c, im non fat. Pravastatina 40 mg 23 25 LIPID morte c, im non fat. Pravastatina 40 mg 24 19 rivascol. LIPS morte c, im non fat., Fluvastatina 40 mg 22 47 rivasco. GREACE morte c, im non fat., Atorvastatina 10 mg 51 58 rivascol., stroke PROVE- IT Eventi CVD Pravastatina 40 mg versus Atorvastatina 80 mg 16 TNT Eventi CVD, stroke Atorvast 80 mg versus 10 mg 22 NEGLI ULTIMI DUE TRIALS SOPRA RIPORTATI LA RIDUZIONE DI LDL- COL. OTTENUTA ERA RISPETTIVAMENTE 62 mg/dl E 77 mg/dl CON TERA PIA “INTENSIVA” CONTRO 97 mg/dl E 101 mg/dl CON TERAPIA STANDARD

STRATEGIE PER RIDURRE IL RISCHIO CVD L’IPERTENSIONE RACCOMANDAZIONI IL RISCHIO CVD DEL DIABETICO E’ ACCENTUATO DALLA PRESENZA DI IPERTENSIONE I A LA TERAPIA ANTI-IPERTENSIVA NEL DIABETICO RICHIEDE LA COMBINAZIONE DI DIVERSI FARMACI I A GLI INIBITORI DI RAS SONO DI ELEZIONE NELLA TERAPIA ANTI-IPERTENSIVA DEL DIABETICO I A LA RICERCA DI MICROALBUMINURIA E LA RIDUZIONE PRESSORIA CON ACE-INIBITORI E AR-BLOCCANTI MIGLIORANO LA MORBILITA’ MICRO E MACROVASCOLARE NEL TIPO 1 E 2 I A NEI DIABETICI IPERTESI L’OBIETTIVO PRESSORIO E’ < 130/80 (ANCHE NEI DIABETICI NEFROPATICI ) I B

NUMEROSI TRIALS CLINICI HANNO DIMOSTRATO L’EFFICACIA SULLA RIDUZIONE DI MORTALITA’CVD, IM, STROKE, NONCHE’ DELLA NEFROPATIA, DELL’OBIETTIVO DI RIDURRE LA PA < 130/80 NEI DIABETICI (HOT, HOPE,UKPDS, ABCD-HT, SIST-EUR, STOP-2, ADVANCE, ASCOT, ALLHAT, LIFE, INVEST, ASCOT-BLPA). TUTTAVIA GLI STUDI OSSERVAZIONALI ITALIANI DIMOSTRANO CHE , A FRONTE DI UNA PREVALENZA DELL’80-86% DI IPERTESI FRA I DIABETICI TIPO 2, NON PIU’ DEL 10% RAGGIUNGE IL TARGET E SOLO IL 10-12% E’ IN POLITERAPIA. LA QUALITA’ DELLA CURA E’ FORTEMENTE INFLUENZATA DA ELEMENTI ORGANIZZATIVI E STRUTTURALI. LINEE GUIDA AUSTRALIANE SOTTOLINEANO L’UTILITA’ DELL’ HOLTER PRESSORIO NEL SOTTOGRUPPO DEI DIABETICI POICHE’ CORRELA CON IL RISCHIO CVD MEGLIO DELLA MISU- RAZIONE AMBULATORIALE.

NELLA SCELTA DEL FARMACO DI PRIMA LINEA DELL’IPERTESO DIABETICO E’ IMPORTANTE VALUTARE UNA EVENTUALE COMORBIDITA’ CHE CONDIZIONA L’UTILIZZO/ESCLUSIONE DI UNA O PIU’ CLASSI. ACE-INIBITORI E ARB SONO INDICATI NELLA NEFROPATIA DIABETICA AD ECCEZIONE CHE IN GRAVIDANZA I A BETA BLOCCANTI E ACE-INIBITORI SONO INDICATI NEL PREGRESSO INFARTO DEL MIOCARDIO , BETA-BLOCCANTI NELL’ANGINA ACE-INIBITORI E DIURETICI SONO INDICATI ELLO SCOMPENSO CARDIACO ACE-INIBITORI E ARB SONO CONTROINDICATI NELLA STENOSI RENALE BETA-BLOCCANTI SONO CONTROINDICATI NELL’ASMA E ARTERIOPATIE PERIFERICHE – DUBBIO INCREMENTO DI STROKE GLI ALFA-LITICI NON SONO RACCOMANDATI IN PRIMA LINEA I E CAUTELA SULL’ASSOCIAZIONE DIURETICI-BETA-BLOCCANTI PER POSSIBILE DETERIORAMENTO DEL CONTROLLO METABOLICO

STRATEGIE PER RIDURRE IL RISCHIO CVD OTTIMIZZARE NELLA GESTIONE QUOTIDIANA: IL CONTROLLO GLICOMETABOLICO ABITUALE L’ASSETTO LIPIDICO LA PRESSIONE ARTERIOSA LO STILE DI VITA LA LOTTA CONTRO IL FUMO OTTIMIZZARE NELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA ACUTA: IL CONTROLLO GLICOMETABOLICO LE PROCEDURE DI RIVASCOLARIZZAZIONE RENDENDO PIU’ AGGRESSIVE LE TERAPIE MULTIDISCIPLINARI

STRATEGIE PER RIDURRE IL RISCHIO CDV LA MALATTIA CORONARICA NECESSARIA LA STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO SECONDO ALGORITMI CHE PERO’ NON CONSIDERANO LA DURATA DELLA MALATTIA DIABETICA E IL GRADO DI COMPENSO GLICEMICO, E SONO QUINDI POCO UTILI DOPO 10 ANNI DI MALATTIA DIABETICA O CON HbA1c > 8 % E/O CON MICROALBUMINURIA. L’ALGORITMO PIU’ IDONEO E’ QUELLO DENOMINATO UKPDS RISK ENGINE DEL 2001. MORTALITA’ CARDIOVASCOLARE OSPEDALIERA IN SCA (reg.GRACE): DIABETICI GIA’ NOTI NON DIABETICI STEMI 11.7 % STEMI 6.4% NONSTEMI 6.3% NONSTEMI 5.1% UAP 3.9% UAP 2.9% ENTRO 30 GIORNI NEL 7-18 % ENTRO 1 ANNO NEL 15-34 % ENTRO 5 ANNI NEL 43%

L’ANOMALIA GLICEMICA A QUALUNQUE LIVELLO E’ MALATTIA CORONARICA PRINCIPALI COMPLICAZIONI NELLA SCA: ISCHEMIA RICORRENTE DISFUNZIONE VENTRICOLARE SINISTRA SCOMPENSO CARDIACO SINTOMATICO INSTABILITA’ ELETTRICA (BLOCCO AV, FIBRILLAZIONE VENTRI- COLARE, TACHICARDIA VENTRICOLARE, MORTE IMPROVVISA) SHOCK CARDIOGENO REINFARTO STROKE SCOMPENSO CARDIACO CRONICO L’ANOMALIA GLICEMICA A QUALUNQUE LIVELLO E’ CAUSA DI ALTERAZIONI DEL SUBSTRATO ENERGETICO DEL MIOCARDIO ED ACCENTUA LO STRESS OSSIDATIVO. L’IPERGLICEMIA ALL’ESORDIO DI UNA SCA E’ FORTEMENTE CORRELATA CON LA MORTALITA’ OSPEDALIERA E A LUNGO TERMINE.

MODALITA’ DI SCREENING DELLA MALATTIA CORONARICA NEL DIABETICO ESISTONO CONTROVERSIE SULL’APPROCCIO DIAGNOSTICO PIU’ EFFICACE ( ECG DA SFORZO, ECOSTRESS, SCINTIGRAFIA): PREVALENZA DEL 10-20 % DI ISCHEMIA SILENTE NEI DIABETICI UN TERZO DEI DIABETICI AD ALTO RISCHIO PRESENTA UNA MALATTIA CORONARICA SILENTE TEST PROVOCATIVI DI ISCHEMIA IN DIABETICI CON: SINTOMI CARDIACI TIPICI O ATIPICI ECG A RIPOSO SUGGESTIVO DI ISCHEMIA O INFARTO ARTERIOPATIA PERIFERICA O CAROTIDEA PRESENZA DI 2 O PIU’ FATTORI DI RISCHIO (DISLIPIDEMIA, FUMO, IPERTENSIONE ARTERIOSA, MICRO O MACROALBUMINURIA, FAMI- LIARITA’ PER MALATTIA CARDIOVASCOLARE IN ETA’ PRECOCE) VITA SEDENTARIA, ETA’ > 35 ANNI CON PROGRAMMA DI INIZIARE UN’ATTIVITA’ FISICA INTENSA

OBIETTIVI RACCOMANDATI NEI DIABETICI CON CAD PRESSIONE ARTERIOSA < 130/80 mmHg MA IN CASO DI PROTEINURIA >1g/24 ore < 125/75 CONTROLLO GLICEMICO HbA1c= < 6.5 GLUCOSIO PLASMATICO A DIGIUNO < 108 mg/dl POST-PRANDIALE <135 mg/dl NEL TIPO 2 , 135-160 NEL TIPO 1 COLESTEROLO TOTALE < 175 mg/dl COLESTEROLO LDL < 70 mg/dl COLESTEROLO HDL > 40 NEI MASCHI, > 46 NELLE FEMMINE TRIGLICERIDI < 150 mg/dl TRIGLICERIDI/HDL < 3 CESSAZIONE DEL FUMO ATTIVITA’ FISICA REGOLARE < 30-45 min AL GIORNO CONTROLLO DEL PESO CORPOREO BMI < 25 IN CASO DI SOVRAPPESO RIDUZIONE 10% DEL PESO CIRCONFERENZA VITA < 94 cm NEI MASCHI, < 80 NELLE FEMMINE ABITUDINI ALIMENTARI : SALE < 6 g AL GIORNO GRASSI SATURI < 10% POLINSATURI n-6 4-8 % POLINSATURI n-3 2 g AL GIORNO DI AC.LINOLENICO 2 200 g AL GIORNO DI ACIDI A LUNGA CATENA

ANTI –AGGR.PIASTR.(ASPIRINA) II B ANTI-TROMBOTICI (TICLOPIDINA- OPZIONI DI TERAPIA DELLA SCA BASATE SULL’EVIDENZA TROMBOLISI IIa A RIVASCOLARIZZAZIONE PCI ( INTERVENTO COR. IIa B PERCUTANEO) CABG ( BY PASS GRAFTING SU ART.COR.) BETA-BLOCCANTI IIa B ANTI –AGGR.PIASTR.(ASPIRINA) II B ANTI-TROMBOTICI (TICLOPIDINA- CLOPIDOGREL) IIa C ACE INIBITORI I A FARMACI ANTI-ISCHEMIA RAPIDA APPLICAZIONE STRATEGIE DI PREVENZIONE SECONDARIA (CONTROLLO FUMO, STILE DI VITA, IPERTENSIONE, LIPIDI, HbA1c)

RIVASCOLARIZZAZIONE CORONARICA NEL DM TRIALS CON DIABETICI E PATOLOGIA CORONARICA MULTIVASALE N° pazienti Anni di follow up Mortalita’ CABG % Mortalità PCI % BARI 353 7 23.6 44.3 CABRI 124 4 12.5 22.6 EAST 59 8 24.5 39.9 LA PCI E’ LA MODALITA’ DI PRIMA SCELTA NEL DM CON IM I A PREFERIBILE L’USO DI DRUG ELUTING STENTS IN CORSO DI PCI IIB GLI INIBITORI DELLE GLICOPROTEINE IIb/IIIa IN CORSO DI PCI E I TIENOPIRIDINI (CLOPIDOGREL) DOPO PCI MIGLIORANO GLI ESITI IB LA TROMBOLISI E’ MENO EFFICACE DELLA PCI IN CASO DI STEMI IA

UTILIZZAZIONE DEL GLUCOSIO= RISPARMIO ENERGETICO RUOLO DEL LIVELLO GLICEMICO NELLA PROGNOSI DEGLI EVENTI ACUTI CARDIOVASCOLARI UTILIZZAZIONE DEL GLUCOSIO= RISPARMIO ENERGETICO RIDUCE LA OSSID. DI FFA RIDUCE IL PAI-1 TERAPIA INSULINICA INTENSIVA MIGLIORA LA FUNZIONE PIASTRINICA MIGLIORA LA FIBRINOLISI SPONTANEA FORTE CORRELAZIONE FRA MORTALITA’ A LUNGO TERMINE E LIVELLO DI GLICEMIA ALL’ESORDIO DI IM NEL DIABETE TIPO 2 (DIGAMI 2) ANCHE L’UTILIZZO DELLA GIK NON MIGLIORA LA PROGNOSI SE NON E’ FINALIZZATA ALLA NORMALIZZAZIONE DELLA GLICEMIA (CREATE-ECLA) (

L’INSUFFICIENZA CARDIACA NEL DIABETE MELLITO SECONDO ALCUNI STUDI (REYKJAVIK, FRAMINGHAM, E IN ITALIA) LA PREVALENZA E’ DEL 12% NELLA POPOLAZIONE DIABETICA CON- TRO IL 3% NELLA POPOLAZIONE NON DIABETIACA, DOPPIA NEI MA- SCHI E 5 VOLTE SUPERIORE NELLE FEMMINE. RACCOMANDAZIONI TERAPEUTICHE: ACE-INIBITORI SONO FARMACI D’ELEZIONE NEI DIABETICI CON DISFUNZIONE VENTRICOLARE SIN. CON O SENZA SINTOMI I C ARB HANNO SIMILI EFFETTI E POSSONO ESSERE UTILIZZATI IN ALTERNATIVA O IN AGGIUNTA AGLI ACE-INIBITORI I C BETA BLOCCANTI SONO FARMACI D’ELEZIONE : METOPROLOLO BISOPROLOLO, CARVEDILOLO I C DIURETICI DELL’ANSA SONO INDICATI NEL TRATTAMENTO SIN- TOMATICO; SI RACCOMANDANO DOSI NON ELEVATE IIa C ANTAGONISTI DELL’ALDOSTERONE POSSONO ESSERE AGGIUNTI ALLE TERAPIE SOPRA RIPORTATE NELLE FORME SEVERE IIb C TIAZOLINDINEDIONI SONO CONTROINDICATI NELLE CLASSI III-IV NYHA. SONO AMMESSI, SE NECESSARI, NELLE CLASSI I-II NHYA.

RACCOMANDAZIONI TERAPEUTICHE: ARITMIE : LA FIBRILLAZIONE ATRIALE NEL DM CONTROVERSO IL PESO DEL DIABETE MELLITO NELLA STRATIFI- CAZIONE DEL RISCHIO DI STROKE CON FA: CHADS2 (DM FATTORE INDIPENDENTE) SCHEMI A PUNTEGGIO FRAMINGHAM (da 0 a10 DM =4) RACCOMANDAZIONI TERAPEUTICHE: ASPIRINA E ANTICOAGULANTI ORALI SONO RACCOMANDATI ANCHE NEL DM PER LA PREVENZIONE DELLO STROKE I C ANCHE NEL DM LA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE, SE NON CONTROINDICATA, DEVE AVER IL TARGET DI INR FRA 2 E 3 IIa C LINEE GUIDA AHA, ACC, ESC 2006: PAZIENTI CON FA PERMANENTE } ANTICOAGULANTI ORALI O PAROSSISTICA, PREC.STROKE O TIA } TARGET INR 2-3 PAZIENTI CON FA E UN SOLO } FATTORE MODERATO ( DM, >75a, } ASPIRINA (80-315 mg/die) IPERTENSIONE, FE < 35% } O ANTICOAGULANTI ORALI

ROSSORE GRAVITAZIONALE PALLORE AD ARTO SOLLEVATO L’ARTERIOPATIA PERIFERICA NEL DIABETE MELLITO ROSSORE GRAVITAZIONALE PALLORE AD ARTO SOLLEVATO DISTROFIA DI PELI E UNGHIE ISPEZIONE PALPAZIONE DEI POLSI, CUTE SOTTILE E FREDDA INDICE WINSOR : < 05 OPPURE PRESSIONE ALLA CAVIGLIA < 50 mmHg INDICANO GRAVE COMPROMISSIONE ARTERIOSA; INDICE WINSOR > 1.3 INDICA RIGIDITA’ CALCIFICA MEDIA TIPICA DEL DIABETICO DOLORE A RIPOSO GANGRENA ULCERE (TALORA DI TIPO NEUROPATICO) ISCHEMIA CRITICA DEGLI ARTI

ISCHEMIA CRITICA SONO INDICATE LE PROSTACICLINE EV I A TRATTAMENTO DELLE ARTERIOPATIE PERIFERICHE RACCOMANDAZIONI: TUTTI I DIABETICI TIPO 2 CON CVD DEVONO ESSERE TRATTATI CON BASSE DOSI DI ACIDO ACETILSALICILICO (75-250 mg/die) IIa B IN CASI SEVERI PUO’ ESSERE AGGIUNTO CLOPIDOGREL O DIPIRIDAMOLO O EPARINA A BASSO PESO MOLECOLARE IIb B L’ISCHEMIA CRITICA DEVE ESSERE TRATTATA SE POSSIBILE CON PROCEDURE DI RIVASCOLARIZZAZIONE : I B ANGIOPLASTICA PERCUTANEA, BY PASS DISTALE IN ALTERNATIVA AL TRATTAMENTO INVASIVO IN CASO DI ISCHEMIA CRITICA SONO INDICATE LE PROSTACICLINE EV I A

RACCOMANDAZIONI IN PREVENZIONE PRIMARIA: TRATTAMENTO DELLO STROKE NEL DIABETE MELLITO RACCOMANDAZIONI IN PREVENZIONE PRIMARIA: NORMALIZZARE LA PRESSIONE ARTERIOSA I A LA RIDUZIONE DELLA PA E’ PIU’ IMPORTANTE DELLA SCELTA FARMACOLOGICA. I FARMACI INIBITORI DEL SISTEMA RENINA- ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE HANNO UN EFFETTO BENEFICO AGGIUNTIVO, AL DI LA’ DELLA RIDUZIONE PRESSORIA (HOPE, LIFE, ADVANCE) IIa B QUESTI STESSI FARMACI SONO RACCOMANDATI NEI DIABETICI ANCHE CON NORMALI LIVELLI DI PA (PROGRESS) IIa B RACCOMANDAZIONI IN PREVENZIONE SECONDARIA: LA TERAPIA CON STATINE E’ RACCOMANDATA (HPS) I B LA TERAPIA CON ACIDO ACETILSALICILICO A BASSA DOSE (75-250 mg) E’ RACCOMANDATA IN PREVENZIONE PRIMARIA E SECONDARIA I B

TRATTAMENTO DELLO STROKE ACUTO RACCOMANDAZIONI: NEI DIABETICI CON STROKE ACUTO SI DEVE PORRE AT-TENZIONE ALLE MISURE GENERALI DI SORVEGLIANZA DEI PARAMETRI VITALI, ALLA OTTIMIZZAZIONE DELLE CONDIZIONI CIRCOLATORIE E METABOLICHE, INCLUSO IL CONTROLLO GLICEMICO. IIa C SI RACCOMANDA DI RIDURRE LA PRESSIONE ARTERIOSA SOLO ALLORCHE’ ESSA SIA > 220 mmHg DI SISTOLICA E/O > 120mmHg DI DIASTOLICA: LA RIDUZIONE PRESSORIA NON DEVE SUPERARE IL 25 % NEL PRIMO GIORNO DI TRATTAMENTO.

LA MORTE CARDIACA IMPROVVISA (SCD) SECONDO DIVERSI STUDI (JOUVEN, ARIC, FRAMINGHAM INVESTIGATORS) ESSA E’ CORRELATA CON I LIVELLI DI GLUCOSIO, ESSENDO ANCHE LA RIDOTTA TOLLERANZA AI CARBOIDRATI ASSOCIATA AD AUMENTATO RISCHIO. SECONDO LO STUDIO ROCHESTER DIABETIC NEUROPATHY E’ DIMOSTRABILE UNA CORRELAZIONE CON LA NEFROPATIA E LA SOFFERENZA CORONARICA. TUTTAVIA NESSUNO STUDIO HA POTUTO FINORA IDENTIFICARE PREDITTORI DI RISCHIO (ALLUNGAMENTO DI Q-T, ALTERAZIONI DI T, DISFUNZIONE AUTONOMICA). RACCOMANDAZIONI: IL CONTROLLO DELLA GLICEMIA, ANCHE IN FASE “PRE-DIABETICA” E’ IMPORTANTE PER PREVENIRE LO SVILUPPO DELLE ALTERAZIONI CHE PREDISPONGONO ALLA SCD I C LA PATOLOGIA MICROVASCOLARE E LA NEFROPATIA SONO INDICATORI DI AUMENTATO RISCHIO NEI DIABETICI IIa B

LO STRETTO CONTROLLO GLICEMICO CON TERAPIA INSULINICA IL RUOLO DELL’IPERGLICEMIA NEGLI STATI CRITICI ACUTI RACCOMANDAZIONI: LO STRETTO CONTROLLO GLICEMICO CON TERAPIA INSULINICA “ INTENSIVA” RIDUCE LA MORTALITA’ E MORBILITA’ NELLA CHI- RURGIA CARDIACA I B E NELLE PATOLOGIE CRITICHE DI PAZIENTI IN UNITA’ INTENSIVA I A IL CONTROLLO GLICEMICO REALIZZATO NEGLI STUDI CON TERA- PIA INSULINICA “INTENSIVA” PREVEDEVA GLICEMIE MEDIE DI 125 Mg/dl CONTRO 179 mg/dl . L’IPERGLICEMIA APPARE PIU’ SPICCATAMENTE TOSSICA NEGLI STATI DI SOFFERENZA ACUTA, E QUINDI ANCHE NEI NON DIABETICI, CHE IN STATO DI ESPOSIZIONE CRONICA.

Are We Treating the CVRFs Adequately > 500 > 10 ≥160 > 160 < 35 200499 +8-10 <160 140 159 35-39 7-8 130 139 <130 40-45 150 199 > 45 < 130 < 7 <100 < 150 Beaton SJ, Diab Care 2004