Raffaele Guida UO Malattie Cardiovascolari - Arezzo STATINE E SINDROMI CORONARICHE ACUTE Evidenze per la scelta di un trattamento appropriato Raffaele Guida UO Malattie Cardiovascolari - Arezzo Arezzo - 1 Marzo 2008

Tasso di mortalità in ospedale nei 7 paesi più industrializzati per STEMI e UA/NSTEMI Source: Datamonitor 2003.

Incidenza di morte, infarto, angina dopo 30 giorni da una SCA Fox KAA et al. Eur Heart J. 2000;21:1433-1439.

National Registry of Myocardial Infarction Offre informazioni sul trattamento dei pazienti con IMA alla dimissione; 1500 Hosp. USA; Coinvolge circa 5% degli IMA ricoverati 160.000 IMA dimessi

Disfunzione endoteliale Sviluppo dell’aterosclerosi Cellule Schiumose Strie Lipidiche Lesione Intermedia Placca Fibrosa Lesione/rottura complicata Ateroma Disfunzione endoteliale Prima decade Dalla terza decade Dalla quarta decade Crescita dovuta principalmente all’accumulo di lipidi Muscolo liscio e collagene Trombosi, ematoma Adattato da Stary HC et al. Circulation. 1995;92:1355-1374.

Effetti pleiotropici delle statine Endotelio Ossido nitrico-sintetasi t-PA PAI-1 Fattore tessutale Endotelina Cellule muscolari lisce Proliferazione Migrazione Apoptosi ras rho proteins PDGF Macrofagi Secrezione metalloproteasi Secrezione fattore tessutale Incorporazione colesterolo Stimolazione Inibizione Linfociti B linfociti T linfociti N killer linfociti Piastrine Aggregazione Adesione Altri effetti Osteoclasti Adipogenesi Neuroblastoma Cellule mielomatose Cellule del tumore del seno Leucemia mieloide Mesotelioma Inibizione PAI-1 = inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1 PDGF = fattore di crescita di derivazione piastrinica t-PA = attivatore tessutale del pl

Early statins in ACS: What Evidence? Observational studies Stenestrand et al , 2001 (RIKS-HIA database) Aronow et al, 2001 (GUSTO-IIB+PURSUIT) Newby et al, 2002 (SYMPHONY) Fonarow et al, 2005 (NRMI-4) Lenderink et al, 2006 (Euro Heart Survey ACS) Small trials Large RCTs MIRACL (2001) A to Z (2004) PROVE-IT TIMI 22 (2004) Meta-analysis

Studi osservazionali suggeriscono benefici potenziali della terapia ipolipidemizzante in SCA 1-anno OR 0.58, P<.0001 38† 10,288 OPUS-TIMI 16 30-giorni OR 0.49, P=.004 23† 1616 PRISM 90-giorni HR 1.08, mortalità 1-anno HR 0.99 47† 12,365 SYMPHONY & SYMPHONY II 6-mesi OR 0.48, P<.0001 18‡ 20,809 PURSUIT/ GUSTO IIb Durante ospedalizzazioneOR 0.87, P>.05 15,481* GRACE Durante ospedalizzazione OR 0.23, P<.001 14.8† 148,106* NRMI 4 28† Pazienti in terapia ipolipidemizzante (%) 1-anno OR 0.75, P=.001 19,599 Swedish Register (RIKS-HIA) Riduzione del rischio osservata con terapia ipolipidemizzante Pazienti (N) Studio GRACE=Global Registry of Acute Coronary Events; NRMI=National Registry of Myocardial Infarction; PRISM=Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Management; SYMPHONY=Sibrafiban vs Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart Events Post-acute Coronary Syndromes; PURSUIT=Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy; GUSTO=Global Use of Streptokinase or t-PA for Occluded Coronary Arteries; OPUS-TIMI=Oral glycoprotein IIb/IIIa inhibition with orbofiban in patients with unstable coronary syndromes; RIKS-HIA=Register of Information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Administration. *Pazienti precedentemente non trattati con statine; †Solo terapia con statine; ‡qualsiasi terapia di riduzione dei lipidi;; OR=odds ratio; HR=hazard ratio. Stenestrand U et al. JAMA. 2001;285:430-436; Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol. 2001;35:334A; Heeschen C et al. Circulation. 2002;105:1446-1452; Newby LK et al. JAMA. 2002;287:3087-3095; Aronow HD et al. Lancet. 2001;357:1063-1068; Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866; Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96:611-616.

GRACE “ Global Registry of Acute Coronary Events” Fox KAA Goodman SG et al . Database Internazionale osservazionale sulla prognosi dei pazienti che vengono ricoverati con Sindrome Coronarica Acuta . Include 200 Ospedali in 28 diversi Paesi che arrulano N°> 10.000 pz.i/anno

Diagnosi finale di SCA a seconda del trattamento con statine GRACE*: i pazienti pre-trattati con statine hanno maggiori comorbidità ma condizioni meno severe al momento del ricovero Diagnosi finale di SCA a seconda del trattamento con statine I pazienti con SCA e precedentemente in cura con statine presentavano più condizioni di comorbidità rispetto ai pazienti non in trattamento con statine 100 90 18% 80 38% 70 30% 9.5% 30.0% CABG 9.6% 31.9% PCI 25.0% 86.2% Iperlipidemia 58.7% 74.1% Ipertensione 9.9% 14.5% PVD 20.2% 58.1% Pos. angiogramma 23.7% 35.8% Diabete 9.4% 13.5% TIA o ictus 28.2% 50.9% MI 52.6% 50% Fumo No uso precedente di statine Uso di statine lungo termine Condizioni di comorbidità 60 Pazienti (%) 50 30% 40 30 52% 20 33% 10 Utilizzo precedente di statine Nessun uso precedente di statine UA NSTEMI STEMI TIA=attacco ischemico transiente; PVD=malattia vascolare periferica; PCI=intervento coronarico percutaneo; CABG=bypass aorto-coronarico. *GRACE è un database osservazionale a cui partecipano 94 ospedali in 14 nazioni. Questa analisi include 19.537 pazienti con ACS arruolati da aprile 1999 a settembre 2002. Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866.

GRACE: la terapia a base di statine migliora l'esito clinico di SCA L'interruzione della terapia a base di statina è associata a esiti clinici peggiori in GRACE Outcome ospedalieri in relazione all'uso di statine di pazienti con SCA 18 16 14 12 Eventi in-ospedale (%) 10 8 6 4 2 IM dopo 24 Edema Shock Arresto VT/VF Ictus Morte Morte,ictus o ore polmonare cardiogenico cardiaco IM in ospedale Terapia con statine in corso e continuata Terapia iniziata in ospedale Nessun uso di statine Interruzione all'ammisione della statina precedente Adattato da Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866. VT=tachicardia ventricolare; VF=fibrillazione ventricolare

NRMI: L'uso di statina nelle prime 24 ore dopo IMA è associato a una riduzione di morbilità e mortalità intraospedaliera Eventi clinici per uso di statina 30 Circa 180.000 pzi Continuavano statine: SI/SI Iniziavano statine: NO/SI Non ricevevano statine : NO/NO Interrompevano statine: SI/NO * 25 Eventi clinici (%) * 20 15 * 10 * * * * 5 * * * * * * * * * * * * Morte Scompenso Rottura Shock VT/VF Reinfarto cardiaco Si/Si No/Si No/No Si/No Rispetto al non uso, somministrare statina nelle prime 24 ore di ospedalizzazione porta a una riduzione della mortalità pari al 77% *P<.001 vs No/No pazienti. Yes/yes= pazienti che continuano la terapia con statina; no/yes= pazienti appena inseriti nella terapia con statine; no/no=pazienti che non hanno ricevuto statina né prima né durante le prime 24 ore di ospedalizzazione; yes/no=pazienti in cui la terapia con statina è stata interrotta. Adattato da Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96:611-616.

Riassunto 1 Il trattamento con statine prima delle dimissioni è associato a una riduzione della morte e degli eventi clinici in ospedale e fino a 1 anno di follow-up In pazienti precedentemente trattati con statine, l'interruzione della terapia è associato a peggiori esiti clinici La terapia a base di statine prima della PCI migliora gli esiti clinici

2 argomenti di discussione la precocità del trattamento l’aggressività del trattamento

I primi studi importanti sulle statine escludevano i pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) 1 2 3 4 5 6 Tempo dell'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events; LIPID=Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; AVERT=Atorvastatin VErsus Revascularization Treatments. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389. Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; McCormick LS et al. Am J Cardiol. 1997;80:1130-1133.

MIRACL è stato il primo studio controllato randomizzato a esaminare il beneficio della terapia a base di statina per i pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) 1 2 3 4 5 6 Tempo dell'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) MIRACL=Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76. Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718.

Caratteristiche pazienti MIRACL: “ effetti di atorvastatina nelle recidive ischemiche precoci nelle SCA “ disegno dello studio Caratteristiche pazienti Uomini e donne 18 anni UA o AMI TC 270 mg/dL Escluse le rivascolarizzazioni coronariche pianificate/anticipate Atorvastatina 80 mg (n=1538) 3086 pazienti 24-96 ore (mediana 63 ore) Placebo (n=1548) 16 settimane Endpoint primario morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia del miocardio sintomatica ricorrente con ricovero Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. TC=colesterolo totale

Occorrenza dell'endpoint primario combinato* MIRACL: In pazienti con SCA Atorvastatina riduce la ricorrenza di eventi ischemici in maniera significativa 20 15 10 5 Occorrenza dell'endpoint primario combinato* 16% RRR nell'endpoint triplo combinato Incidenza totale(%) Placebo n=1548 P=.048 RR: 0.84 Atorvastatina (80 mg) n=1538 4 8 12 16 Tempo dalla randomizzazione (settimane) *End poin primario combinato=morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia ricorrente sintomatica del miocardio con ricovero d'urgenza. RRR=riduzione del rischio relativo. Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

MIRACL: ictus fatali e non fatali Incidenza totale (%) 2 Placebo 1.6% 1.5 1 Atorvastatina 0.8% Rischio relativo= 0.50  50%, p=0.045 0.5 4 8 12 16 Tempo dalla randomizzazione (settimane) Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

MIRACL: La riduzione assoluta nel numero degli ictus raggiunta durante 16 settimane dello studio MIRACL è simile alla riduzione raggiunta dopo circa 5 anni negli studi CARE e LIPID Adapted from Schwartz GG et al. Am J. Cardiol. 2005; 96(Suppl.): 45F-53F

Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) Lo studio Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) esamina gli effetti della somministrazione di Pravastatina nelle prime 24 ore di SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) PACT (N=3408) 1 2 3 4 5 6 Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2.

Caratteristiche pazienti Endpoint principale di efficacia PACT: “the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial” disegno dello studio Caratteristiche pazienti Uomini e donne con UA, NSTEMI, o STEMI Esclusi se in terapia con statina prima dell'evento, con rivascolarizzazione coronarica o trapianto cardiaco pianificato Pravastatina 20 mg or 40 mg (n=1710) 3408 pazienti 24 ore Placebo (n=1698) 4 settimane Endpoint principale di efficacia Composto da morte per qualsiasi causa, AMI, e riammissione in ospedale con angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2.

PACT:CONCLUSIONS: We conclude that 20 to 40 mg of pravastatin can be safely administered within 24 hours of the onset of symptoms of an acute coronary event, with a favorable but not significant trend in outcome at 30 days compared with placebo. Occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte, STEMI, NSTEMI) Tasso totale(%) Placebo n=1698 6.4% RRR in endpoint combinato P=0.48 Pravastatina (40 mg) n=1710 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Tempo dalla randomizzazione (giorni) Adattato da Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2

Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) La fase Z dello studio A to Z ha messo a confronto il trattamento moderato e intensivo con Simvastatina in pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) PACT (N=3408) Phase Z of A to Z (N=4497) 1 2 3 4 5 6 Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) A to Z=Aggrastat to Zocor. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2; de Lemos JA et al. JAMA.2004;292:1307-1316.

Fase Z dello studio A to Z: disegno dello studio Caratteristiche pazienti 4497 pazienti Uomini e donne 21-80 anni ACS, MI TC 250 mg/dL Rispondenti ai criteri stabilità Almeno 1 fattore di alto rischio per CVD + aumento biomarker cardiaci Simvastatina 80 mg Simvastatina 40 mg (n=2265) Placebo (n=2232) Simvastatina 20 mg 1 mese 4 mesi 24 mesi Endpoint principale di efficacia Composto di morte CV, MI non fatale, riammissione per ACS, e ictus de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

Tempo dalla randomizzazione (mesi) A to Z: nessuna differenza a 4 mesi. Dal quarto mese al termine dello studio tendenza favorevole (riduzione degli eventi non significativa; p=0.2 ) Occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte cardiovascolare, IM non fatale, riammissione per SCA, e ictus) 20 Placebo + simvastatina (20 mg) n=2232 Tasso totale (%) 11% RRR in endpoint combinato 15 Simvastatina (40 mg, 80 mg) n=2099 P=0.2 HR 0.75 10 5 Tendenza favorevole 4 8 12 16 20 24 Tempo dalla randomizzazione (mesi) Adattato da de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

A to Z vs. MIRACL: Il trattamento intensivo a base di statine, ma non quello moderato, riduce il numero di eventi ischemici precoci ricorrenti dopo la sindrome coronarica acuta Adapted from Schwartz GG et al. Am J. Cardiol. 2005; 96(Suppl.): 45F-53F

2 argomenti di discussione la precocità del trattamento l’aggressività del trattamento

Tempo dall'evento coronarico (mesi) Lo studio PROVE IT ha messo a confronto la riduzione dei lipidi “ aggressiva “ con quella moderata in pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) PACT (N=3408) Phase Z of A to Z (N=4497) PROVE IT (N=4162) 1 2 3 4 5 6 Tempo dell'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) PROVE IT=Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

PROVE IT: disegno dello studio Caratteristiche pazienti Uomini e donne 18 anni Ricoverati con AMI o UA ad alto rischio TC 240 mg/dL Condizioni stabili, arruolati dopo PCI, se pianificato Atorvastatina 80 mg (n=2099) 4162 pazienti 10 giorni Pravastatina 40 mg (n=2063) 18-36 mesi Endpoint principale di efficacia Composto di morte per qualsiasi causa, MI, UA documentato con ricovero, rivascolarizzazione, e ictus Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

PROVE IT: benefici precoci e consistenti di Atorvastatina rispetto a Pravastatina Occorrenza di endpoint principali combinati (morte, IM, UA con ricovero, rivascolarizzazione, ictus) Morte o eventi cardiovascolari maggiori (%) 16% RRR in endpoint combinato P=.005 5 10 15 20 25 30 Pravastatina (40 mg) n=2063 Atorvastatina (80 mg) n=2099 24 30 27 21 9 6 3 18 15 12 Follow-up (mesi) Adattato da Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

PROVE IT: Maggiore riduzione di colesterolo LDL con terapia intensiva Livelli mediani di LDL-C durante lo studio 120 Pravastatina (40 mg) n=2063 21% 100 LDL-C (mg/dL) 80 60 Atorvastatina (80 mg) n=2099 49% 40 20 Baseline 30 Giorni 4 Mesi 8 Mesi 16 Mesi Finale Tempo della visita Adapted from Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva con Atorvastatina produce benefici nel breve e nel lungo termine in pazienti con SCA Occorrenza di endpoint triplo combinato (morte, IM, o riospedalizzazione per SCA ricorrente) Randomizzazione a 30 giorni Mese 6 fino a fine dello studio 5 28% RRR endpoint triplo combinato 6 12 18 24 P=.003 Mesi successivi alla randomizzazione Patients (%) 2 4 8 10 n=1752 n=1812 28% RRR endpoint triplo combinato 4 n=2063 P=.046 Pazienti (%) 3 n=2099 2 1 5 10 15 20 25 30 Giorni successivi alla randomizzazione Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1405-1410.

Un beneficio precoce è stato rilevato in PROVE-IT ma non in A to Z: un fattore che potrebbe spiegare questa differenza è l'effetto diverso sulla riduzione dei livelli di CRP nella fase iniziale Wiviott SD et al. Circulation 2006.; 113:1406-1414.

Conclusioni L’uso precoce di statine nella SCA migliora la prognosi Non tutte le statine riescono a migliorare la prognosi Risultati clinici con atorvastatina alte dosi Il miglioramento della prognosi sembra legato oltre che alla riduzione delle LDL anche all’effetto antinfiammatorio delle statine

EUROASPIRE II Study Group the 50% rule Della popolazione con indicazione al trattamento con statine. … meno della metà riceve il trattamento … … e molto meno della metà è a target!

Probabilità cumulata di continuazione del trattamento con Statine 100 Curva ideale 90 80 70 60 % 50 40 Curva reale 30 20 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 Durata di trattamento (in mesi completati) R. Da Cas. Dati Umbria 1997-2000

STUDIO EASY PAZIENTI CENTRI 15.457 277 TOTALE 4.327 (28,0%) 87 (31,4%) Medicina Interna 6.777 (43,8%) 109 (39,4%) Diabetologia 4.353 (28,2%) 81 (29,2%) Cardiologia

Studio EASY Conclusioni Percentuale di pazienti ad alto rischio: 70% Parametri lipidici per il calcolo del rischio carenti nel 30% In trattamento il 70% dei dislipidemici Target non raggiunto nel 78% dei pazienti dislipidemici Target non raggiunto nel 66% dei pazienti dislipidemici trattati con statine Nell’alto rischio il target non è stato raggiunto nel: 82% dei pazienti dislipidemici 72% dei pazienti dislipidemici trattati Sottovalutazione da parte dello sperimentatore del livello di rischio

L’ evoluzione nel trattamento con statine USARLE

Il trattamento con statine prima di PTCA elettiva o PTCA precoce in SCA (Studi ARMYDA, ARMYDA_ACS) Incidenza della mionecrosi periprocedurale* Sopravvivenza libera da eventi clinici 12 100 90 80 70 60 1 2 3 4 5 6 statine no statine log rank P=.015 Tempo (mesi) Sopravvivenza libera da eventi clinici (%) 10 Pazienti (%) 8 6 4 2 Con Statite Senza Statine

Effetti di Atorvastatina sulla funzione endoteliale Gruppo A: Ezetimibe 10 mg; Gruppo B: Ezetimibe 10 mg + Simva 20 mg Gruppo C: Atorvastatina 10 mg  40 mg; Gruppo D: Atorvastatina 40 mg Fichtlscherer S. et al. Eur. Heart J. 2006; 27:1182-1190.

Effetti di Atorvastatina sulla funzione endoteliale: la riduzione dei livelli di LDL non è il meccanismo principale di miglioramento della funzione endoteliale mediato dalle statine Gruppo A: Ezetimibe 10 mg; Gruppo B: Ezetimibe 10 mg + Simva 20 mg Gruppo C: Atorvastatina 10 mg  40 mg; Gruppo D: Atorvastatina 40 mg Fichtlscherer S. et al. Eur. Heart J. 2006; 27:1182-1190.