DAI GRANDI TRIALS CON STATINE AL RAZIONALE DEL TARGET TERAPEUTICO DEL COLESTEROLO IN PREVENZIONE SECONDARIA Dott. Alessio Montereggi Cardiologia e Cardiologia Invasiva 2 Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Firenze

L’aterosclerosi comincia presto e può progredire in modo silente per molti anni Cellule schiumose Strie lipidiche Lesioni intermedie Ateroma Placca fibrosa Lesione/rottura complicata L’aterosclerosi comincia presto nella vita e progredisce in modo silente per molti anni. Durante le prime tre decadi della vita, l’accrescimento della placca avviene principalmente attraverso l’accumulo di lipidi nella parete vascolare. Il colesterolo LDL ossidato viene incorporato nei macrofagi, portando alla formazione di cellule schiumose che formano la placca. Appaiono strie lipidiche a causa dell’accumulo locale di lipoproteine sieriche nella parete vasale. 1 Con lo sviluppo della placca, appaiono lesioni intermedie e ateromi. Ciò avviene per il progressivo accumulo lipidico, la migrazione e la proliferazione di cellule muscolari lisce e la deposizione di una matrice extracellulare di tessuto connettivo, che insieme formano una capsula fibrosa attorno al core lipidico. 2 La rottura della placca espone a contatto con il fluido sanguigno il core altamente trombogenico e può portare alla formazione di trombi e all’occlusione del lume arterioso. 2 Referenze bibliografiche: Pepine CJ. The effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on endothelial dysfunction: potential role in myocardial ischemia. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 10A):23S-27S. 2. Ross R. Atherosclerosis—an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999;340:115-126. Disfunzione endoteliale Dalla prima decade Dalla terza decade Dalla quarta decade Crescita dovuta principalmente all’accumulo di lipidi Muscolo liscio e collagene Trombosi, ematoma Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82 (suppl 10A):23S-27S.

Le malattie cardio e cerebrovascolari rimangono la causa più importante di mortalità, morbilità e invalidità Nonostante le raccomandazioni da parte di tutte le Società Scientifiche, la terapia con statine non sempre è condotta in modo adeguato

Cardiopatia ischemica L’importanza della prevenzione secondaria 13.000.000 di Americani affetti da CAD, di cui 7.500.000 IMA 1.100.000 IMA/anno solo negli USA, di cui 450.000 recidive La cardiopatia ischemica nelle sue diverse manifestazioni coinvolge un numero elevato di soggetti nel mondo occidentale e puo’ diventare un problema rilevante in quei Paesi nei quali la gestione della salute pubblica e’ operata dal servizio sanitario nazionale. National Center for Health Statistics, National Heart, Lung and Blood Institute, 2002

Profilo di rischio dei pazienti con CAD “Nei pazienti con una precedente manifestazione di coronaropatia, il rischio relativo di sviluppare un IMA è dalle 5 alle 7 volte superiore a quello di soggetti senza cardiopatia ischemica nota” “Nei gruppi di controllo di trial clinici di prevenzione secondaria, l’incidenza di reinfarto è del 6% l’anno, mentre l’incidenza di un primo IMA nei trial di prevenzione primaria in soggetti al alto profilo di rischio è dell’ 1-2%” Rossouw JE, NEJM 1990; 323: 1112

Colesterolo e malattia coronarica - 1 Vecchi e nuovi scenari A B R4 R3 Il fatto di applicare l’uso di un farmaco ipocolesterolemizzante sulla base del rischio individuale del paziente e non sulla base del suo valore di colesterolemia trova oggi solide basi teoriche. L’informazione ‘classica’ derivata dallo studio MRFIT che evidenzia la correlazione curvilinea tra colesterolo ed eventi cardiovascolari, appare ormai non più adeguata per gestire il problema della prevenzione. Ci si deve cioè spostare dalla semplificazione teorica indicata nel grafico (A) a una situazione più complessa identificabile non in una sola curva ma in una famiglia di curve che descrivono nell’insieme la correlazione tra colesterolo ed eventi. R2 R1

Colesterolo e malattia coronarica - 2 Vecchi e nuovi scenari A B R4 R3 Bisogna invece prendere atto del fatto che nei soggetti a basso rischio la relazione è sì crescente (vale a dire che il rischio aumenta al crescere del colesterolo), ma aumenta in maniera relativamente contenuta; lo stesso aumento della colesterolemia comporta invece un incremento maggiore degli eventi nei soggetti a rischio intermedio e ancora superiore nei soggetti a rischio elevato; l’aumento appare particolarmente significativo per i soggetti a rischio molto elevato. R2 R1

Colesterolo e malattia coronarica - 3 Vecchi e nuovi scenari A B R4 R3 Lo stesso calo della colesterolemia, per converso, comporta una maggiore riduzione degli eventi nei soggetti a rischio intermedio e ancora superiore nei soggetti a rischio elevato rispetto alla riduzione degli eventi osservabile nei soggetti a baso rischio; il calo appare particolarmente significativo per i soggetti a rischio molto elevato. R2 R1

La “rivoluzione copernicana” nell’approccio all’ipercolosterolemia Area di possibile trattamento A B R R4 R3 Il vecchio concetto del trattare i pazienti oltre un certo valore di colesterolemia (A) è infatti un approccio inevitabilmente impreciso poiché porta a trattare soggetti a basso rischio applicando il medesimo cut-off utilizzato per soggetti a rischio più alto, vale a dire uniformando popolazioni con differente probabilità di malattia e con rischi assoluti diversi. Il rischio associato ad una colesterolemia di 220 mg/dl, ad esempio, varia significativamente sulla base del rischio globale del paziente e quindi della curva sulla quale ‘si muove’ ogni singolo paziente. E’ invece importante sottolineare che si deve trattare la colesterolemia quando il rischio eccede un certo valore predefinito (B). Il trattamento inizierà a valori tanto più bassi quanto più elevato è il rischio globale del paziente (da R1 ad R4), e sarà tanto più aggressivo (puntando a target più bassi) quanto più il rischio è elevato. Il vero obiettivo di un trattamento preventivo deve essere quello di riportare il rischio assoluto di un soggetto a valori paragonabili a quelli di una popolazione della stessa età ma senza fattori di rischio cardiovascolari. Una volta stabilito questo obiettivo si utilizzeranno le curve di correlazione colesterolemia-rischio assoluto ( in questo caso rischio di mortalità per CHD) per definire il TARGET di colesterolo da raggiungere nelle diverse categorie di pazienti (a rischio basso – curva grigia-, moderato – curva gialla- o alto –curva arancione). Ecco spiegato come scaturiscono i target di colesterolo differenziati proposti dalle principali linee guida. E’ quindi assai più vantaggioso valutare il valore del rischio di per sè -e non il valore del colesterolo- come guida al trattamento. R2 R1 VD/VT VD/VT4 VD/VT3 VD/VT2 VT: valore target VD: valore decisionale

Livelli di C-LDL e rischio relativo di CHD Livelli di C-LDL (mg/dl) 40 190 160 130 100 70 3,7 1,0 Rischio relativo di coronaropatia (log scale) 1,3 1,7 2,2 2,9 In particolare, l’analisi dei risultati ottenuti nel corso di numerosi studi epidemiologici ha portato alla conclusione che i livelli sierici di colesterolo LDL sono strettamente correlati al rischio di coronaropatia: all’aumento dei valori di C-LDL si associa un netto incremento del rischio di cardiopatia. Infatti, la relazione tra livelli di C-LDL e rischio cardiovascolare non è lineare, pertanto, piccoli aumenti di colesterolo si riflettono in una crescita ben più marcata del rischio coronarico. Dall’altra parte, una riduzione, seppure minima, dei livelli di C-LDL comporterà una significativa riduzione del rischio coronarico. Sulla base di queste considerazioni risulta, quindi, fondamentale attuare la strategia ipolipidemizzante migliore in relazione alle esigenze del singolo paziente, comprensiva cioè di modificazioni dello stile di vita e di un’adeguata terapia farmacologica, soprattutto quando si parla di pazienti a rischio elevato. Sulla base di numerosi studi clinici e dei dati disponibili riguardanti le terapie ipocolesterolemizzanti, è stata individuata una stretta correlazione tra i livelli di C-LDL e il rischio relativo di coronaropatia. I dati suggeriscono che per un piccola riduzione del C-LDL (-30 mg/dl) è possibile osservare una netta riduzione del rischio di coronaropatia, corrispondente a circa il 30%. Grundy SM et al. Circulation 110, 227-38: 2004

Studi di intervento sui lipidi Prevenzione Terapia secondaria 4S simvastatina CARE pravastatina Post-CABG lovastatina LIPID pravastatina GISSI-Prevenzione pravastatina GREACE atorvastatina IDEAL atorvastatina TNT atorvastatina Prove-IT atorvastatina A to Z atorvastatina primaria WOSCOPS pravastatina AFCAPS/TEXCAPS lovastatina CARDS atorvastatina Mista Terapia PROSPER pravastatina ALLHAT-LLT pravastatina HPS simvastatina ASCOT-LLA atorvastatina ASPEN atorvastina Prevenzione Terapia secondaria VA-HIT gemfibrozil BIP bezafibrato primaria SENDCAP bezafibrato HHS gemfibrozil Mista Terapia DAIS fenofibrato LEADER bezafibrato FIELD fenofibrato

Coronary Drug Project 1966–1975, men with prior MI 5 lipid-influencing drugs Estrogen (2 arms), dextrothyroxine, clofibrate, niacin 1 g TID (n=1119) Niacin: TC  10%, TG  27% 6 years: reduction in MI Only in niacin group 15 years: 4% absolute reduction in mortality NNT = 25 Event Rate (%) –14 Placebo Niacin –27 Slide 13. Coronary Drug Project Niacin use leads to reductions in cardiovascular events. One of the oldest placebo-controlled clinical trials of lipid treatment, the Coronary Drug Project studied a number of agents including niacin. At a dose between 2 and 3 g/d in men with prior myocardial infarction (MI), niacin led to significant reductions in nonfatal MI and long-term reductions in overall mortality. This trial is the only sufficiently powered clinical trial comparing niacin to placebo in secondary prevention. Additional abbreviations on slide: TC = total cholesterol; NNT = number needed to treat; TIA = transient ischemic attack. References: Coronary Drug Project. Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA 1975;231:360-381. Stamler J. The Coronary Drug Project--findings with regard to estrogen, dextrothyroxine, clofibrate and niacin. Adv Exp Med Biol. 1977;82:52-75. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, et al. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol 1986;8:1245-1255. –26 –47 Nonfatal MI/ CHD Death Nonfatal MI Stroke/ TIA CV Surgery Coronary Drug Project. JAMA 1975; 231:360-381. | Canner PL et al. J Am Coll Cardiol 1986;8:1245-1255.

The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial 10 Placebo 8 Colestiramina 6 Incidenza cumulativa di eventi (%) 4 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Anni di follow-up JAMA 1984;251:351-364

Helsinki Heart Study 50 1 20 10 2 3 4 5 Incidenza per 1.000 Anni 6 40 50 1 20 10 2 3 4 5 Incidenza per 1.000 Anni 6 40 30 Gemfibrozil Placebo 34% Frick MH et al. N Engl J Med 1987;317:1237-45

Scandinavian Simvastatin Survival Study 0,00 1,00 1 0,50 2 3 4 5 Proporzione di pazienti senza eventi coronarici maggiori Anni dalla randomizzazione 6 0,90 0,70 Simvastatina Placebo 0,60 p<0,00001 0,80 - 35% Lancet 1994;344:1383-1389

West of Scotland Coronary Prevention Study 12 1 6 2 3 4 5 Percentuale con eventi Anni 10 8 Pravastatina Placebo p<0,001 - 31% Sheperd J et al. N Engl J Med 1995;333:1301-1307

CAD: prevenzione secondaria e terapia con statine Risultati Principali studi di prevenzione secondaria con statine: risultati di morbilità e mortalità 4S 4444 5.4 Simvastatin 188 -35%* -35%* -37%* -42%* -30%* -27%* 10/40 mg CARE 4159 5 Pravastatin 139 -27%* -25%* -27%* -24%* -9% -31%* 40mg Lipid 9014 5 Pravastatin 150 -25%* -29%* -24%* -24%* -23%* -19%* Studio * p<0.05 o inferiore Paz. Durata (anni) Statina (dose/d) C-LDL Basale (mg/dL) Var.% Eventi coronarici maggiori Ictus Mortalità Totale coronarica Rivasco- lariz. I risultati degli studi piu’ noti di prevenzione secondaria con statine sono riportati nella tabella. In particolare appaiono di rilievo i dati dello Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S – Lancet 1994; 344: 1383), del Cholesterol And Recurrent Event study (CARE – NEJM 1996; 335: 1001) e del Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID, NEJM 1998; 339: 1349). Emerge dai dati l’impatto particolarmente rilevante della statina sulla riduzione del rischio relativo di eventi cardiovascolari maggiori e della mortalita’. L’asterisco identifica una significatività statistica rispetto al gruppo di controllo (p< 0.05). Si segnala che nello studio 4S e nel LIPID e’ stata documentata una riduzione statisticamente significativa anche della mortalita’ totale. NCEP ATP III, Circulation 2002

Range di colesterolo negli studi di prevenzione secondaria mg/dL 300 275 225 200 150 120 175 250 4S CARE LIPID La popolazione studiata in prevenzione secondaria e’ stata quanto mai varia in termini di profilo lipidico. Lo studio 4S a questo proposito ha arruolato pazienti i cui valori di colesterolemia totale erano mediamente piu’ elevati di quelli dello studio CARE e dello studio LIPID. Nella diapositiva sono riportati i range di colesterolo registrati nelle rispettive casistiche al momento dell’arruolamento.

CARE: Major Coronary Events in Diabetic Subgroups No Diabetes by History Diabetes by History 45 40 35 30 25 20 15 10 5 45 40 35 30 25 20 15 10 5 Relative risk = 0.77 P<0.001 Relative risk = 0.75 P=0.05 -25 CARE: Major Coronary Events in Diabetic Subgroups In a subgroup analysis of CARE, which studied patients with prior CHD and relatively low LDL cholesterol levels, patients with a history of diabetes had a 25% reduction in CHD risk with pravastatin, similar to the 23% reduction in the nondiabetics. As in 4S, statin therapy was associated with similar reductions in CHD in both diabetics and nondiabetics, although the percent of CHD reduction was somewhat less in CARE than in 4S. Reference: Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM, Moye LA, Howard BV, Howard WJ, Davis BR, Cole TG, Pfeffer MA, Braunwald E. Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in diabetic and glucose-intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol levels: subgroup analyses in the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) trial. Circulation 1998;98:2513‑2519. Placebo Placebo Percent with Event Percent with Event -23 Pravastatin Pravastatin 1 2 3 4 6 5 1 2 3 4 6 5 Follow-up Time (years) Follow-up Time (years) Adapted from Goldberg RB et al. Circulation 1998;98:2513-2519.

Eventi coronarici e colesterolemia LDL nei trial con statine AFCAPS-PI WOSCOPS-PI WOSCOPS-Rx AFCAPS-Rx HPS-Rx CARE-Rx LIPID-Rx 4S-Rx CARE-PI LIPID-PI 4S-PI HPS-Pl % con eventi coronarici Livelli medi di colesterolemia LDL durante il follow-up (mg/dL) 5 10 15 20 25 30 90 110 130 150 170 190 210 Prevenzione secondaria Prevenzione primaria PI=placebo Rx=trattamento 70 O’Keefe JR et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:2142-2146

Riduzione C-LDL (% vs placebo) Variazione del colesterolo LDL (%) durante il trial e riduzione dell’incidenza (%) dei MACE 100 90 HPS 80 Il calo percentualmente più ampio della colesterolemia LDL e degli eventi, tra l’altro, si è osservato in uno studio di intervento non farmacologico (il POSCH, nel quale la colesterolemia era ridotta mediante un intervento di by-pass ileale parziale: intervento che non si traduce altro che in un calo della colesterolemia stessa): confermando quindi il ruolo “principe” di questa modificazione biochimica nel ridurre il rischio cardiovascolare. CARE LIPID MACE (% vs placebo) ASCOT 70 WOSCOPS 4S 60 POSCH 50 40 40 50 60 70 80 90 100 Riduzione C-LDL (% vs placebo) MACE= Eventi cardiovascolari maggiori

Lo Studio HPS (Heart Protection Study) Studio di prevenzione primaria e secondaria, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con un disegno fattoriale 2x2 [Simvastatina 40 mg/die + placebo vitamine antiossidanti, Simvastatina 40 mg/die + vitamine antiossidanti (vitamina E 600 mg, vitamina C 250 mg, Beta-carotene 20 mg), placebo simvastatina + vitamine antiossidanti, doppio placebo] 20.536 pazienti (età 40-80 anni) con malattia coronarica o ad alto rischio cardiovascolare Criteri di inclusione: colesterolo totale basale >135 mg/dL Periodo di follow-up: almeno 5 anni End-points primari: per Simvastatina mortalità totale, mortalità coronarica, mortalità non coronarica; per Vitamine eventi coronarici totali, mortalità coronarica Collins R et al. Lancet 2003;361:2005-2016

Heart Protection Study Simvastatina: eventi vascolari per pregressa patologia Rapporto di rischio e IC 95% STATINA PLACEBO Caratteristica basale (10.269) (10.267) STATINA meglio STATINA peggio STATIN worse Precedente infarto miocardico 1.007 1.255 Altra coronaropatia (no IM) 452 597 Nessuna coronaropatia CVD 182 215 PVD 332 427 Diabete 279 369 Tutti i pazienti 2.042 2.606 (19,9%) (25,4%) Riduzione del 24% (ES 2,6) 2p<0,00001 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Collins R et al. Lancet 2003;361:2005-2016

Diabete come equivalente di rischio di coronaropatia Rischio CV nei diabetici senza pregresso infarto miocardico e nei non diabetici con pregresso infarto 1 2 3 4 5 6 7 8 20 40 60 80 100 Non diabetici senza precedente IMA (n=1.304) Diabetici senza precedente IMA (n=890) Non diabetici con precedente IMA (n=69) Diabetici con precedente IMA (n=169) Sopravvivenza (%) Anno Diabete come equivalente di rischio di coronaropatia Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:229-234

Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-696 Lo Studio CARDS Pazienti: 2.838 diabetici di tipo 2, maschi o femmine, di 40-75 anni, anamnesi negativa per malattia coronarica, malattia cardiovascolare o arteriopatia periferica e colesterolemia LDL 160 mg/dL, trigliceridemia 600 mg/dL Fattori di rischio aggiuntivi: uno tra ipertensione arteriosa, retinopatia, micro o macroalbuminuria, fumo Trattamento: Atorvastatina 10 mg/die o placebo Endpoint primario: Morte, infarto miocardico, angina instabile documentata che ha richiesto ricovero ospedaliero, rivascolarizzazione o ictus Follow-up: 4 anni Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-696

Rischio cumulativo per l’endpoint primario dello Studio CARDS Riduzione del rischio relativo: 37% (IC 95%: 17-52); p = 0,001 Anni 328 305 694 651 1.074 1.022 1.361 1.306 1.392 1.351 Atorva Placebo 1.428 1.410 127 eventi Atorvastatina 83 eventi Rischio cumulativo (%) 5 10 15 1 2 3 4 4,75 - 37% Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-696

CHD Prevention Trials with Statins in Diabetic Subjects: Subgroup Analyses (cont’d) Study Drug No. CHD Risk Reduction (overall) CHD Risk Reduction (diabetics) Primary Prevention AFCAPS/TexCAPS Lovastatin 155 37% 43% (NS) HPS Simvastatin 3985 24% 26% (p<.00001) Secondary Prevention CARE Pravastatin 586 23% 25% (p=.05) 4S 202 32% 55% (p=.002) LIPID 782 25% 19% 4S Reanalysis 483 42% (p=.001) 1978 unreported CHD prevention trials with statins in diabetic subjects: subgroup analyses II In clinical event trials of statin therapy that included diabetics, the extent of CHD reduction in the overall population was similar to that in the diabetes subgroup. References: Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shapiro DR, Beere PA, Langendorfer A, Stein EA, Kruyer W, Gotto AM Jr, for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 1998;279:1615-1622. Collins R. Randomised trial of cholesterol-lowering therapy and of antioxidant vitamins in 20,536 people at increased risk of coronary heart disease death. Presented at American Heart Association Scientific Sessions, Anaheim, California, 13 November 2001. Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM, Moye LA, Howard BV, Howard WJ, Davis BR, Cole TG, Pfeffer MA, Braunwald E. Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in diabetic and glucose-intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol levels: subgroup analyses in the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) trial. Circulation 1998;98:2513-2519. Pyorala K, Pedersen TR, Kjekshus J, Faergeman O, Olsson AG, Thorgeirsson G, Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Group. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease: a subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 1997;20:614-620. Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349-1357. Haffner SM, Alexander CM, Cook TJ, Boccuzzi SJ, Musliner TA, Pedersen TR, Kjekshus J, Pyorala K, for the Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Reduced coronary events in simvastatin-treated patients with coronary heart disease and diabetes or impaired fasting glucose levels: subgroup analyses in the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Arch Intern Med 1999;159:2661-2667. Downs JR et al. JAMA 1998;279:1615-1622. | HPS Investigators. Presented at AHA, 2001. | Goldberg RB et al. Circulation 1998;98:2513-2519. | Pyorala K et al. Diabetes Care 1997;20:614-620. | LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349-1357. | Haffner SM et al. Arch Intern Med 1999;159:2661-2667.

ALLIANCE: variazioni nel colesterolo LDL Livelli di colesterolo LDL Atorvastatina fino a 80 mg (n=1146) Terapia abituale (n=725) Valori medi iniziali di LDL (mg/dL) 147 146 Valori medi finali di LDL (mg/dL) 95 110 Variazione % media -34.3 -23.3 Lo studio Aggressive Lipid Lowering to Alleviate New Cardiovascular Endpoints (ALLIANCE) (Koren et al, JAMA, 2 novembre 2004) ha arruolato pazienti con cardiopatia ischemica cronica seguiti presso 16 centri cardiologici americani con familiarita’ per la ricerca clinica. Dopo un accurato screening sono stati selezionati 2242 soggetti randomizzati ad un trattamento ipolipemizzante aggressivo (atorvastatina titolata per raggiungere un colesterolo LDL < 80 mg/dL fino alla posologia massima di 80 mg/die) versus una terapia ipolipemizzante convenzionale (statina+dieta+ modificazioni dello stile di vita). La tabella mostra le variazioni dei livelli di colesterolemia ottenuti con i due approcci terapeutici. Rispettivamente il 70% dei soggetti trattati con atorvastatina e il 40% di quelli trattati con terapia convenzionale hanno ottenuto un colesterolo LDL < 100 mg/dL. Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol 2004;44:1772-1779

ALLIANCE: incidenza degli eventi dell’outcome primario End point Atorvastatin (n=1217) Terapia usuale (n=1225) p End point primario* (%) 23,7 27,2 0,02 Morte cardiaca (%) 3,5 5,0 0,059 IM non fatale (%) 4,3 7,7 0,0002 ACI resuscitato (%) 0,2 0,4 NS Rivascolarizzazione coronarica (%) 16,2 18,4 0,08 Angina instabile con necessita’ di ricovero (%) 10,4 12,0 Il trattamento intensivo ha determinato una riduzione del rischio relativo dell’endpoint combinato di morte cardiovascolare, IMA non fatale, arresto cardiaco resuscitato, rivascolarizzazione coronarici e angina instabile con necessita’ di ospedalizzazione del 17%, risultato statisticamente significativo. Gli Autori concludono che alla luce dei risultati di questo e altri studi recenti, l’obiettivo dei clinici si configurera’ in futuro quello di individuare un nuovo valore di colesterolo target, inferiore all’attuale e potenzialmente diverso secondo il profilo di rischio dei pazienti da trattare, e di scegliere la statina e la posologia piu’ efficaci per raggiungerlo. *L’end point primario e’ l’associazione di morte cardiovascolare, IM non fatale, ACI resuscitato, rivascolarizzazione coronarica e angina instabile che richiede l’ospedalizzazione – 17% Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol 2004;44:1772-1779

HMG-CoA Reductase Inhibitor: Secondary Prevention Relationship between LDL-C Levels and Event Rates in Secondary Prevention Trials of Patients with Stable CHD Statin Placebo 4S HMG-CoA reductase inhibitor: secondary prevention Lowering of low-density lipoprotein cholesterol levels with statin therapy leads to a reduction in cardiovascular morbidity and mortality. Reference: LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1425-1435. 4S Event (%) LIPID LIPID CARE CARE HPS HPS TNT (atorvastatin 10 mg/d) TNT (atorvastatin 80 mg/d) 3 70 90 110 130 150 170 190 210 LDL-C (mg/dL) LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; CHD=coronary heart disease; TNT=Treating to New Targets; HPS=Heart Protection Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events Trial; LIPID=Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study. LaRosa et al. N Engl J Med 2005;352:1425–1435.

Effetto di atorvastatina sull’endpoint primario CARDS Eventi CV maggiori, incluso l’ictus Atorvastatina Eventi = 83 Placebo Eventi = 127 15 37% RRR (IC 95%: 17-52) (p=0,001) 10 Uno studio specifico negli anziani ha dimostrato che già dopo poco più di 3 anni si osservano gli effetti benefici della terapia con statine. Rischio cumulativo (%) 5 1 2 3 4 4,75 Anni Placebo 1410 1351 1306 1022 651 305 Atorvastatina 1428 1392 1361 1074 694 328 Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696

Pazienti con MI non fatale e CHD fatale (%) ASCOT-LLA: atorvastatina riduce l’incidenza degli eventi cardiovascolari maggiori 4 36% RRR dell’IMA non fatale e CHD fatale P=0,0005 3 Placebo Pazienti con MI non fatale e CHD fatale (%) 2 Questo grafico descrive l’incidenza cumulativa di IMA non fatale e CHD fatale a intervalli di 6 mesi durante i primi 3,5 anni dello studio. Come evidenziato, il beneficio della terapia con atorvastatina si è manifestato nel primo anno di follow-up e dopo 3,5 anni c’è stata una riduzione significativa del 36% dell’IMA non fatale e CHD fatale rispetto alla terapia con placebo. 1 Per la riduzione significativa dell’endpoint primario e dell’ictus, il trial è stato interrotto dopo soli 3,3 anni, circa 2 anni prima del previsto. 1 Referenze bibliografiche: 1. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361:1149-1158. Atorvastatina (10 mg) 1 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Anni RRR= riduzione del rischio relativo; CHD = Coronary Heart Disease. Adattato da Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158.

Lo studio TNT (Treating to New Targets): razionale 30 25 TNT Lo studio TNT (Treating to New Targets): razionale L’ipotesi primaria dello studio TNT era di ottenere un riduzione progressiva del rischio cardiovascolare attraverso una riduzione dei livelli di C-LDL al di sotto dei target correntemente consigliati. Referenze Kastelein JPP. The future of best practice . Atherosclerosis. 1999; 143 (Suppl. 1): S17-S21. 20 Screening Pazienti con eventi coronarici (%) 15 ? 10 Atorvastatina 10 mg 5 Atorvastatina 80 mg 60 (1,6) 80 (2,1) 100 (2,6) 120 (3,1) 140 (3,6) 160 (4,1) 180 (4,7) 200 (5,2) C-LDL, mg/dL (mmol/L) Modificato da: Kastelein JP, Atherosclerosis. 1999;143(suppl. 1):S17-S21.

Livelli di lipidi durante lo studio TNT Colesterolemia totale (mg/dL) Screening 3 12 24 36 48 60 Finale 20 40 80 100 120 140 160 Mesi Colesterolemia LDL (mg/dL) 50 150 200 250 Trigliceridemia (mg/dL) 44 56 Colesterolemia HDL (mg/dL) 180 52 Atorvastatina 10 mg Atorvastatina 80 mg LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435

Incidenza cumulativa di eventi cardiovascolari nello studio TNT 1 2 3 4 5 6 0,00 0,05 0,10 0,15 Anni Eventi CV maggiori (%) HR = 0,78 (0,69 - 0,89) p<0,001 N. a rischio A 10 mg 5.006 4.866 4.738 4.596 4.456 2.304 0 A 80 mg 4.995 4.889 4.774 4.654 4.521 2.344 0 HR = 0,80 (0,69 - 0,92) p=0,002 A 10 mg 5.006 4.893 4.783 4.666 4.537 2.337 0 A 80 mg 4.995 4.909 4.809 4.706 4.589 2.391 0 HR = 0,78 (0,68 - 0,91) p<0,001 A 10 mg 5.006 4.693 4.792 4.670 4.539 2.361 0 A 80 mg 4.995 4.911 4.812 4.715 4.596 2.395 0 0,01 0,02 0,04 HR = 0,75 (0,59 - 0,96) p=0,002 A 10 mg 5.006 4.937 4.859 4.761 4.663 2.447 0 A 80 mg 4.995 4.937 4.862 4.771 4.684 2.451 0 0,03 Eventi coronarici maggiori (%) IM non fatale o morte per coronaropatia (%) Ictus fatale o non fatale(%) Atorvastatina 10 mg Atorvastatina 80 mg LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435

IDEAL: eventi coronarici maggiori 12 Simvastatina 20-40 mg -11% RRR Atorvastatina 80 mg 8 Tale ipotesi è stata verificata nello studio IDEAL, studio PROBE, multicentrico, randomizzato di confronto tra atorvastatina 80 mg vs simvastatina 20-40 mg in 8888 pazienti con storia di CHD. Alla fine del follow-up si è osservato una riduzione del 11% (p=0.07) nell’endpoint primario, eventi coronarici maggiori. MCE Cumulative Hazard (%) 4 (95% CI = 0.78-1.01), HR = 0.89, P=.07 1 2 3 4 5 Anni dalla randomizzazione JAMA. 2005;294:2437-2445

Rischio cumulativo (%) CARDS: atorvastatina riduce il rischio di eventi cardiovascolari primari in pazienti con diabete di tipo 2 15 37% RRR nell’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori P=0,001 10 Placebo Rischio cumulativo (%) CARDS è stato interrotto 2 anni prima per comprovata efficacia dell’atorvastatina 10 mg rispetto al placebo. La durata mediana del follow-up fu di 3,9 anni. La terapia con atorvastatina è stata associata ad una riduzione del 37% di rischio relativo di eventi CV maggiori in pazienti con diabete di tipo 2 e senza storia di CVD, rispetto al braccio placebo. 1 Referenze bibliografiche: 1. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364:685-696. 5 Atorvastatina (10 mg) 1 2 3 4 4,75 Anni Adattato da Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.

CARDS: rischio cumulativo per ictus Ref 1/Newman/ Fig 1 4 Placebo 48% Riduzione del rischio relativo rischio cumulativo per ictus Atorvastatina10 mg Placebo n=39 [31% di tutti I primi eventi CVD] 3 Il trattamento con atorvastatina 10 mg/die ha ridotto significativamente il rischio di ictus del 48% (P=0,016). La riduzione del rischio relativo di un ictus ischemico è stata del 55% (P=0,017).2 (P=0,016) Rischio cumulativo (%) 2 1 Atorvastatina n=21 [25% di tutti I primi eventi CVD] 1 2 3 4 4.75 Anni dalla randomizzazione References Newman C, Szarek M, Hitman G, et al. Effect of atorvastatin on stroke in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): factors predictive of the risk of stroke. Presented at: American Heart Association 2005 Scientific Sessions; November 13-16, 2005; Dallas, TX. Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. Adattato da: Newman C, et al. Presentato a : American Heart Association 2005 Scientific Sessions; November 13-16, 2005; Dallas, TX.

Studi di regressione con statine e colesterolo LDL “on trial” 0.05 PLAC-1-P y = 0.0004x – 0.0267 R2 = 0.6116 p = 0.001 REGRESS-P LCAS-P 0.04 CCAIT-P PLAC-1-S 0.03 REVERSAL-PR La maggiore aggressività terapeutica conseguente alla revisione dell’ATP-III trova supporto sia in singoli studi sia, soprattutto, nei risultati del complesso dei trials pubblicati. In questa revisione di O’Keefe l’autore, estrapola i dati degli studi di regressione con statine (per ogni studio vengono mostrati due punti: P, che rappresenta le LDL “on trial” e la diminuzione del lume vascolare nel gruppo placebo, ed S, che fornisce le stesse informazioni per il gruppo di soggetti in trattamento attivo). MARS-P MAAS-P Riduzione DLM (mm/anno) 0.02 CCAIT-S MARS-S REGRESS-S 0.01 LCAS-S MAAS-P REVERSAL-AT -0.01 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 C-LDL (mg/dL) DLM: diametro luminale minimo O’Keefe et al. JACC, 2004

Popolazione di pazienti 2 settimane di run-in con placebo Reversal of Atherosclerosis With Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL): disegno dello studio Popolazione di pazienti Uomini e donne di età 30-75 anni con indicazioni di angiografia coronarica 1 ostruzione, con diametro luminale 20% C-LDL 125-210 mg/dL dopo 4-10 settimane di washout Atorvastatina 80 mg (n=328) 657 pazienti Lo studio REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) è stato progettato per confrontare due agenti ipolipemizzanti attivi sulla progressione della malattia aterosclerotica in pazienti con cardiopatia coronarica (CHD). 1 L’obiettivo primario del REVERSAL era di confrontare gli effetti della terapia intensiva con atorvastatina 80 mg con gli effetti della terapia con pravastatina 40 mg sulla progressione dell’ateroma nelle arterie coronariche attraverso l’ultrasuonografia intravascolare (IVUS). 1 REVERSAL è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, a gruppi paralleli condotto in 34 siti degli Stati Uniti, con durata di 18 mesi. 1 Dopo angiografia coronarica e misurazione basale IVUS, i pazienti rispondenti ai criteri di inclusione/esclusione sono stati sottoposti a un periodo di run-in di 2 settimane con placebo, dopo il quale sono stati randomizzati a ricevere atorvastatina 80 mg (n=328) o pravastatina 40 mg (n=329). La colesterolemia-LDL basale era di 150 mg/dL. 1 I pazienti venivano esaminati ogni 3 mesi. Alla fine del periodo di trattamento di 18 mesi, i pazienti sono stati sottoposti ad un esame IVUS finale ed a cateterismo cardiaco. 1 E’ stata scelta la dose moderata di pravastatina 40 mg poiché questa era la più alta dose approvata al tempo dell’inizio dello studio ed era uno dei regimi meglio studiati per la prevenzione secondaria di CHD. Inoltre, la pravastatina era stata indicata dalla Food and Drug Administration per ridurre la progressione aterosclerotica in base ad evidenze angiografiche. La dose di 80 mg di atorvastatina è stata scelta come trattamento intensivo perché con questa dose si erano ottenute riduzioni di lipoproteine aterogeniche maggiori rispetto ad ogni altra terapia disponibile. 1 Referenze bibliografiche : 1. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;291:1071-1080. 2 settimane di run-in con placebo Pravastatina 40 mg (n=329) 18 mesi Endpoint primario Variazione percentuale del volume dell’ateroma (follow-up meno baseline) Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.

REVERSAL: misurazione intravascolare ultrasuonografica Questa diapositiva mostra il metodo di misurazione delle immagini IVUS usato nel trial REVERSAL. La membrana elastica esterna (EEM) e le aree dei lumi sono tracciate usando la planimetria e l’area dell’ateroma è calcolata sottraendo l’area del lume a quella dell’EEM. Riprodotto con concessione da: Nissen et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):61F.

REVERSAL: misurazione IVUS delle variazioni volumetriche dell’ateroma atorvastatina pravastatina 3.5 6 2 Progressione (P=0,001) Progressione Progressione 3 (P=0,01) (P<0,001) 2,7 4,4 1,6 2.5 4 1.5 REVERSAL: Misurazione IVUS delle variazioni volumetriche dell’ateroma Questa diapositiva illustra gli end points primario e secondari dello studio REVERSAL. L’endpoint primario è la variazione percentuale nel volume dell’ateroma, che è stato positivo (+2,7%) nel braccio moderato ipolipemizzante, indicando una netta progressione della malattia (P=0,001 rispetto alla baseline). Nel braccio con trattamento aggressivo, invece, la variazione è stata negativa (-0,4%), il che indica la non progressione della malattia (P=0,98 rispetto alla baseline) (sinistra). I soggetti randomizzati che avevano raggiunto il livello di colesterolo-LDL prefissato con atorvastatina 80 mg/die (livello di colesterolo-LDL = 68 mg/dL) non hanno mostrato variazioni nel volume dell’ateroma, ma una tendenza verso la regressione (-0,9%). In più, sono apparse variazioni dell’ingombro dell’ateroma tra i diversi bracci di trattamento quando aggiustati per raggiungere il livello di colesterolo LDL prefissato, il che suggerisce altri meccanismi rispetto alla riduzione di colesterolo. Differenze simili sono state osservate per gli end points secondari: la variazione nominale del volume dell’ateroma (al centro) e la variazione nominale in percentuale del volume dell’ateroma (destra). 2 Variazioni Percentuali nel Volume dell’Ateroma (%) 1.5 Variazione nominale nel volume dell’ateroma (mm3) Variazione nominale nel volume dell’ateroma (%) P=0,02 2 P=0,02 1 P<0,001 1 0.5 -0,4 -0,9 0.5 Nessuna Variazione (P=0,18) -0.5 Nessuna Variazione 0,2 (P=0,98) Nessuna Variazione -1 (P=0,72) -2 Nissen et al. JAMA. 2004;291:1071. Riprodotto con concessione da: Nissen. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):61F.

Variazione dell’IMT carotidea a 1 anno e a 2 anni di trattamento ASAP: superiorità di atorvastatina rispetto a simvastatina nella riduzione dell’IMT carotidea a 1 anno e 2 anni Variazione dell’IMT carotidea a 1 anno e a 2 anni di trattamento -0.04 -0.03 -0.02 -0.01 0.01 0.02 0.03 0.04 Variazione dello spessore medio (mm) 1 anno 2 anni -0,027 -0,031 0,005 0,036 † Questo grafico mostra la variazione (in mm) del valore medio dell’IMT carotidea a 1 anno e a 2 anni di trattamento con simvastatina o atorvastatina. Rispetto alla simvastatina 40 mg, il trattamento con atorvastatina 80 mg ha determinato la regressione dell’IMTcarotideain ogni momento del trattamento. 1 Referenze bibliografiche: 1. Smilde TJ, van Wissen S, Wollersheim H, et al. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial. Lancet. 2001;357:577-581. * Simvastatina (40 mg) Atorvastatina (80 mg) *P=.00017; †P<.001. Smilde TJ et al. Lancet. 2001;357:577-581.

Studi di regressione con statine e colesterolo LDL “on trial” 0.05 PLAC-1-P y = 0.0004x – 0.0267 R2 = 0.6116 p = 0.001 REGRESS-P LCAS-P 0.04 CCAIT-P PLAC-1-S 0.03 REVERSAL-PR L’autore osserva che, estrapolando i dati degli studi pubblicati, la progressione sembra arrestarsi per una colesterolemia LDL pari a 70 mg/dL MARS-P MAAS-P Riduzione DLM (mm/anno) 0.02 CCAIT-S MARS-S REGRESS-S La progressione sembra arrestarsi per un C-LDL di 70 mg/dL 0.01 LCAS-S MAAS-P REVERSAL-AT -0.01 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 C- LDL (mg/dL) O’Keefe et al. JACC, 2004 DLM: diametro luminale minimo

LDL Cholesterol (mg/dL) Studi con statine in prevenzione secondaria: riduzione eventi ed C-LDL “on trial” 30 y = 0.1629x – 4.6776 R2 = 0.9029 p = 0.0001 4S-P 25 20 HPS-P Negli studi di prevenzione secondaria pubblicati (molto numerosi)… LIPID-P 4S-S Eventi coronarici (%) 15 HPS-S CARE-P LIPID-S 10 CARE-S PROVET-IT-AT PROVET-IT-PR 5 30 50 70 90 110 130 150 170 190 210 LDL Cholesterol (mg/dL) O’Keefe et al. JACC, 2004

Studi con statine in prevenzione secondaria: riduzione eventi ed C-LDL “on trial” 30 y = 0.1629x – 4.6776 R2 = 0.9029 p = 0.0001 4S-P 25 20 HPS-P . . . .l’autore osserva che l’incidenza di eventi sembra arrestarsi per una colesterolemia LDL pari a 30 mg/dL. Si tratta di valori molto bassi, ma compatibili, sulla base delle informazioni disponibili, con la biochimica del recettore delle LDL e con i valori della colesterolemia alla nascita, sia nei primati che nell’uomo. LIPID-P 4S-S Eventi coronarici (%) 15 HPS-S CARE-P LIPID-S Gli eventi sembrano azzerarsi per un C-LDL di 30 mg/dL 10 CARE-S PROVET-IT-AT PROVET-IT-PR 5 30 50 70 90 110 130 150 170 190 210 C-LDL (mg/dL) O’Keefe et al. JACC, 2004

Variazione relativa rispetto al livello basale Studio DALI: atorvastatina abbassa significativamente i livelli di CRP in pazienti con diabete mellito di tipo 2 in maniera dose-dipendente -50 -40 -30 -20 -10 10 Variazione relativa rispetto al livello basale mediana (IQR) Placebo Atorvastatina 80 mg 10 mg * 6,6 -14,6 -46,7 E’ stato dimostrato che l’atorvastatina riduce i livelli di CRP in pazienti con diabete di tipo 2 in maniera dose-dipendente. 1 197 pazienti con diabete di tipo 2 e dislipidemia, senza evidenza di malattia coronarica sono stati randomizzati a 10 mg o 80 mg di atorvastatina o a placebo per 30 settimane. 1 Con l’atorvastatina si sono ottenute riduzioni significative dose-dipendenti dei livelli lipidici: -41% (C-LDL) e -30% (TC) con atorvastatina 10 mg, e -54% (C-LDL) e -40% (TC) con atorvastatina 80 mg (P<0,001). 1 L’alto dosaggio di atorvastatina ha ridotto in maniera significativa i livelli di CRP rispetto al placebo e al basso dosaggio di atorvastatina.1 Referenze bibliografiche: 1. van de Ree MA, Huisman MV, Princen HMG, et al. Strong decrease of high sensitivity C-reactive protein with high-dose atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis. 2003;166:129-135. *P<0,001. DALI=Diabetes Atorvastatin Lipid Intervention Study. IQR=distanza interquartile van de Ree MA et al. Atherosclerosis. 2003;166:129-135.

Il concetto dell’appropriatezza “interpaziente” Basso rischio Risk continuum Alto rischio Pazienti con fattori di rischio multipli Diabete CHD stabile Placca e aterosclerosi SCA STROKE ASCOT-LLA CARDS ALLIANCE REVERSAL MIRACL SPARCL Riduzione in IM, CHD fatale, e stroke fatale e non fatale vs placebo Riduzione nel primo evento CV e stroke in pazienti con diabete Riduzione nel primo evento CV in pazienti con CHD nota ed iperlipidemia Blocco della progressione dell’aterosclerosi vs. continuata progressione con prava Riduzione negli eventi ischemici ricorrenti, incluso stroke dopo SCA vs. placebo Riduzione negli stroke fatali e non vs. placebo Gli studi del piano ALP hanno dimostrato l’efficacia di atorvastatina su tutto il range di rischio CV— dal paziente a basso rischio, al paziente a rischio intermedio al paziente ad alto rischio CV. Nello specifico, atorvastatina ha evidenziato: - Riduzione degli eventi CV maggiori in pazienti ipertesi con livelli di LDL-C normali-moderatamente elevati (ASCOT-LLA). - Riduzione degli eventi CV in pazienti diabetici (CARDS). - Riduzione morbidità CV in pazienti coronaropatici ed iperlipidemia. Efficacia vs trattamenti attivi (ALLIANCE vs usual care, TNT atorva 10 mg vs atorva 80 mg, IDEAL, atorva 80 mg vs simva 20/40 mg) - blocco della progressione dell’aterosclerosi in studi di confronto vs trattamenti attivi (REVERSAL, atorva 80 mg vs prava 40 mg, ASAP, atorva 80 mg vs simva 40 mg) Riduzione recidive ischemiche in pazienti con sindrome coronarica acuta (MIRACL, atorva 80 vs placebo, PROVE-IT, atorva 80 vs prava 40) Riduzione stroke fatali e non fatali in pazienti con pregressa storia di ictus o TIA (SPARCL, atorva 80 vs placebo). L’atorvastatina è l’unica statina a possedere evidenze in tutte le tipologie di pazienti a rischio CV ed è l’unica in assoluto ad aver dimostrato di essere efficace in pazienti con SCA, pregresso stroke e nella terapia ipoipemizzante aggressiva del paziente con coronaropatia stabile. TNT ASTEROID PROVE-IT Riduzione nel primo evento CV in pazienti con CHD e LDL-C< 100 mg/dL regressione della lesione aterosclerotica a livello della placca con rosuvastatina Riduzione nell’endpoint primario composito di mortalità ed eventi CV maggiori comparato con pravastatina ASAP IDEAL Riduzione IMT carotideo con atorvastatina Riduzione nel MCE in pazienti con CHD rispetto alla terapia standard.

Lo studio 4S ha lasciato domande irrisolte alle quali hanno risposto trials successivi sulla prevenzione secondaria 1994 1995 - 2005 Conferme delle scoperte Fatte nello studio 4S CARE LIPID Identificazione dei target ottimali di C-LDL HPS TNT Benefici di un inizio precoce nei soggetti con sindrome coronarica acuta (esclusi nel trial 4S) MIRACL PROVE IT A to Z Evoluzione della terapia standard IDEAL Lo studio 4S ha lasciato domande irrisolte alle quali hanno risposto studi successivi sulla prevenzione secondaria Lo studio IDEAL, presentato in dettaglio nelle seguenti diapositive, ha fornito i dati per nuovi standard terapeutici finalizzati ad ottimizzare gli outcome derivanti dalla terapia con statine. Referenze 1. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJP, et al, on behalf of the Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering Study Group. Design and baseline characteristics of the Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering study. Am J Cardiol. 2004;94:720-724.

Lo studio IDEAL iniziava dove finiva lo studio 4S Placebo 4.444 Pazienti (mai trattati con statine) Simvastatina 20 mg: Titolata per ottenere CT 3,0-5,2 mmol/L Lo studio IDEAL iniziava dove finiva lo studio 4S Nella diapositiva sono riportati gli schemi di trattamento, la casistica e gli obiettivi terapeutici (riduzione della colesterolemia LDL) degli studi 4S(1) e IDEAL(2); il protocollo dello studio IDEAL, fatti propri i risultati del 4S, si pone l’obiettivo di andare oltre esplorando la possibilità di ottenere benefici clinici aggiuntivi con l’uso di Atorvastatina a dosi di 80 mg/die. Referenze 1. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344:1383-1389. 2. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJP, et al, on behalf of the Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering Study Group. Design and baseline characteristics of the Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering study. Am J Cardiol. 2004;94:720-724. 188 mg/dL (4,9 mmol/L) C-LDL 125 mg/dL (3,2 mmol/L) IDEAL Simvastatina 20 mg: Titolata fino a 40 mg per ottenere CT <4,9 mmol/L 8.888 Pazienti (~ 75% con statine) Atorvastatina 80 mg 122 mg/dL (3,1 mmol/L) C-LDL ? The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724.

IDEAL: le caratteristiche all’arruolamento riflettono l’evoluzione della terapia nei pazienti coronaropatici fra il 1994 (4S) e il 2005 (IDEAL) Studio 4S 1994 (N=4.444) CARE 1996 (N=4.159) LIPID 1998 (N=9.014) HPS 2002 (N=20.536) TNT 2005 (N=10.001) IDEAL (N=8.888) Associazione (%) Aspirina 37 83 63 88 79 Beta-bloccanti 57 41 47 26 55 75 Calcio antagonisti 31 40 36 – 19 Rivascolarizzazioni (%) 8 54 86 C-LDL (mg/dL) 188 139 150 132 98 122 Uso di statine (%) ~76 IDEAL: Le caratteristiche all’arruolamento riflettono l’evoluzione della terapia dei pazienti coronaropatici dallo studio 4S (1994) allo studio IDEAL (2005). La condotta terapeutica per la prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari è stata stabilita nello studio 4S. Lo studio IDEAL voleva determinare se una superiore riduzione del C-LDL producesse un beneficio clinico comparabile a quello mostrato dallo studio 4S (1). Come mostrato in questa slide la terapia standard all’arruolamento è migliore di quella utilizzata al tempo dello studio 4S. Ci sono differenze anche nella proporzione di pazienti sottoposti a rivascolarizzazione (1-6). Inoltre, i livelli di C-LDL all’arruolamento nello studio IDEAL erano sostanzialmente più bassi rispetto a quelli osservati negli studi precedenti. Tale differenza è probabilmente il risultato di un elevato numero di pazienti sotto terapia statinica precedentemente alla randomizzazione (1-7). Questa slide mostra che, nel complesso, nell’ultima decade (1994-2005) c’è stato un generale miglioramento della terapia standard dei pazienti con coronaropatia. Referenze 1. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJP, et al, for the Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction. The IDEAL Study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;294:2437-2445. 2. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344:1383-1389. 3. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al, for the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009. 4. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357. 5. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002;360:7-22. 6. Waters DD, Guyton JR, Herrington DM, McGowan MP, Wenger NK, Shear C, for the TNT Steering Committee Members and Investigators. Treating to New targets (TNT) Study: does lowering low-density lipoprotein cholesterol levels below currently recommended guidelines yield incremental clinical benefit? Am J Cardiol. 2004;93:154-158. 7. McGowan MP, for the Treating to New Targets (TNT) Study Group. There is no evidence for an increase in acute coronary syndromes after short-term abrupt discontinuation of statins in stable cardiac patients. Circulation. 2004;110:2333-2335. Simvastatina 50% Atorvastatina 11% Pravastatina 10% Altri 4% Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435; McGowan MP et al. Circulation. 2004;110:2333-2335; Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; Waters DD et al. Am J Cardiol. 2004;93:154-158.

Eventi coronarici maggiori* 12 Riduzione del rischio relativo = 11% HR = 0,89 p<0,07 Eventi coronarici maggiori Il grafico della diapositiva riporta la curva di Kaplan-Meier relativa al dato cumulativo di eventi coronarici maggiori (morte per coronaropatie, infarto miocardico non fatale e arresto cardiaco rianimato) nei due gruppi di trattamento(1). Il trattamento con Atorvastatina determinava una riduzione del rischio dell’11% rispetto al trattamento con Simvastatina. Referenze 1. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJP, et al, for the Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction. The IDEAL Study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;294:2437-2445. 8 Rischio cumulativo per gli eventi coronarici maggiori (%) 4 Atorvastatina Simvastatina 1 2 3 4 5 Anni dalla randomizzazione Riprodotto da: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.

Infarti non fatali Rischio cumulativo per infarto non fatale (%) 10 HR = 0,83 p<0,02 8 Riduzione del rischio relativo = 17% Infarti non fatali Il grafico della diapositiva riporta la curva di Kaplan-Meier relativa al dato cumulativo di infarto miocardico non fatale nei due gruppi di trattamento(1). Il trattamento con Atorvastatina determinava una riduzione del rischio del 17% rispetto al trattamento con Simvastatina. Referenze 1. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJP, et al, for the Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction. The IDEAL Study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;294:2437-2445. 6 Rischio cumulativo per infarto non fatale (%) 4 2 Atorvastatina Simvastatina 1 2 3 4 5 Anni dalla randomizzazione Riprodotto da: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.

I risultati dello studio IDEAL sono convergenti con quelli ottenuti nello studio TNT Endpoint secondario studio IDEAL* Endpoint primario studio TNT* 16 15 HR = 0,87 p<0,02 HR = 0,78 p<0,001 RRR = 13% 12 I risultati dello studio IDEAL sono convergentii con quelli ottenuti nello studio TNT L’endpoint composito secondario “eventi cardiovascolari maggiori” dello studio IDEAL(1) corrisponde all’endpoint primario dello studio TNT(2). L’analisi comparata dei valori ottenuti nei due studi evidenzia la sovrapponibilità dei risultati ottenuti nei due studi sperimentali e quindi l’alto livello di coerenza. Referenze 1. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJP, et al, for the Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction. The IDEAL Study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;294:2437-2445. 2. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al, for the Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. RRR = 22% 10 Rischio cumulativo degli eventi cardiovascolari maggiori (%) 8 Eventi cardiovascolari maggiori (%) 5 4 Atorvastatina Atorvastatina 10 mg Simvastatina Atorvastatina 80 mg 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 Anni dalla randomizzazione Anni dalla randomizzazione *Eventi cardiovascolari maggiori = morte per coronaropatia, infarto non fatale, arresto cardiaco rianimato, ictus fatale o non fatale. Atorvastatina non è indicata per la prevenzione secondaria di coronaropatie. Riprodotto da: LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. Riprodotto da: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.

Meta-analisi su 90.056 pazienti in 14 trial randomizzati con statine - Effetto del trattamento Eventi (%) Endpoint Trattamento (45.054) Controllo (45.002) RR (CI) Non fatal MI 2001 (4,4%) 2769 (6,2%) 0,74 (0,70-0,79) CHD death 1548 (3,4%) 1960 (4,4%) 0,81 (0,75-0,87) Any major coronary events 3337 (7,4%) 4420 (9,8%) 0,77 (0,74-0,80) CABG 713 (1,6%) 1006 (2,2%) 0,75 (0,69-0,82) PTCA 510 (1,1%) 658 (1,5%) 0,75 (0,69-0,90) Unspecified 1397 (3,1%) 1770 (3,9%) 0,76 (0,69-0,84) Any coronary revascularisation 2620 (5,8%) 3434 (7,6%) 0,76 (0,73-0,80) Haemorrhagic stroke 105 (0,2%) 99 (0,2%) 1,05 (0,78-1,41) Presumed ischaemic stroke 1235 (2,8%) 1518 (3,4%) 0,81 (0,74-0,89) Any stroke 1340 (3,0%) 1617 (3,7%) 0,83 (0,78-0,88) Any major vascular event 6354 (14,1%) 7994 (17,8%) 0,79 (0,77-0,81) La meta-analisi del Cholesterol Treatment Trialist su oltre 90.000 pazienti (14 RCTs) trattati con statine recentemente pubblicata su Lancet ha evidenziato come esista una correlazione geometrica perfettamente lineare tra riduzione dei livelli di LDL ed eventi cardiovascolari (una riduzione di circa il 23% degli eventi per ogni riduzione di 39 mg/dl di LDL colesterolo) con una riduzione del rischio per eventi cardiovascolari maggiori del 21%. Any major vascular event 6354 (14,1%) 7994 (17,8%) 0,79 (0,77-0,81) 0,5 1,0 1,5 -21% 20% di riduzione del rischio per 1 mmol/L (~38 mg/dl) di riduzione del LDL-C Treatment better Control better Effect p<0,0001 Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators; Lancet 2005; 366:1267-78

Che cosa suggeriscono gli ultimi studi? Tanto maggiore il rischio cardiovascolare, tanto maggiore il beneficio del trattamento con statine Beneficio in tutti i pazienti con manifestazioni aterosclerotiche Beneficio negli anziani e nei diabetici Beneficio proporzionale all’effetto ipocolesterolemizzante 1 3,7 2,9 2,2 1,7 1,3 1,0 Rischio relativo per coronaropatia (Scala Log) Colesterolo LDL (mg/dL) “The Lower, the Better” 40 70 100 130 160 190 Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227–239

Statine: Efficacia nel ridurre il colesterolo LDL (%) Dose giornaliera: Atorva statina Fluva statina Rosuva statina Prava statina Lova statina Simva statina 10 mg -39 - -47 -22 -21 -30 20 mg -43 -52 -32 -27 -38 40 mg -50 -25 -60 -34 -31 -41 80 mg -36 La efficacia nel ridurre il colesterolo LDL varia da statina a statina e ovviamente varia al variare del dosaggio. Anand SS et al. BMJ 2003;326:1407-1408

Pochi pazienti in trattamento ipocolesterolemizzante raggiungono il target terapeutico The Lipid Treatment Assessment Project (L-TAP) Anno 1996-97 Ricerca condotta su 4888 pazienti dislipidemici adulti, in 5 regioni degli Stati Uniti 23% basso rischio 47% alto rischio 30% con coronaropatia Risultati: solo il 38% dei pazienti in terapia con statine raggiunge l’obiettivo terapeutico stabilito Pazienti che non hanno raggiunto l’obiettivo terapeutico Pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo terapeutico 100 90 5,17 (200) 70 60 50 40 30 20 10 Basso rischio (n=1.143) Alto rischio (n=2.285) CHD (n=1.460) Tutti (n=4.888) 80 4,91 (190) 4,65 (180) 4,40 (170) 4,14 (160) 3,88 (150) 3,62 (140) 3,36 (130) 3,10 (120) 2,84 (110) 2,59 (100) 2,33 (90) 2,07 (80) 1,81 (70) 1,55 (60) 1,29 (50) Media dei livelli di colesterolo LDL Colesterolo LDL, mmol/L (mg/dL) % di pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo Pearson TA et al, Arch Intern Med 2000;160:459-467

Solo il 50% circa dei trattati ha raggiunto un controllo adeguato Controllo terapeutico dell’ipercolesterolemia in pazienti con cardiopatia ischemica Prevenzione secondaria EUROASPIRE II In Terapia Non in Terapia Buon Controllo col. tot. <195 mg/dL Inadeguato Controllo col. tot. >195 mg/dL % Pazienti 20 40 60 80 100 Europa Italia % Pazienti 20 40 60 80 100 Europa Italia Solo il 50% circa dei trattati ha raggiunto un controllo adeguato Pazienti in Terapia EUROASPIRE I - II Study Group. The Lancet 2001;357:995-1001

Persistenza al trattamento con statine Cardiopatia ischemica Sindrome coronarica acuta Prevenzione primaria 100 80 20 0.25 0.5 0.75 1.00 2.00 1.50 60 40 1.75 1.25 Pazienti che assumono statine (%) 40% 36% 25% Follow-up (anni) Numero di pazienti a rischio 379 12.901 10.662 8.977 16.312 106 19.558 15.823 13.094 20 33.564 26.401 21.602 25.416 47.685 Sindrome coronarica acuta Cardiopatia ischemica Prevenzione primaria Jackevicius C.A. et al. JAMA 2002;288:462-467

Recommended LDL-C treatment goals Introduction to AHA/ACC Secondary Prevention Guidelines: 2006 Update Intensive LDL-C Goals for High Risk Patients Recommended LDL-C treatment goals ATP III Update 20041 <100 mg/dL: Patients with CHD or CHD risk equivalents (10 year risk >20%)1 <70 mg/dL: Therapeutic option for very high risk patients1 AHA/ACC guidelines for patients with CHD*,2 <100 mg/dL: Goal for all patients with CHD†,2 <70 mg/dL: A reasonable goal for all patients with CHD2 2006 Update Intensive LDL-C goals for high risk patients Key points: Clinical trial evidence led to proposed modifications of the ATP III low-density lipoprotein (LDL-C) goals and cut points for therapeutic lifestyle changes (TLC) and drug therapy. AHA/ACC recently updated guidelines for secondary prevention for patients with coronary heart disease (CHD) and other atherosclerotic vascular disease. These guidelines include recommendations regarding lipid management. Additional Background Information: Factors that place patients in the very high-risk category include the presence of established cardiovascular disease plus the following: Multiple major risk factors, especially diabetes Severe and poorly controlled risk factors, especially continued cigarette smoking Multiple risk factors of the metabolic syndrome, especially high triglycerides (TG) ≥200 mg/dL plus non–high-density lipoprotein (HDL-C) ≥130 mg/dL with HDL-C <40 mg/dL and 4) Acute coronary syndromes From Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227–239: For high-risk patients, the recommended LDL-C treatment goal remains <100 mg/dL. However, an optional target of <70 mg/dL is a reasonable clinical strategy for persons considered to be at very high risk. Any person at high risk who has lifestyle-related risk factors is a candidate for TLC to modify these risk factors, regardless of LDL-C level. As before, whenever the baseline concentration is ≥130 mg/dL, simultaneous initiation of an LDL-C-lowering drug and dietary therapy is recommended. If LDL-C is 100 to 129 mg/dL, the same now holds. Smith SC Jr et al. Circulation 2006; 113:2363–2372: Patients at high risk include those with established atherosclerotic vascular disease. A recent update to the AHA/ACC guidelines for secondary prevention further supports the intensive reduction of LDL-C in patients with coronary heart disease and other atherosclerotic vascular disease. The recommended LDL-C treatment goal in these patients is <100 mg/dL, but a target of <70 mg/dL is now considered a reasonable strategy. Any person at high risk who has lifestyle-related risk factors is a candidate for TLC to modify these risk factors, regardless of LDL-C level. Whenever the baseline LDL-C concentration is ≥100 mg/dL, initiation of an LDL-C–lowering drug and dietary therapy is recommended. If baseline LDL-C is 70 to 100 mg/dL, it is now reasonable to lower it to <70 mg/dL. ATP III=National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III AHA=American Heart Association ACC= American College of Cardiology Non-HDL-C=non-high-density lipoprotein cholesterol HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol References: Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT, Hunninghake DB, Pasternak RC, Smith SC Jr, Stone NJ; National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110:227-239. Smith SC Jr, Allen J, Blair SN, Bonow RO, Brass LM, Fonarow GC, Grundy SM, Hiratzka L, Jones D, Krumholz HM, Mosca L, Pasternak RC, Pearson T, Pfeffer MA, Taubert KA; AHA/ACC; National Heart, Lung, and Blood Institute. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update: endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation 2006;113:2363-2372. <100 mg/dL <70 mg/dL If it is not possible to attain LDL-C <70 mg/dL because of a high baseline LDL-C, it generally is possible to achieve LDL-C reductions of >50% with more intensive LDL-C–lowering therapy, including drug combinations. * And other forms of atherosclerotic disease.2 † Factors that place a patient at very high risk: established cardiovascular disease plus: multiple major risk factors (especially diabetes); severe and poorly controlled risk factors (e.g., cigarette smoking); metabolic syndrome (triglycerides ≥200 mg/dL + non–HDL-C ≥130 mg/dL with HDL-C <40 mg/dL); and acute coronary syndromes.1 1. Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227–239. 2. Smith SC Jr et al. Circulation 2006; 113:2363–2372.

Cumulative Impact of Simple Cardiovascular Protective Medications Relative Risk 2 Yr. CV Event Rate None --- 20% Aspirin  25% 15% Beta Blocker 11.3% ACE Inhibitor 8.4% Lipid-lowering Rx  30% 5.9% LDL-C 100 70 mg/dL  16% 5.0% Cumulative impact of simple cardiovascular protective medications This slide shows the expected cumulative benefit of secondary prevention therapies based on the risk reductions demonstrated in randomized clinical trials with evidence based secondary prevention therapies. References: Fonarow GC, Gawlinski A. Rationale and design of the Cardiac Hospitalization Atherosclerosis Management Program at the University of California Los Angeles. Am J Cardiol. 2000 Feb 10;85(3A):10A-17A. Yusuf S. Two decades of progress in preventing vascular disease. Lancet 2002;360:2-3. Cumulative risk reduction if all four therapies are used: 75% Absolute risk reduction: 15%, NNT = 6 Cardiovascular (CV) Event = CV death, myocardial infarction, or stroke LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol Fonarow GC et al. Am J Cardiol 2000;85:10A–17A. Yusuf S. Lancet 2002;360:2–3.

Il peggior predittore di outcame clinico negativo nella cardiopatia ischemica dopo la chirurgia cardiaca è la sospensione delle statine

IL MAGGIOR LIMITE ALL’USO IL DOSAGGIO DEL COLESTEROLO… CONTINUATIVO DELLE STATINE È IL DOSAGGIO DEL COLESTEROLO… Montereggi 2008