Campagna Educazionale Regionale AMCO Toscana “Difendiamo il cuore” 27/03/2017 Campagna Educazionale Regionale AMCO Toscana “Difendiamo il cuore” Punti di forza e criticità delle norme prescrittive regionali in tema di statine Dr. Paolo Monicelli Medico di Medicina Generale ASL 105 area Pisana Pisa 2 febbraio 2008 My Hotels Galilei Berardi file gestione depres SINP

Punti di forza e criticità delle norme prescrittive regionali in tema di statine 27/03/2017 Sommario: Note AIFA Delibere regionali Studi clinici ed EBM Problematiche nell’uso delle statine Sicurezza di impiego AIC (autorizzazione all’immissione in commercio) Farmaci generici Dati ASL 105 sull’impiego delle statine conclusioni Berardi file gestione depres SINP

Note AIFA • Statine: - atorvastatina - fluvastatina - lovastatina 27/03/2017 Note AIFA Nota 13 principi attivi: • Statine: - atorvastatina - fluvastatina - lovastatina - pravastatina - rosuvastatina - simvastatina - simvastatina + ezetimibe Ipolipemizzanti: • Fibrati: - bezafibrato - fenofibrato - gemfibrozil • Altri: - omega 3 etilesteri Berardi file gestione depres SINP

27/03/2017 Note AIFA Nota 13: La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da: dislipidemie familiari ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta: - in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore (rischio a 10 anni > 20% in base alle Carte di Rischio del Progetto Cuore dell’Istituto Superiore di Sanità) [prevenzione primaria]; Berardi file gestione depres SINP

27/03/2017 Note AIFA Nota 13: La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da: ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta: -in soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete [prevenzione secondaria]; Berardi file gestione depres SINP

27/03/2017 Note AIFA Dislipidemie familiari: Le dislipidemie familiari sono malattie su base genetica a carattere autosomico (recessivo, dominante o co-dominante a seconda della malattia) caratterizzate da elevati livelli di alcune frazioni lipidiche del sangue e da una grave e precoce insorgenza di malattia coronarica. Le dislipidemie sono state finora distinte secondo la classificazione di Frederickson, basata sull’individuazione delle frazioni lipoproteiche aumentate. Questa classificazione è stata superata da una genotipica. Ad oggi non sono presenti criteri internazionali consolidati per la diagnosi molecolare di alcune delle forme familiari, pertanto vengono utilizzati algoritmi diagnostici che si basano sulla combinazione di criteri biochimici, clinici ed anamnestici. Tra le forme familiari quelle che più frequentemente si associano a cardiopatia ischemica prematura sono l’ipercolesterolemia familiare, l’iperlipidemia familiare combinata e la disbetalipoproteinemia. Berardi file gestione depres SINP

Note AIFA Ipercolesterolemia familiare monogenica (prevalenza 1:500): 27/03/2017 Note AIFA Ipercolesterolemia familiare monogenica (prevalenza 1:500): Malattia genetica in genere dovuta a mutazioni del gene che codifica il recettore delle LDL. Per la diagnosi di queste forme, le metodiche di biologia molecolare sono specifiche intorno all’80%, per cui ai fini diagnostici esiste consenso internazionale sull’utilizzo di criteri biochimici, clinici ed anamnestici. I cardini di questi criteri, sostanzialmente condivisi da tutti gli algoritmi diagnostici proposti, includono: • colesterolemia LDL superiore a 200 mg/dl più • trasmissione verticale della malattia, documentata dalla presenza di tale alterazione biochimica nei familiari del probando (in questo caso l’indagine biomolecolare conferma praticamente sempre la diagnosi). In assenza di informazioni sul profilo lipidico dei familiari il sospetto è molto forte se insieme alla colesterolemia LDL superiore a 200 mg/dl ci sono: • presenza di xantomatosi tendinea nel brobando oppure • un’anamnesi positiva nei familiari di I grado per cardiopatia ischemica precoce (prima dei 55 anni negli uomini, prima dei 60 nelle donne) o anche se presente grave ipercolesterolemia in bambini prepuberi. Berardi file gestione depres SINP

Note AIFA Iperlipidemia combinata familiare (prevalenza 1:100): 27/03/2017 Note AIFA Iperlipidemia combinata familiare (prevalenza 1:100): L’espressione fenotipica collegata a molte variazioni genetiche (nello studio EUFAM se ne sono contate per 27 geni) con meccanismi fisiopatologici legati al metabolismo delle VLDL. L’eziologia non è stata ancora chiarita e i criteri diagnostici sui quali è presente un consenso sono: • colesterolemia LDL superiore a 160 mg/dl e/o trigliceridemia superiore a 200 mg/dl più • documentazione nella stessa famiglia (I grado) di più casi di ipercolesterolemia e/o ipertrigliceridemia (fenotipi multipli). Oppure in assenza di documentazione sui familiari, la dislipidemia è fortemente sospetta in presenza anamnestica o clinica o strumentale di arteriosclerosi precoce. È indispensabile per la validità della diagnosi di iperlipidemia combinata familiare: • escludere le famiglie in cui siano presenti unicamente ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia, • escludere tutte le forme di iperlipidemie secondarie (da malattie endocrine, epato-biliari, renali, da farmaci). Berardi file gestione depres SINP

Note AIFA Disbetalipoproteinemia familiare (prevalenza ~ 1:10.000): 27/03/2017 Note AIFA Disbetalipoproteinemia familiare (prevalenza ~ 1:10.000): Patologia molto rara che si manifesta nei soggetti portatori dell’isoforma apoE2 in modo omozigote <1:10.000. I criteri diagnostici includono: • valori di colesterolemia e trigliceridemia intorno ai 400 mg/dl per entrambi più • presenza di banda larga (broad b alla elettroforesi). La presenza di uno di questi fattori aumenta la validità della diagnosi: • xantomi tuberosi, • xantomi striati palmari (strie giallastre nelle pieghe interdigitali o sulla superficie palmare delle mani, da considerare molto specifici). Avvertenza I centri specialistici, già identificati per le certificazioni, per le iperlipidemie possono fungere da supporto per la decisione diagnostica e per la soluzione di eventuali quesiti terapeutici. Berardi file gestione depres SINP

27/03/2017 Note AIFA Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta: Nelle malattie cardiovascolari non è individuabile una causa unica. Sono noti diversi fattori che aumentano nella persona il rischio di sviluppare la malattia e predispongono l’organismo ad ammalarsi. I più importanti sono: abitudine al fumo di sigaretta, diabete, valori elevati della colesterolemia, valori elevati della pressione arteriosa, età e sesso e, inoltre, la scarsa attività fisica, l’obesità e la familiarità alla malattia. L’entità del rischio che ogni persona ha di sviluppare la malattia dipende dalla combinazione dei fattori di rischio o meglio dalla combinazione dei loro livelli; il fattore più importante è l’età, pertanto il rischio aumenta con l’avanzare dell’età, ma, attraverso un sano stile di vita, è possibile mantenerlo a un livello favorevole. Berardi file gestione depres SINP

Note AIFA Raccomandazioni: Alimentazione corretta 27/03/2017 Note AIFA Nota 13: Raccomandazioni: Alimentazione corretta Aumento dell’attività fisica Sospensione dal fumo Dopo 3 mesi di dieta si può calcolare il rischio cardiovascolare globale assoluto RCGA e se superiore al 20% a 10 anni si può intraprendere una terapia con il farmaco che comunque prevede il mantenimento delle raccomandazioni iniziali Berardi file gestione depres SINP

27/03/2017 Note AIFA Carte del rischio: L’ultima revisione della nota 13 è stata caratterizzata dall’introduzione delle carte di rischio italiane prodotte dall’Istituto Superiore di Sanità all’interno del Progetto Cuore (www.cuore.iss.it). Nelle carte di rischio italiane si fa riferimento al RCGA stimato a 10 anni sia per gli uomini che per le donne per eventi fatali e non fatali riferibili a malattia cardiovascolare maggiore (in particolare infarto del miocardio sicuro e possibile, morte coronarica, morte improvvisa, ictus e interventi di rivascolarizzazione). A questo proposito è importante ricordare che il calcolo del RCGA per la rimborsabilità delle statine in prevenzione primaria si è basato fino al 2004 su differenti carte di rischio sviluppate su popolazioni statunitensi, carte che tendevano a sovrastimare il RCGA nella nostra popolazione. Berardi file gestione depres SINP

IL “PARADOSSO LATINO” Francia USA Italia Lipidi totali dieta (%) 36 36 36 Colesterolo totale mg/dL 228 205 216 Mortalità per CHD per 100.000 112,4 300,7 155 Da Sachet P., 1992

27/03/2017 La mortalità cardiovascolare rappresenta la maggiore causa di morte nei Paesi ad economia avanzata o in via di sviluppo. In alcune aree geografiche, dove i cambiamenti delle condizioni di vita hanno subito cambiamenti radicali (es. Cina, paesi est Europa) la quota di mortalità causata da malattie cardiovascolari risulta molto elevata. Berardi file gestione depres SINP

Carte del rischio Carte del rischio Donne non diabetiche: 27/03/2017 Carte del rischio Rischio Cardiovascolare Globale Assoluto: Carte del rischio Donne non diabetiche: Berardi file gestione depres SINP

Carte del rischio Carte del rischio Uomini non diabetici: 27/03/2017 Carte del rischio Rischio Cardiovascolare Globale Assoluto: Carte del rischio Uomini non diabetici: Berardi file gestione depres SINP

Carte del rischio Carte del rischio Donne diabetiche: 27/03/2017 Carte del rischio Rischio Cardiovascolare Globale Assoluto: Carte del rischio Donne diabetiche: Berardi file gestione depres SINP

Carte del rischio Carte del rischio Uomini diabetici: 27/03/2017 Carte del rischio Rischio Cardiovascolare Globale Assoluto: Carte del rischio Uomini diabetici: Berardi file gestione depres SINP

Carte del rischio Donne Uomini Non diabetiche Non diabetici 27/03/2017 Carte del rischio Rischio Cardiovascolare Globale Assoluto: Uomini Non diabetici Donne Non diabetiche Berardi file gestione depres SINP

Carte del rischio programma cuore.exe 27/03/2017 Carte del rischio programma cuore.exe Tabella 1. Confronto fra carta del rischio cardiovascolare e punteggio individuale  CARTA  PUNTEGGIO Età  40-69  35-69 Fattori di rischio Sesso, Età, Pressione arteriosa sistolica, Colesterolemia totale, Fumo, Diabete Sesso, Età, Pressione arteriosa sisto-diastolica, Colesterolemia totale, Fumo, Diabete, HDL,  terapia anti-ipertensiva Pressione arteriosa sistolica, Colesterolemia totale, HDL Categorico Continuo Rischio http://www.cuore.iss.it/ Berardi file gestione depres SINP

Delibera R.T. 26-06-2006 REGIONE TOSCANA GIUNTA REGIONALE 27/03/2017 Delibera R.T. 26-06-2006 Delibere della Regione Toscana sulla prescrizione farmaceutica: REGIONE TOSCANA GIUNTA REGIONALE ESTRATTO DAL VERBALE DELLA SEDUTA DEL 26-06-2006 (punto N. 13 ) Delibera N. 463 del 26-06-2006 INIBITORI DELLA HMG CoA REDUTTASI Per i farmaci inibitori della HMG CoA reduttasi (codice ATC=C10AA) erogati tramite le farmacie territoriali , in regime convenzionale, il costo medio unitario ponderato di ogni singola DDD (daily dose of drug), a livello regionale ed in ogni singola Azienda USL non deve essere superiore a 0,90 euro; inoltre a livello regionale ed in ogni singola azienda USL, la percentuale di utenti che consumano soltanto una o due confezioni all’anno non deve superare l’8% dei casi. Berardi file gestione depres SINP

27/03/2017 Delibera R.T. 26-02-2007 Delibere della Regione Toscana sulla prescrizione farmaceutica: ESTRATTO DAL VERBALE DELLA SEDUTA DEL 26-02-2007 (punto N. 19 ) Delibera N. 148 del 26-02-20072) INIBITORI DELLA HMG CoA REDUTTASI (codice ATC=C10AA) Per gli inibitori della HMG CoA reduttasi (codice ATC=C10AA) erogati tramite le farmacie territoriali, in regime convenzionale, i farmaci a base di molecole non coperte da brevetto devono rappresentare su base annua, a livello regionale ed in ogni singola Azienda USL, in termini di unità posologiche erogate, almeno il 60% del totale delle unità posologiche del gruppo C10AA; inoltre a livello regionale ed in ogni singola azienda USL, la percentuale di utenti che consumano meno di tre confezioni all’anno non deve superare l’8% dei casi. Berardi file gestione depres SINP

27/03/2017 Delibera R.T. 26-02-2007 Delibere della Regione Toscana sulla prescrizione farmaceutica: Sulla base delle analisi dei consumi effettuate mensilmente dal settore farmaceutica della regione, le aziende che fanno registrare un consumo inferiore di oltre il 10%, rispetto alla media regionale, in termini di percentuale di impiego dei farmaci con brevetto scaduto, devono presentare alla Direzione Generale del Diritto alla Salute e delle Politiche di Solidarietà un articolato piano di rientro. La mancata presentazione del piano di rientro di cui al capoverso precedente, entro trenta giorni dalla comunicazione da parte della regione, costituisce motivo di esclusione dall’accesso al fondo provvisorio di cui all’allegato 2 della presente deliberazione. Berardi file gestione depres SINP

Statine problematiche nell’uso 27/03/2017 Statine problematiche nell’uso EBM evidence based medicine: Gli studi clinici hanno dimostrato efficacia nei soggetti che sono stati aderenti al trattamento ed hanno raggiunto il goal terapeutico. I risultati degli studi clinici sono estratti e derivati dai soggetti che terminano lo studio che sono stimolati e controllati e spesso incoraggiati a continuare la terapia dallo sperimentatore stesso. Molti effetti sono stati ottenuti con dosaggi raramente usati nella pratica clinica territoriale. Berardi file gestione depres SINP

Statine problematiche nell’uso 27/03/2017 Statine problematiche nell’uso EBM evidence based medicine: Alcuni risultati sono stati mutuati dagli endpoint surrogati. Le prime statine studiate si sono confrontate con il placebo, cosa che per motivi etici non è stata possibile con le più recenti. Non esistono studi su soggetti > 85 anni Berardi file gestione depres SINP

27/03/2017 Statine Undertreatment e discontinuation: Probabilità di sospendere o passare ad altra terapia ipolipemizzante nell’arco del primo anno di trattamento Gli AIC autorizzazione all’immissione in commercio sono diversi per la varie molecole in particolare riguardo la prevenzione primaria e secondaria. Berardi file gestione depres SINP

Statine problematiche nell’uso 27/03/2017 Statine problematiche nell’uso Dose necessaria di farmaco per raggiungere le diverse riduzioni del colesterolo LDL rispetto al basale: 20-25% 26-30% 31-35% 36-40% 41-50% 51-55% atorvastatina - 10 20 40 80 fluvastatina Lovastatina Pravastatina Rosuvastatina 5 20-40 simvastatina Da Goodman e Gilman LE BASI FARMACOLOGICHE DELLA TERAPIA , edizione 11 sezione V, pag.950 Berardi file gestione depres SINP

27/03/2017 Principali caratteristiche farmacocinetiche delle statine attualmente in commercio. La diversa biodisponibilità, la presenza di metaboliti attivi e l’emivita rendono ragione della diversa efficacia ipolipemizzante delle diverse statine. L’atorvastatina e la rosuvastatina sono quelle dotate di maggiore efficacia ipocolesterolemizzante. Berardi file gestione depres SINP

27/03/2017 Sia nella prevenzione primaria che in quella secondaria, ogni riduzione dei livelli di LDL si associa ad una riduzione degli eventi cardiovascolari, come dimostrato dai numerosi studi di intervento con statine. Berardi file gestione depres SINP

27/03/2017 Berardi file gestione depres SINP

Statine problematiche nell’uso 27/03/2017 Statine problematiche nell’uso Farmaci generici: l’AIFA ha provveduto al NON INSERIMENTO DI FARMACI GENERICI NELLA LISTA DI RIFERIMENTO PER QUESTIONI DI SANITÀ PUBBLICA per alcune classi terapeutiche. (ovvero non sostituibilità in farmacia del farmaco prescritto dal medico in caso di esistenza di farmaco equivalente) FARMACI PER LA TERAPIA DEL DOLORE (attualmente non in lista) EMODERIVATI E BIOSIMILARI ANTIEPILETTICI ANTICOAGULANTI ORALI Berardi file gestione depres SINP

CORSO DI AGGORNAMENTO IN IPERTENSIONE ARTERIOSA 27/03/2017 CORSO DI AGGORNAMENTO IN IPERTENSIONE ARTERIOSA Scanner Scanner farmaci Sinvastatina 20 mg 10 cpr 6,20 € Sinvastatina 20 mg 28 cpr 13,36 € Sconto 30,3 % La farmacia paga per 40 scatole il prezzo di 10 con lo sconto del 30,3 % Costo per scatola 2,33 € differenza 13,36-2,33= 11,03 € 470% PM 2007 Berardi file gestione depres SINP

Statine dati prescrittivi ASL 105 Pisa 27/03/2017 Statine dati prescrittivi ASL 105 Pisa Dati prescrittivi per anno: 2005 2006 gennaio - settembre 2007 confezioni Lordo € 170.096 5.061.774 217.642 6.262.384 178.283 4.545.489 Proiezione anno 2007 confezioni Lordo € 237.711 6.060.653 Berardi file gestione depres SINP

Statine n° pezzi per sesso. ASL 105 Pisa 27/03/2017 maschi fascia d'età 2005 2006 gennaio - settembre 2007 15-44 521 411 440 45-64 4.948 3.897 3.845 65-74 4.605 3.556 3.675 75-84 2.935 2.320 2.374 85+ 152 168 201 totale 13.161 10.352 10.535 proiezione 2007 587 5.127 4.900 3.165 268 14.047 femmine fascia d'età 2005 2006 gennaio - settembre 2007 15-44 236 201 204 45-64 3.787 2.948 3.021 65-74 5.161 3.818 3.895 75-84 4.240 3.275 3.549 85+ 319 325 407 totale 13.743 10.567 11.076 Proiezione 2007 272 4.028 5.193 4732 543 14.768 Berardi file gestione depres SINP

Statine n° pezzi per molecola e sesso. Pisa 27/03/2017 C10AA01- SIMVASTATINA femmine fascia d'età 2005 2006 gennaio - settembre 2007 15-44 65 50 45 45-64 1.110 710 738 65-74 1.775 1.056 1.081 75-84 1.750 1.100 1.173 85+ 161 126 156 totale 4.861 3.042 3.193 C10AA03 - PRAVASTATINA femmine fascia d'età 2005 2006 gennaio - settembre 2007 15-44 17 10 12 45-64 301 190 132 65-74 470 324 234 75-84 400 317 237 85+ 39 35 34 totale 1.227 876 649 C10AA02 - LOVASTATINA femmine fascia d'età 2005 2006 gennaio - settembre 2007 15-44   15 45-64 22 195 65-74 31 274 75-84 232 85+ 1 28 totale 76 744 C10AA04 -FLUVASTATINA femmine fascia d'età 2005 2006 gennaio - settembre 2007 15-44 15 13 45-64 273 247 190 65-74 305 275 211 75-84 226 209 186 85+ 10 16 totale 829 760 616 Berardi file gestione depres SINP

Statine n° pezzi per molecola e sesso. Pisa 27/03/2017 C10AA05 - ATORVASTATINA femmine fascia d'età 2005 2006 gennaio - settembre 2007 15-44 88 64 56 45-64 1.410 1.010 898 65-74 1.853 1.323 1.204 75-84 1.444 1.116 1.108 85+ 89 115 129 totale 4.884 3.628 3.395 C10AA07-ROSUVASTATINA femmine fascia d'età 2005 2006 gennaio - settembre 2007 15-44 51 64 63 45-64 671 791 868 65-74 727 840 891 75-84 398 533 613 85+ 19 33 44 totale 1.866 2.261 2.479 PRESCRIZIONE PERCENTUALE STATINE anno 2007 SIMVASTATINA 29 % LOVASTATINA 7 % PRAVASTATINA 6 % FLUVASTATINA 5 % ATROVASTATINA 31 % ROSUVASTATINA 22 % Berardi file gestione depres SINP

Statine n° pezzi per molecola e sesso. Pisa 27/03/2017 C10AA05 - ATORVASTATINA femmine fascia d'età 2005 2006 gennaio - settembre 2007 15-44 88 64 56 45-64 1.410 1.010 898 65-74 1.853 1.323 1.204 75-84 1.444 1.116 1.108 85+ 89 115 129 totale 4.884 3.628 3.395 maschi fascia d'età 2005 2006 gennaio - settembre 2007 15-44 198 140 133 45-64 1.930 1.467 1.337 65-74 1.569 1.203 1.189 75-84 1.003 791 773 85+ 51 60 totale 4.751 3.652 3.492 C10AA07-ROSUVASTATINA femmine fascia d'età 2005 2006 gennaio - settembre 2007 15-44 51 64 63 45-64 671 791 868 65-74 727 840 891 75-84 398 533 613 85+ 19 33 44 totale 1.866 2.261 2.479 maschi fascia d'età 2005 2006 gennaio - settembre 2007 15-44 104 120 133 45-64 655 837 875 65-74 530 643 701 75-84 232 344 369 85+ 6 18 26 totale 1.527 1.962 2.104 Berardi file gestione depres SINP

Punti di forza e criticità delle norme prescrittive regionali in tema di statine 27/03/2017 conclusioni: Si può essere appropriati seguendo le note AIFA? Le delibere regionali limitano la libertà prescrittiva? Sono sicuro di essere io stesso appropriato quando scelgo una molecola? Mi “accontento” di dare una statina o mi pongo l’obiettivo di portare a target il paziente? Mi preoccupo della compliance del paziente? Valuto sempre nel singolo paziente il rapporto rischio/beneficio nel dare il farmaco? Berardi file gestione depres SINP

Campagna Educazionale Regionale AMCO Toscana “Difendiamo il cuore” 27/03/2017 Campagna Educazionale Regionale AMCO Toscana “Difendiamo il cuore” Punti di forza e criticità delle norme prescrittive regionali in tema di statine Dr. Paolo Monicelli Medico di Medicina Generale ASL 105 area Pisana Pisa 2 febbraio 2008 My Hotels Galilei Berardi file gestione depres SINP

Note AIFA Donna 60 anni fumatrice P.A. sistolica 168 mmHg 27/03/2017 Note AIFA Rischio Cardiovascolare Globale Assoluto: Donna 60 anni fumatrice P.A. sistolica 168 mmHg Colesterolo 290 mm/dl Berardi file gestione depres SINP

Note AIFA Donna 60 anni fumatrice P.A. 168/120 mmHg In trattamento 27/03/2017 Note AIFA Rischio Cardiovascolare Globale Assoluto: Donna 60 anni fumatrice P.A. 168/120 mmHg In trattamento Colesterolo totale 290 mg/dl Hdl 40 mg/dl Programma cuore.exe: 20,5 Berardi file gestione depres SINP

27/03/2017 Note AIFA Nota 13 prevenzione secondaria: - in soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete [prevenzione secondaria] ipertrigliceridemia non corretta dalla sola dieta e da altre misure farmacologiche: - in soggetti con pregresso infarto del miocardio [prevenzione secondaria] omega 3 etilesteri; iperlipidemie non corrette dalla sola dieta: - indotte da farmaci (immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori della aromatasi); - in pazienti con insufficienza renale cronica Berardi file gestione depres SINP

27/03/2017 La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da: dislipidemie familiari: bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe, omega 3 etilesteri; ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta: - in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore (rischio a 10 anni > 20% in base alle Carte di Rischio del Progetto Cuore dell’Istituto Superiore di Sanità) [prevenzione primaria]; - in soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete [prevenzione secondaria] atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe; n ipertrigliceridemia non corretta dalla sola dieta e da altre misure farmacologiche: - in soggetti con pregresso infarto del miocardio [prevenzione secondaria] omega 3 etilesteri; n iperlipidemie non corrette dalla sola dieta: - indotte da farmaci (immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori della aromatasi); - in pazienti con insufficienza renale cronica atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe, bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil, omega 3 etilesteri. Berardi file gestione depres SINP

27/03/2017 Background La corretta alimentazione rappresenta, Assieme all’aumento dell’attività fisica ed alla sospensione del fumo, il primo provvedimento da attuare nel controllo del rischio cardiovascolare. Solo dopo tre mesi di dieta adeguatamente proposta al paziente ed eseguita in modo corretto, dopo aver escluso le cause di dislipidemia familiare o dovute ad altre patologie (ad esempio l’ipotiroidismo oppure patologie HIV-correlate) si può valutare il Rischio Cardiovascolare Globale Assoluto (RCGA) e, se superiore al 20% a 10 anni, iniziare una terapia ipolipemizzante. Le correzioni delle abitudini alimentari, l’aumento dell’attività fisica insieme con la sospensione del fumo devono essere significativi, permanenti e mantenuti anche quando viene iniziata la terapia farmacologica. L’ultima revisione della nota 13 è stata caratterizzata dall’introduzione delle carte di rischio italiane prodotte dall’Istituto Superiore di Sanità all’interno del Progetto Cuore (www.cuore.iss.it). Nelle carte di rischio italiane si fa riferimento al RCGA stimato a 10 anni sia per gli uomini che per le donne per eventi fatali e non fatali riferibili a malattia cardiovascolare maggiore (in particolare infarto del miocardio sicuro e possibile, morte coronarica, morte improvvisa, ictus e interventi di rivascolarizzazione). A questo proposito è importante ricordare che il calcolo del RCGA per la rimborsabilità delle statine in prevenzione primaria si è basato fino al 2004 su differenti carte di rischio sviluppate su popolazioni statunitensi, carte che tendevano a sovrastimare il RCGA nella nostra popolazione. Dislipidemie familiari Le dislipidemie familiari sono malattie su base genetica a carattere autosomico (recessivo, dominante o co-dominante a seconda della malattia) caratterizzate da elevati livelli di alcune frazioni lipidiche del sangue e da una grave e precoce insorgenza di malattia coronarica. Le dislipidemie sono state finora distinte secondo la classificazione di Frederickson, basata sull’individuazione delle frazioni lipoproteiche aumentate. Questa classificazione è stata superata da una genotipica. Ad oggi non sono presenti criteri internazionali consolidati per la diagnosi molecolare di alcune delle forme familiari, pertanto vengono utilizzati algoritmi diagnostici che si basano sulla combinazione di criteri biochimici, clinici ed anamnestici. Tra le forme familiari quelle che più frequentemente si associano a cardiopatia ischemica prematura sono l’ipercolesterolemia familiare, l’iperlipidemia familiare combinata e la disbetalipoproteinemia. Ipercolesterolemia familiare monogenica (prevalenza 1:500) Malattia genetica in genere dovuta a mutazioni del gene che codifica il recettore delle LDL. Per la diagnosi di queste forme, le metodiche di biologia molecolare sono specifiche intorno all’80%, per cui ai fini diagnostici esiste consenso internazionale sull’utilizzo di criteri biochimici, clinici ed anamnestici. I cardini di questi criteri, sostanzialmente condivisi da tutti gli algoritmi diagnostici proposti, includono: • colesterolemia LDL superiore a 200 mg/dl più • trasmissione verticale della malattia, documentata dalla presenza di tale alterazione biochimica nei familiari del probando (in questo caso l’indagine biomolecolare conferma praticamente sempre la diagnosi). In assenza di informazioni sul profilo lipidico dei familiari il sospetto è molto forte se insieme alla colesterolemia LDL superiore a 200 mg/dl ci sono: • presenza di xantomatosi tendinea nel brobando oppure • un’anamnesi positiva nei familiari di I grado per cardiopatia ischemica precoce (prima dei 55 anni negli uomini, prima dei 60 nelle donne) o anche se presente grave ipercolesterolemia in bambini prepuberi. Iperlipidemia combinata familiare (prevalenza 1:100) L’espressione fenotipica collegata a molte variazioni genetiche (nello studio EUFAM se ne sono contate per 27 geni) con meccanismi fisiopatologici legati al metabolismo delle VLDL. L’eziologia non è stata ancora chiarita e i criteri diagnostici sui quali è presente un consenso sono: • colesterolemia LDL superiore a 160 mg/dl e/o trigliceridemia superiore a 200 mg/dl più • documentazione nella stessa famiglia (I grado) di più casi di ipercolesterolemia e/o ipertrigliceridemia (fenotipi multipli). Oppure in assenza di documentazione sui familiari, la dislipidemia è fortemente sospetta in presenza anamnestica o clinica o strumentale di arteriosclerosi precoce. È indispensabile per la validità della diagnosi di iperlipidemia combinata familiare: • escludere le famiglie in cui siano presenti unicamente ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia, • escludere tutte le forme di iperlipidemie secondarie (da malattie endocrine, epato-biliari, renali, da farmaci). Disbetalipoproteinemia familiare Patologia molto rara che si manifesta nei soggetti portatori dell’isoforma apoE2 in modo omozigote <1:10.000. I criteri diagnostici includono: • valori di colesterolemia e trigliceridemia intorno ai 400 mg/dl per entrambi più • presenza di banda larga (broad b alla elettroforesi). La presenza di uno di questi fattori aumenta la validità della diagnosi: • xantomi tuberosi, • xantomi striati palmari (strie giallastre nelle pieghe interdigitali o sulla superficie palmare delle mani, da considerare molto specifici). Avvertenza I centri specialistici, già identificati per le certificazioni, per le iperlipidemie possono fungere da supporto per la decisione diagnostica e per la soluzione di eventuali quesiti terapeutici. Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta Nelle malattie cardiovascolari non è individuabile una causa unica. Sono noti diversi fattori che aumentano nella persona il rischio di sviluppare la malattia e predispongono l’organismo ad ammalarsi. I più importanti sono: abitudine al fumo di sigaretta, diabete, valori elevati della colesterolemia, valori elevati della pressione arteriosa, età e sesso e, inoltre, la scarsa attività fisica, l’obesità e la familiarità alla malattia. L’entità del rischio che ogni persona ha di sviluppare la malattia dipende dalla combinazione dei fattori di rischio o meglio dalla combinazione dei loro livelli; il fattore più importante è l’età, pertanto il rischio aumenta con l’avanzare dell’età, ma, attraverso un sano stile di vita, è possibile mantenerlo a un livello favorevole. Berardi file gestione depres SINP

27/03/2017 La nuova nota 13 stabilisce per il trattamento ipocolesterolemizzante non un valore soglia verticale ma un valore decisionale basato sul RCGA. Per convenzione internazionale considerato a rischio elevato un paziente con rischio ³20% a 10 anni. Le carte del Progetto Cuore non consentono la valutazione del rischio cardiovascolare per la popolazione con età superiore a 70 anni. Ciò anche in assenza di una serie di studi specificamente dedicati a questa fascia di età. Per tale motivo si ritiene che in questi casi la valutazione del rischio debba essere lasciata alla valutazione del singolo medico che terrà conto delle comorbilità. Iperlipidemie non corrette dalla sola dieta Le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte dei pazienti con insufficienza renale cronica (IRC). La National Kidney Foundation, nello stabilire le linee-guida per il trattamento dell’IRC, ritiene che l’incidenza di danno aterosclerotico in pazienti con IRC sia superiore a quella della popolazione generale. Per tale motivo richiede un accurato controllo dei fattori di rischio, tra cui la dislipidemia. Per pazienti adulti con IRC in stadio 5 (GRF<15ml/min o trattamento sostitutivo della funzione renale) il trattamento farmacologico delle dislipidemie è indicato, nel caso di insuccesso di dieta e cambiamento di abitudini di vita, per livelli di trigliceridi ³500 mg/dL con fibrati, per livelli di LDL-C ³130 mg/dL con statine a basse dosi e per livelli di LDL-C<100 mg/dL, trigliceridi ³200 mg/dL e colesterolo non HDL (tot C meno HDL-C) ³130 mg/dL. Le statine sembrano efficaci nella prevenzione di eventi vascolari in pazienti vasculopatici e con moderata IRC e sono in grado di rallentare la progressione della malattia renale. Viene raccomandata la riduzione del dosaggio in funzione del filtrato glomerulare. Nei pazienti con infezione da HIV, a seguito dell’introduzione della HAART (terapia antiretrovirale di combinazione ad alta efficacia), è frequente l’insorgenza di dislipidemia indotta dai farmaci antiretrovirali che, nel tempo, può contribuire ad un aumento dell’incidenza di eventi cardio-vascolari, sviluppabili anche in giovane età. Da studi di coorte prospettici, se pur non tutti concordi, emerge un rischio relativo di eventi ischemici vascolari pari a circa 1,25 per anno con incremento progressivo e proporzionale alla durata di esposizione alla terapia antiretrovirale. La prevalenza di dislipidemia nei pazienti HIV+ è variabile in rapporto al tipo di terapia antiretrovirale, comunque è intorno al 25% per la colesterolemia e oltre il 30% per l’ipertrigliceridemia. Alla luce di questi dati, nella pratica clinica l’utilizzo di farmaci ipolipemizzanti nei pazienti con infezione da HIV in trattamento antiretrovirale si è reso necessario, laddove la riduzione dei fattori di rischio cardiovascolare “modificabili” non si riveli sufficiente a mantenere i valori di colesterolemia e trigliceridemia entro i limiti consigliati dalla Carta del Rischio Cardiovascolare dell’Istituto Superiore di Sanità e laddove, per motivi clinici e/o virologici, non sia sostituibile la terapia antiretrovirale in atto. Evidenze disponibili Vengono considerati a rischio elevato i soggetti che, in base alla combinazione dei 6 principali fattori (età, sesso, diabete, fumo, valori di pressione arteriosa e di colesterolemia), abbiano un rischio uguale o maggiore del 20% di sviluppare un evento cardiovascolare nei successivi 10 anni. Tale rischio può essere stimato utilizzando la Carta del Rischio Cardiovascolare elaborata dall’Istituto Superiore di Sanità. In alternativa è possibile utilizzare l’algoritmo elettronico cuore.exe dell’Istituito Superiore di Sanità, scaricabile gratuitamente dal sito del Progetto Cuore, (www.cuore.iss.it). Tale algoritmo è puntuale e considera in aggiunta ai sei fattori della carta la HDL-colesterolemia e la terapia antipertensiva. Starà al giudizio del medico modulare verso il basso la stima del rischio nei pazienti ipercolesterolemici nei quali è già in atto un controllo farmacologico o non farmacologico di altri fattori di rischio (obesità, ipertensione, diabete). In tali casi, il medico potrà decidere quale o quali trattamenti farmacologici privilegiare, anche in base ai livelli dei diversi fattori considerati, non essendo proponibile assumere medicine per ognuno di essi. Particolari avvertenze L’uso dei farmaci ipolipemizzanti deve essere continuativo e non occasionale. Lo stesso, comunque, va inserito in un contesto più generale di controllo degli stili di vita (alimentazione, fumo, attività fisica, ecc.). La strategia terapeutica (incluso l’impiego delle statine) va definita, in prevenzione primaria, in base alla valutazione del rischio cardiovascolare globale e non di ogni singolo fattore di rischio, facendo riferimento alle Carte di Rischio Cardiovascolare elaborate dall’Istituto Superiore di Sanità all’interno del Progetto Cuore (www.cuore. iss.it). Le Carte del Rischio dell’ISS saranno sottoposte a continua verifica ed aggiornamento e sono collegate con un progetto di ricerca denominato RiACE (Rischio Assoluto Cardiovascolare-Epidemiologia) promosso e finanziato dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), per verificare nella pratica assistenziale della Medicina Generale la trasferibilità, l’applicabilità, i carichi assistenziali e gli esiti della prevenzione cardiovascolare primaria e secondaria. Berardi file gestione depres SINP

27/03/2017 Le note AIFA 2007 I criteri che hanno guidato la stesura delle note si riferiscono in particolare ai seguenti casi: quando un farmaco è autorizzato per diverse indicazioni cliniche, di cui solo alcune per patologie rilevanti; quando il farmaco è finalizzato a prevenire un rischio che è significativo solo per uno o più gruppi di popolazione; quando il farmaco si presta non solo a usi di efficacia documentata, ma anche a usi impropri. In ogni caso il contenuto delle note AIFA non modifica, né può modificare, le informazioni contenute nella scheda tecnica delle singole specialità medicinali. Inoltre, le note AIFA non hanno valore retroattivo e quindi non incidono sui trattamenti iniziati precedentemente e fino al successivo controllo da parte del medico o della struttura specialistica. Ove viene specificato che la rimborsabilità dei medicinali inclusi nella nota è soggetta alla definizione di una diagnosi e di un piano terapeutico, si intende che quest’ultimo viene trasmesso in copia al medico di medicina generale e al settore farmaceutico della ASL di appartenenza del paziente. Ogni nota è composta da una parte regolatoria (executive summary) che indica le limitazioni di prescrivibilità all’interno delle indicazioni registrate dei diversi farmaci coinvolti. A ciò si aggiunge una sezione che motiva le decisioni regolatorie commentando il contesto (background) e le prove di efficacia. È stata introdotta una sezione per le particolari avvertenze che dovrebbero guidare l’applicazione della prescrizione appropriata di questi farmaci. Per ogni nota vi è una selezione delle più importanti referenze che hanno guidato il processo decisionale in ambito CTS. Berardi file gestione depres SINP