FIBRILLAZIONE ATRIALE NUOVE ACQUISIZIONI Milano , 16 aprile 2011 Morbilità e mortalità nella fibrillazione atriale Antonio Ciro’ U.O. semplice di DH cardiologico Centro dedicato allo scompenso cardiaco –cardiomiopatie Azienda ospedaliera S. Gerardo , Monza

FA : malattia molto comune

Fibrillazione atriale è l’aritmia cardiaca più comune 1 – 2% della popolazione . > 6 milioni di europei , con previsioni di raddoppio della prevalenza nei prossimi 50 aa. Quante forme silenti ? prevalenza aumenta con l’età 0.5% a 40–50 anni 5–15% a 80 anni AF affects 1–2% of the population, and this figure is likely to increase in the next 50 years.1 – 2 In acute stroke patients, systematic electrocardiographic (ECG) monitoring would identify AF in 1in 20 subjects, a far greater number than would have been detected by standard 12-lead ECG recordings. AF may long remain undiagnosed (silent AF),3 and many patients with AF will never present to hospital.4 Hence, the ‘true’ prevalence of AF is probably closer to 2% of the population.3 The prevalence of AF increases with age, from ,0.5% at 40–50 years, to 5–15% at 80 years.1 – 2,5 – 7 Men are more often affected than women. The lifetime risk of developing AF is 25% in those who have reached the age of 40.8 The prevalence and incidence of AF in non-Caucasian populations is less well studied. The incidence of AF appears to be increasing (13% in the past two decades). Stewart S, Hart CL, Hole DJ, McMurray JJ. Population prevalence, incidence, and predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley study. Heart 2001;86: 516–521. 2. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, Singer DE. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001;285:2370–2375 Stewart S, Heart 2001;86: 516–521. . Go AS ,JAMA 2001;285:2370–2375

La FA non è una condizione benigna 2 5 1/3 di tutti ricoveri HF + 3,5 vv Aumento della mortalità del doppio Stroke ( 4.5 volte ) AF confers a 5-fold risk of stroke, and one in five of all strokes is attributed to this arrhythmia. Ischaemic strokes in association with AF are often fatal, and those patients who survive are left more disabled by their stroke and more likely to suffer a recurrence than patients with other causes of stroke. In consequence, the risk of death from AF-related stroke is doubled and the cost of care is increased 1.5-fold. HF ( 3,5 volte ) Emorragie da TAO Aumento delle ospedalizzazioni ( 1/3 di tutte le ospedalizzazione da aritmie ) Peggioramento della qualità di vita Peso economico ( 1-2.5% del budget in UK nel 2000) ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation 2010

Fibrillazione atriale : classificazione Primo episodio Parossistica persistente ( termina spontaneamente ) ( > 7 gg) Recidivante Permanente

Survival from all-cause mortality during 1 year per baseline AF type. 221 death 5.3% 67% cardiovascular La FA e’ una condizione clinica comune e comporta una mortalità ad un anno piuttosto elevata , più elevata nelle forme permanenti ma anche nel cosidette forme di primo riscontro 5333 pz arruolati dal 2003 al 2004 , follow up completo in 80% During 1-year follow-up 221 patients (5.3%) died. For 156 of these patients the cause of death was reported and was cardiovascular in 97 patients (67%). Mortality was clearly highest in permanentAF and also higher in first detected AF compared with paroxysmal and persistent AF (Table 2 and Figure 4). Old age, malignancy, renal failure, and heart failure, as well asmajor bleeding all significantly contributed to the high mortality rate, whereas sinus rhythm at baseline improved survival. Many of these parameters are not readily modifiable and should be seen as a marker of bad prognosis rather than causative Nieuwlaat R et al. Eur Heart J 2008;29:1181-1189

thromboembolic complication 9 0.2 % Intracranial haemorrhage 60 1.5 % 5333 Pts 80% f.u.. % events 63 1.6 % ischaemic stroke 173 4,3 % thromboembolic complication 9 0.2 % Intracranial haemorrhage 60 1.5 % other major bleeding 135 5.0 % new onset HF 314 24,7 % worsening HF 160 12.1 % symptomatic CAD 62 2.4% Newly diagnosed CAD 5333 pz arruolati dal 2003 al 2004 ; follow up in 80% Old age, malignancy, renal failure, and heart failure, as well as major bleeding all significantly contributed to the high mortality rate, whereas sinus rhythm at baseline improved survival. Many of these parameters are not readily modifiable and should be seen as a marker of bad prognosis rather than causative

Multivariable logistic regression results regarding factors associated with all cause mortality P-value Heart Failure 1.92 1.25 – 2.93 0.002 Major Bleeding 3.98 1.89 – 8.39 0.001 Ventricular tachycardia 2.74 1.31 – 5.73 0.012 Renal failiure 1.82 1.06 – 3.12 0.034 Malignancy 2.46 1.46 – 4.17 Sinus rhythm at discharge 0.40 0.24 -0.65 < 0.001 ACE inhibitor 0.61 0.40 – 0.91 0.016 Diuretic 1.61 1.02 – 2.54 0.039 La presenza di ritmo sinusale sembra essere più un marker di buona prognosi che non funzionale ad aumentare la sopravvivenza giacchè il controllo del ritmo non ha contribuito alla sopravvivenza Nieuwlaat R et al. Eur Heart J 2008;29:1181-1189

Gli autori hanno anche dato un punteggio basato sul peso dell’OR aciascun predittore in modo da poter costruire una sorta di score di rischio di progressione della FA J. Am. Coll. Cardiol. 2010;55;725-731

HATCH score rule: 1 (hypertension) 1 (age 75 years) 2 (stroke or TIA) 1 (COPD) 2 (heart failure). L’HATCH score che è diviso in 4 categorie molto basso , basso , medio e alto di progressioen della FA da parossitica a persistente The HATCH score in daily practice could guide the physician in the clinical decision making process. First, patients with a high HATCH score should be monitored more frequently because they are prone to the development of cardiovascular events. In addition,one could hypothesize that the HATCH score may be used for early selection of patients for rhythm control therapy in an effort to prevent disease progression. Conversely, potentially harmful drugs and interventions including cardioversion and ablation may be avoided in patients with a high HATCH score. Obviously, further studies are needed to confirm these hypotheses and show the clinical value of the HATCH score when implemented in clinical practice.

stroke 1/5 degli strokes sono dovute alla FA e sono in genere più gravi in termini di mortalità e disabilità ; strokes criptogenetici  FA silenti Eur Heart J 2007;28:2803–2817. Knecht S, Eur Heart J 2008;29 2125–2132. La FA parossistica comporta lo stesso rischio di stroke delle forme persistenti o permanenti Knecht S, Eur Heart J 2008;29 2125–2132. 12. Friberg L, et.al. Eur Heart J 2010;31: 967–975. LA FAP comporta lo stesso rischio di stroke delle altre due forme ; Tuttavia il rischio di stroke non è uguale in tutti i pazienti con FA , ma dipende dal grado di cardiopatia strutturale Friberg L, et.al. Eur Heart J 2010;31: 967–975.

Lone AF Meno di 60 years assenza di evidenza clinica o ecocardiografica di cardiopatia strutturale incluso ipertensione arteriosa e malattie polmonari Basso rischio tromboembolico FA parossistiche persistenti, o permanenti All’estremo più favorevole dello spettro del rischio di stroke stanno i pazienti con FA isolata

followed for a mean of 25 years 76 pz lone AF Mean age 44 y matched controls followed for a mean of 25 years TIA STROKES SURVIVAL ≈ The natural history of this disorder was illustrated in a series of 76 patients diagnosed with lone AF (mean age 44 years) and followed for a mean of 25 years [39]. Overall survival among lone AF patients was similar to matched controls at both 15 (92 versus 86 percent) and 30 years (68 versus 57 percent). Over the first 25 years of follow-up, the risk of stroke or transient ischemic attack in the lone AF cohort was similar to the expected population risk. Beyond 25 years of follow-up, the risk of a cerebrovascular event increased, but all patients who experienced such an event had developed at least one thromboembolic risk factor. Beyond 25 years of follow-up the risk of a cerebrovascular event increased Jahangir, A, L.. Circulation 2007; 115:3050.

Trombosi e cuore normale : studio con ECO TE in 3768 pz precedentemente valutati con ECO TT La assenza di cardiopatia strutturale ( 247 ) FE > 50 % Assenza di ipertrofia o disfunzione VD LA diametro < 4.0 cm Assenza di stenosi aortica o polmonare IM ≤ 1 +, ITR ≤ 1 + o insufficienza polm. Assenza di DIA o DIV Assenza di protesi valvolari conferisce un valore predittivo negativo del 100% per la presenza di trombi in atrio sinistro (AS) per qualsiasi ritmo cardiaco (*). Utile per stabilire l’origine della FA ( individuare una valvulopatia mitralica o una cardiomiopatia ipertrofica ) e può fornire informazioni utili per la stratificazione del rischio tromboembolico Tra i pazienti ad alto rischio la presenza di disfunzione VS , di trombi , eco contrasto spontaneo , ridotta velocità di flusso in auricola sin all’ecoTT e di placche ateromatose complesse all’ecoTEE sosnos tate associate a eventi tromboembolici . Il diametro dell’AS e le fibrocalcificazioni sono state associate in modo meno convincente agli eventi tromoembolici . Diversi sistemi clinici sono stati proposti per stratificare il rischio di ictus ischemico nei pazienti con FA : Classificazioni in gruppi a rischio basso ( femmine , età 65 -75, cardiopatia ischemica , tireotossicosi), intermedio ( età > 75 , ipertensione , scompenso , FE inf 35% , diabete ) , e alto ( pregresso ictus , TIA o embolia , Stenosi mitralica , protesi valvolare ). Sistemi a punteggio per identificare i pazienti a basso rischio : punteggio CHADS2( cardiac failure,Hypertension ; Age , Diabetes , Stroke double ) Validato in 1733 pz con FA non valvolare non scoagulati alla dimissione . *Ellis K . Am J Cardiol 2006 : 421- 425

In the present guidelines, we have tried to de-emphasize the use of the ‘low’, ‘moderate’, and ‘high’ risk categorizations, given the poor predictive value of such artificial categories, and recognize that risk is a continuum. Thus, we encourage a risk factor-based approach for more detailed stroke risk assessment, recommending the use of antithrombotic therapy on the basis of the presence (or absence) of stroke risk factors.

FA 5.4% per anno HF 3.3% per anno FA e scompenso cardiaco Dati epidemiologici 10 - 50% dei pazienti con HF Dati dello studio Framingham ( 1470 hanno presentato AF , HF o entrambi ) 708 con HF senza FA 683 FA senza HF FA 5.4% per anno HF 3.3% per anno HF 3.3% per anno hanno sviluppato prima lo scompenso e 159 ( 22%) hanno sviluppato in 4,2 anni la FA ; l’incidenza di FA è stata 5.4 % per anno . che hanno sviluppato prima la FA  incidenza di scompenso è stato del 3.3 % per anno In soggetti con AF o CHF a sé stanti lo sviluppo successivo della seconda condizione comporta una prognosi particolarmente sfavorevole Wang , TJ et al Circulation 2003 ; 107:2920 FA 5.4% per anno Wang , TJ et al Circulation 2003 ; 107:2920

Fibrillazione atriale e classe NYHA E’ possibile identificare una correlazione di crescita quasi lineare fra classe NYHA funzionale e prevalenza di fibrillazione come appare dai vari studi esaminati negli ultimi 15 anni dal SOLVD prevention al Consensus Maisel WH :Am J Cardiol 2003;(suppl):2D-8D

Effetti emodinamici della fibrillazione atriale Perdita di contrazione atriale(‘atrial kick’) Irregolarità e rapidità del ritmo cardiaco Inappropriato incremento della FC specie sotto sforzo The hemodynamic effects associated with atrial tachyarrhythmias correlate to patient symptoms. The most significant hemodynamic result of atrial fibrillation is reduced cardiac output, which is caused by the loss of atrio-ventricular synchrony and rapid ventricular rate. NON ESISTE SOLO UN rapporto unidirezionale fra fibrillazione atriale e ridotto Cardiac output che può precipitare uno scompenso cardiaco o peggiorarlo ma in realtà si instaura un complesso circolo vizioso di ritorno fra FA  scompenso - FA tale che alcuni autori Ridotto Cardiac Output

“AF begets HF and HF begets AF” Heterogenety of Conduction Altered Atrial Refractory Properties Interstitial Fibrosis Volume and Pressure Load Loss of AV Synchrony Rapid Ventricular Response R – R Variability Toxicity of Therapy (eg, antiarrhythmic drugs) AF HF Lo scompenso cardiaco mantiene e perpetua la FA attraverso fenomeni patologici che coinvolgono aspetti meccanici ( sovraccarico di volume e di pressione che creano una sorta di atrial stretch che cambia le caratteristiche elettrofisiologiche dell’atrio ) , istologici ( fibrosi interstiziale promossa dalle alterazioni neurormonali che occorrono durante scompenso incluso l’attivazione del sistema renina angiotensina aldosterone che influenza la sintesi e la degradazione della matrice extracellulare - fibrosi della matrice extracellulare da incremento della angiotensina 2a ) elettrici ( alterazioni anatomiche atriali  riduzione della refrattarietà atriale , disomogenea conduzione intraatriali ) Modificato da: Maisel WH :Am J Cardiol 2003;(suppl):2D-8D

Quando sospettare una Tachicardiomiopatia ? Non ischemia Assenza di sintomi di palpitazioni LV modestamente dilatato Presentazione simultanea di CHF ed AF La diagnosi è retrospettiva Prognosi in genere favorevole   Modello di estreama correlazione fra FA e HF è la cardiomiopatia mediata dalla tachicardia. Shinbane JS et al , J Am Coll Cardiol 1997 ; 29 (4): 709

FA in HF: predittore indipendente di mortalità? Studi a favore pz totali Pz in FA Mortalità totale FA RS RR SOLVD 6517 419 34% vs 23% 1.34 CHARM 7599 18% 37% vs 28 % low LVEF 24% vs 14% preserved DIG Trial 7788 866 2.45 Studi contrari Pz. totali Pz in FA Mortalità totale FA RS V – HeFT I e II 1427 206 34% vs 30% Van Gelder* 409 84 60% vs 47% COMET 3029 600 40% VS 30% in chi sviluppa FA nel follow up --Veterans affairs Vasodilator – HF trial I e II 632 + 795 pz Carson PE Circulation 1993 ; 87 ( 6 suppl ) VI 102-10 --Van Gelder La mortalità era più alta nei pazienti con FA ma la significatività della differenza si perde dopo aggiustamento per età , funzione VS , classe NYHA e funzione renale --7599 pz del programma CHARM , 18% con FA fattore indipendente di incremento della mortalità da tutte le cause nei pz con FEVS depressa ( 37% vs 28%) o FeVS conservata 24 % vs 14% COMET : non differenze all’ingresso dello studio ma la mortalità è aumentata in chi ha sviluppato la FA nel follow up * Crijns et al.- Eur Heart J 2000; 21:1238-1245

407 pazienti cardiomiopatia ischemica FE media 29% - 78% maschi FA come predittore indipendente di mortalità . Conta l’eziologia dello scompenso? 407 pazienti cardiomiopatia ischemica FE media 29% - 78% maschi Follow up 15 mesi : 66 AF vs 342 SR Trattamento ottimizzato ( 93% ACei, BB 57%) Regressione multipla logistica per mortalità da tutte le cause Kleeman T . European Journal of Heart Failure Vol 3, Supp1,2001

Kleeman T . European Journal of Heart Failure Vol 3, Supp1,2001 FA: il più forte predittore di mortalità per tutte le cause tra i fattori esaminati Odds ratio 95% CI FA 2.8 1.4 – 5.3 NYHA III/IV 2.6 1.5 – 4.4 FE <30% 2.2 1.3 - 3.9 Età >70 aa 1.3 0.8 - 2.2 betabloccanti 0.6 0.3 - 1.0 Multiple logistic regression for all cause mortality Kleeman T . European Journal of Heart Failure Vol 3, Supp1,2001

FA in HF : predittore indipendente di mortalità? HFSIS ( Heart Failure Survey in Israel) su 4102 pz FA 1360(33,2%) prevalente nei PEF HF Aumento della mortalità in un follow up di 4 anni European Heart Journal 2010 ,31,309

Scompenso diastolico e fibrillazione atriale non valvolare 840 pz > 65 aa ; 80 ,10% - FA in 4 anni Alterato rilasciamento HR 3.3 Pattern pseudonormale HR 4.8 Pattern restrittivo HR 5.3 Tsang TS ,JAmColl Cardiol 2002 ; 40(9): 1636-44 La disfunzione diastolica di 1 , 2 e 3° grado erano associate ad un H R rispettivamente di 3,33 , 4,84 e 5.26 paragonate con quelli con funzioen diastolica normale

Scompenso diastolico e fibrillazione atriale non valvolare Tsang TS ,JAmColl Cardiol 2002 ; 40(9): 1636-44 HR 3.3 HR 4.8 HR 5.3 840 pz > 65 aa ; 80 ,10% - FA in 4 anni Il rischio a 5 aa di FA corretto per età è stato del 1% per i normali, 12% per il gruppo alterato rilasciamneto ,m 14% per il gruppo con pattern pesudonormale e 21% per i restrittivi . La disfunzione diastolica di 1 , 2 e 3° grado erano associate ad un H R rispettivamente di 3,33 , 4,84 e 5.26 paragonate con quelli con funzioen diastolica normale

Studio CHARM : Time to cardiovascular (CV ) death or hospitalization because of heart failure AF was associated with greater relative increased risk of the major oucomes in patients with PEF than in patients with low EFHR 1.72 ( 95% CI 1.45 - 2.05)vs HR 1.29 ( 95% CI 1.14 - 1.46) The same for all cause mortality

Quando la FA complica lo scompenso , l’impatto prognostico avverso addizionale di tale aritmia dipende dal grado di compromissione funzionale con un rapporto inverso rispetto alla gravità della insufficienza cardiaca Così nella analisi retrospettiva del SOLVD trial prima vista la FA era un fattore indipendente di mortalità poiché erano coinvolti pazienti con scompenso lieve moderato . Invece nello studio di Crijns che includeva pazienti con scompenso severo la FA non risultava un fattore indipendente di mortalità.

Studio AFFIRM : disegno e popolazione Randomizzato a gruppi paralleli rate vs rhythm control , follow up di 5 aa End point mortalità totale 4060 pz Età media 69.7 Storia di ipertensione arteriosa :70.8% CAD: 38.2 % Dilatazione atriale sin 64.7% FEVS depressa 26%

FA e scompenso cardiaco : rate control o rhythm control ? Analisi dei sottogruppi dello studio AFFIRM Congestive heart failure No (n = 3121) Yes (n = 939)

FA :quali nuove acquisizioni da vecchi quesiti ? TAO unico intervento farmacologico che riduce la mortalità ; farmaci anticoagulanti con miglior profilo di rischio ? Farmaci antiaritmici in grado di ridurre la mortalità e la morbidità ? Se RS si associa a riduzione della mortalità quale spazio per la terapia non farmacologica ? Nello scompenso cardiaco rhythm o rate control ?

Rivalutazione dello studio AFFIRM sulla base della analisi “on treatment” Al termine del follow up di 5 aa : 63% dei controllo del ritmo ed il 35% del gruppo controllo della frequenza era in ritmo sinusale ; controllo della frequenza ottenibile nell’80% dei pazienti assegnati a questo tipo di strategia AAD sono relativamente inefficaci mentre i bloccanti del nodo AV sono più efficaci nell’ottenere il controllo della frequenza 35

FA e scompenso cardiaco : rate control o rhythm control ? Analisi dei sottogruppi dello studio AFFIRM Congestive heart failure No (n = 3121) Yes (n = 939) Atrial fibrillation e Congestive Heart Trial (AF-CHF) è stato avviato con l’obiettivo primario di verificare se il controllo del ritmo riduce la mortalità cardiovascolare rispetto ad una strategia rate control in pazienti con CHF. Trial multicentrico propsettivo di 109 centri nel mondo che randomizzerà 1450 pazienti FE < 35% ed FA a due strategie: CVE + Antiaritmico di 3a classe contro betabloccante , digitale ablate and pace . Dovrebbe aver concluso l’arruolamento ; è previsto un follow up di 2 anni .

Rivalutazione dello studio AFFIRM sulla base della analisi “on treatment” Variabili cliniche significativamente associate a incremento della mortalità: Età avanzata CAD HF e disfunzione VS Rigurgito mitralico Diabete Stroke , TIA Fumo

Rivalutazione dello studio AFFIRM sulla base della analisi “on treatment” Variabili tempo dipendenti significativamente associate a riduzione del rischio di morte: Warfarin Presenza di SR Variabile associata a incremento della mortalità : AAD + SR

Studio AFFIRM rivisitato alla luce dell’analisi “on treatment “ Warfarin ha ridotto notevolmente la mortalità Il ritmo sinusale è risultato associato ad una considerevole riduzione del rischio di morte AAD è risultato associato con incremento della mortalità forse per gli effetti avversi non cardiaci degli AAD Inaspettamente i betabloccanti non sembrano aumentare la sopravvivenza nello studio * Forse per la bassa prevalenza di Cardiopatia ischemica e scompenso cardiaco Dopo il periodo di follow up di 5 aa il 63% dei controllo del ritmo ed il 35% del gruppo controllo della frequenza era in ritmo sinusale ; al contrario il controllo della frequenza era ottenibile nell’80% dei pazienti assegnati a questo tiupo di strategia : Quindi i farmaci antiaritmici sono relativamente inefficaci mentri i bloccanti del nodo Av sono più efficaci nell’ottenere il controllo della frequenza

ALAT was found in 17,6% of this series ; prethrombotic state ( left atrial spontaneous echocontrast ) in 35%. Heart failure was the strongest predictor for ALAT ( odds ratio 2,64 , prevalence ratio 2,14) followed by diabetes (Odds ratio 2,17 , prevalence ratio 1.84) , CHADS₂ risk score ≥ 2(Odds ratio 2.06 , prevalence ratio 1.83) and age > 75 years old (Odds ratio 1,78 , prevalence ratio 1.59). Also from the logistic regression analisys heart failure resulted more significant in determining the event “thrombus “ with an Odds Ratio of 2.84 (p < 0.001) while diabetes accounted for an OR of 2.14 ( p= 0.018) Age more than 75 years old showed a trend to significance with an OR of 1.77 ( p = 0.06 ).