Lo scompenso cardiaco nelle donne Dr. Stefania De Feo

Prevalenza dello scompenso cardiaco NHANES-I* Framingham* 25-54 55-64 65-74 25-74 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 Glasgow ** Rotterdam ** Circa la metà dei pz che va incontro a scompenso cardiaco è rappresentata da donne. Recenti studi clinici ed epidemiologici hanno evidenziato alcune differenze tra uomini e donne circa l’incidenza e la prevalenza della malattia, le caratteristiche di base, la gravità e l’impatto psicologico. Tali differenze potrebbero influire sul trattamento, sulla risposta alla terapia e sulla prognosi delle donne affette da CHF. Da studi episdemilogici condotti sulla popolazione generale è possibile trarre alcune considerazioni: La prevalenza aumenta con l’età sia per gli uomini che per le donne Le differenze tra i due sessi non sono costanti: la prevalenza appare in alcuni studi più elevata negli uomini, ma tale rapporto si inverte nei soggetti di età più avanzata L’associazione tra età e prevalenza della malattia è particolarmente forte per le donne La prevalenza della malattia sembra simile negli uomini e nelle donne. Ma vi è una diversa distribuzione, con una più bassa prevalenza nelle donne nelle fasce di età <70-75 anni e una più elevata prevalenza nelle donne anziane rispetto agli uomini. Quindi in totale, il numero di persone malate sembra essere maggiore nelle donne che negli uomini. Anche per l’incidenza, l’effetto dell’età e del sesso è uguale. L’incidenza della malattia segue lo stesso andamento, quindi appare maggiore negli uomini nelle fasce di età più giovani, con una inversione per i pazienti anziani. DONNE UOMINI 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 55-64 65-74 75-84

Dallo studio TEMISTOCLE DONNE n 1000 (47%) UOMINI n 1127 p Età (anni) 7711 7212 <0.0001 75 anni 63.8% 41.8% Ricovero in Cardiologia Medicina 69.7% 30.3% Fibrillazione atriale/flutter 49.2% 40.6% 0.0001 Comorbidità Diabete mellito BPCO Insufficienza renale Anemia Disfunzione tiroidea 69.5% 30.7% 34.9% 6.4% 17.6% 8.8% 70.9% 26.3% 46.9% 10.2% 10.6% 4.2% ns 0.0235 0.0031 Opasich C et al. Eur J Of Heart Failure 2004;6:769-779

Eziologia dello scompenso cardiaco Ischemica Dilatativa Altro Ipertensiva Valvolare Non nota DONNE UOMINI Opasich C et al. Eur J Of Heart Failure 2004;6:769-779

Frazione di ejezione VS Severità dei sintomi p<0.0001 ns < 30% 30 – 40% >40% NYHA I-III NYHA IV Edema polmonare Shock Misurata nel: 48.5% delle donne 61.5% degli uomini (p<0.0001) DONNE UOMINI Opasich C et al. Eur J Of Heart Failure 2004;6:769-779

Fattori precipitanti Non sono state rilevate differenze DONNE UOMINI p=0.0036 p=0.0004 p=0.019 p=0.0105 p=0.0022 p<0.0001 Ischemia miocardica Ipertensione non controll Malattia polmonare Disfunzione endocrina* Fattori iatrogeni Anemia *ipertiroidismo Diabete scompensato Altro Non sono state rilevate differenze significative riguardo a aritmie, infezioni e fattori dietetici.

Esami diagnostici ECO HOLTER TEST ERGOM ECO STRESS CATETER DESTRO p<0.0001 DONNE UOMINI p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001 p=0.018 p=0.012 p=0.0017 ECO HOLTER TEST ERGOM ECO STRESS CATETER DESTRO ANGIO- GRAFIA TC SCAN

Terapia alla dimissione % p=0.0298 p=0.0373 p=0.0186 p<0.0001 p=0.012 ACEi Digitale Furosemide Spironolatt B-blocc ARBs Amiodarone DONNE UOMINI

Caratteristiche cliniche Studio ADHERE: 105.388 pz ricoverati tra ottobre 2001- gennaio 2004 in 27 ospedali Donne n 54674 (52%) Uomini p Età (anni) 74.514 70.114 <0.0001 Frazione di eiezione ventricolare sinistra >40% 42.2% 51% 32.9% 28% PA (mmHg) 148 33 139 32 Eziologia ischemica 19% 32% Comorbidità: cardiopatia ischemica ipertensione arteriosa distiroidismo ipercolesterolemia insufficienza renale diabete mellito fumatore attuale fibrillazione atriale 76% 24% 33% 27% 44% 10% 30% 64% 70% 11% 37% 17% 31% ns Si tratta di un registro nazionale di pazienti ospedalizzati per instabilizzazione di compenso. E’ il database clinico di maggiori dimensioni La cardiopatia ischemica e l’ipertensione arteriosa sono le eziologie più frequenti in uomini e donne. Le donne sono più anziane, hanno un incidenza inferiore di cardiopatia ischemica e presentano più frequentemente ipertensione e funzione sistolica preservata Il diabete sembra essere più frequente nelle donne rispetto agli uomini; alcuni studi mostrano una prevalenza maggioree nelle donne altri uguali, ma nelle donne il diabete sembra essere un fattore di rischio con maggior impatto rispetto all’uomo.

Galvao M et al. J of Card Fail 2006;12:100 Terapia al ricovero % p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001 ACEi/ARB Diuretici Digitale B-blocc Ca-antag ICD PM DONNE UOMINI Galvao M et al. J of Card Fail 2006;12:100

Galvao M et al. J of Card Fail 2006;12:100 Esami diagnostici % DONNE UOMINI p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001 ANGIO- GRAFIA CATETER DESTRO CVEL PM CABG CONTROP AORTICA TRAPIANTO Galvao M et al. J of Card Fail 2006;12:100

Prognosi di donne e uomini affetti da scompenso cardiaco Dallo studio MERIT-HF Le donne hanno una prognosi migliore. Probabilità inferiore del 37% di morire, anche dopo aggiustamento per altre variabili. Anche studi epidemiologici di grandi dimensioni, come il Framingham, hanno mostrato una prognosi migliore per le donne, nonostante la loro età più avanzata Lo studio MERIT e lo studio CIBIS hanno arruolato un numero di donne relativamente ampio e quindi consentono di estrapolare alcuni commenti. Inoltre i pazienti erano già in trattamento ottimale con ACEi In entrambi i trial le donne mostrano una mortalità totale inferiore rispetto agli uomini Ghali JK et al. Circulation 2002;105:1585-1591

Prognosi di donne e uomini affetti da scompenso cardiaco Dallo studio CISIS II Follow-up 1.3 anni CIBIS II studio randomizzato doppio cieco che ha mostrato una riduzione della mortalità per tutte le cause del 34% nei pz trattati con bisoprololo. 2647 pz in classe NYHA III e IV Mortalità significativamente inferiore nelle donne. Mortalità inferiore nelle donne anche dopo aggiustamento per altri fattori prognostici. Rispetto agli uomini, ridotta la mortalità per causa cardiovascolare, per progressione dello scompenso e morte non cardiovasoclare; non differenze per morte improvvisa, infarto miocardico fatale, morte da causa non nota e ospedalizzazioni) In basale, prgnosi migliore per le donne, nonostante fossero piu’ anziane, in classe NYHA più avanzata e ipertese; gli uomini erano più frequentemente fumatori e di più avevano eziologia ischemica Mortalità totale: RR 0.64 (CI 0.47-0.86, p=0.003) Mortalità per cause CV: RR 0.64 (CI 0.45-0.91, p=0.013) Morte per scompenso cardiaco: RR 0.30 (CI 0.13-0.70, p=0.005) Morte non cardiovascolare: RR 0.11 (CI 0.01-0.85, p=0.034) Simon T et al. Circulation 2001;103:375-380

Alcune ipotesi per spiegare la prognosi migliore Diversa eziologia DONNE UOMINI Proporzione di pz con cardiopatia ischemica Proporzione di pz con anamnesi di IMA Nello studio SOLVD la cardiopatia ischemica ed in particolare l’anamnesi positiva per esiti di infarto è meno frequente nella donna rispetto all’uomo. SOLVD Treatment SOLVD Prevention SOLVD Treatment SOLVD Prevention Johnstone et al. Am J Cardiol 1992;70:894-900

Dallo studio FIRST Alcune ipotesi per spiegare la prognosi migliore Diversa eziologia Dallo studio FIRST Sopravvivenza dopo normalizzazione per le variabili cliniche CI 1.56-6.09 CI 0.87-3.9 Alcuni studi dimostrano il vantaggio di sopravvivenza come legato a una inferiore incidenza della malattia ischemica. Tuttavia il vantaggio di sopravvivenza rimane anche dopo aggiustamento per le variabili cliniche e demografiche, quindi forse il vantaggio di sopravvivenza trova altre giustificazioni. Meno donne hanno eziologia ischemica; qualcuno suppone che almeno parte della differenza sia giustificata da un bias di selezione delle donne: diversi studi hanno dimostrato che esami come la coronarografia, il test da sforzo e l’HOLTER vengono eseguiti meno nelle donne rispetto agli uomini Studio su pz con CHF avanzato, con severa disfuznione ventricolare e elevata wedge. Arruolati pazienti con CHF severo, classe NYHA IV con evidenza di severa disfunzione ventricolare sinistra. Studio sul Flolan (epoprostenolo). Netto vantaggio di sopravvivenza per le donne. All’analisi multivariata il sesso femminile è un importante fattore prognostico, dopo aggiustamento per altre variabili cliniche Vantaggio delle sopravvivenza anche in pz con CHF severo e severa disfunzione ventricolare Adams KF et al. Circulation 1999;99:1816-1821

N 816 pz ricoverati per IMA (226 donne, 590 uomini) A 6 mesi Follow-up In-hospital course p<0.05 p<0.05 p<0.05 Nonostante l’incidenza di infarto del miocardio sia più frequente negli uomini, le donne che hanno un infarto hanno maggior probabilità di progredire verso lo scompenso cardiaco Molti studi hanno dimostrato una prognosi peggiore per le donne dopo IMA, forse perche’ nuovamente le donne sono piu’ anziane e presentano una tasso maggiore di comorbidità (come diabete e ipertensione) 13% 13% 7% 7% FE al ricovero FE a 10 gg IMA q Blocchi AV Morte Angina CHF Re-IMA Mortalità tot Tofler GH et al. JACC 1987;9:473-482

Alcune ipotesi per spiegare la prognosi migliore 2) Più frequente funzione sistolica conservata n. 443 uomini e n. 662 donne seguite dal 1996 al 2002 con diagnosi di scompenso cardiaco Martinez-Sellés M et al. Eur Heart J 2003;24:2046-2053

Alcune ipotesi per spiegare la prognosi migliore 3) Più elevato trigger per la morte improvvisa Soggetti che vanno incontro a morte improvvisa Popolazione di Seattle Studio Framingham 21% 32% Le donne hanno una minor incidenza di morte improvvisa in tutte le fasce di età DONNE UOMINI

Alcune ipotesi per spiegare la prognosi migliore 3) Più elevato trigger per la morte improvvisa Cardiovascular Health Study. 1372 pz sottoposti a Holter ECG ns Donne (n 729) Uomini (n 643) IMA presente assente 14% 16% 42% 25% 0.0001 CAD presente 36% 26% 0.007 LVEF Ridotta Normale 15% 43% 0.001 QT allungato normale 22% 0.04 38% 27% ns Tp diuretici sì no 21% 13% 0.006 0.02 Tp bloccanti no sì 24% 33% 28% p<0.0001 Negli uomini c’era maggior frequenza di tachicardia ventricolari (almeno tripletta) Le aritmie sopraventricolari non erano invece diverse tra i due sessi e correlano con l’età TV3 battiti BEV >15/h Aritimie soprav Bradicard/ Blocchi Manolio TA et al. JACC 1994;23(4):234

Alcune ipotesi per spiegare la prognosi migliore 3) Più elevato trigger per la morte improvvisa n 355 pz sopravvissuti ad arresto cardiaco extraospedaliero n 84 donne LVEF 45.8 18% Normale 3% Altro 2% Altro 12% Valvolare 5% Vasospasmo coronarico 5% n 271 uomini LVEF 40.8 18% p<0.005 CMD 10% Valvolare 13% Le donne sono colpite meno da morte improvvisa. Tuttavia nelle donne, nel 64% dei casi l’arresto ardiaco avviene in donne che non hanno precedente evidenza di coronaropatia, quindi la morte improvvisa è la prima manifestazione della malattia, contro il 50%. Inoltre nei casi di pz sopravvissuti ad arresto cardiaco, le donne presentano meno inducibilità di aritmie ventricolari al SEF Ischemica 45% Ischemica 80% CMD 19% DONNE UOMINI Albert et al. Circulation 1996; 93:1170

Alcune ipotesi per spiegare la prognosi migliore 3) Più elevato trigger per la morte improvvisa No CAD, EF<40% Inducibilità di aritmie al SEFI 24% donne 36% uomini NO CAD, EF >40% CAD, EF <40% Percentuale cumulativa di sopravvivenza CAD, EF >40% Le donne sono colpite meno da morte improvvisa. Tuttavia nelle donne, nel 64% dei casi l’arresto ardiaco avviene in donne che non hanno precedente evidenza di coronaropatia, quindi la morte improvvisa è la prima manifestazione della malattia, contro il 50%. Inoltre nei casi di pz sopravvissuti ad arresto cardiaco, le donne presentano meno inducibilità di aritmie ventricolari al SEF anni 1 2 3 4 5 Albert et al. Circulation 1996; 93:1170

Alcune ipotesi per spiegare la prognosi migliore 4) Diverse risposte adattative all’invecchiamento e a stress (es sovraccarico cronico di volume o pressione) Effetto dell’invecchiamento sul rapporto peso cardiaco/superficie corporea La capacità di riserva di crescita diminuisce con l’età, limitando l’abilità del miocardio di rispondere a aumenti anomali del carico del ventricolo a della domanda funzionale. Il processo di invecchiamento del ventricolo è associato a perdita di miocitie ipertrofia reattiva delle rimanenti cellule. Inoltre con l’età si può determinare una riduzione della vascolarizzazione e della microcircolazione coronarica, predisponendo all’ischemia cardiaca. Sembra ci sia una miglior conservazione della struttura cardiaca nella donna rispetto all’uomo. La riduzione del peso cardiaco era circa 4.9 volte nell’uomo rispetto alla donna Olivetti G et al. JACC 1995;26:1068-1079

Alcune ipotesi per spiegare la prognosi migliore 4) Diverse risposte adattative all’invecchiamento e a stress (es sovraccarico cronico di volume o pressione) Effetto dell’età sul numero di nuclei cellulari Nella donna il numero dei nuclei cellulari rimane stabile, mentre nell’uomo si riducono Olivetti G et al. JACC 1995;26:1068-1079

Alcune ipotesi per spiegare la prognosi migliore 4) Diverse risposte adattative all’invecchiamento e a stress (es sovraccarico cronico di volume o pressione) Effetto dell’età sul volume dei miociti Olivetti G et al. JACC 1995;26:1068-1079

Differenze nella funzione ventricolare sistolica in pz ipertesi 4) Diverse risposte adattative all’invecchiamento e a stress (es sovraccarico cronico di volume o pressione) Studio HyperGEN n 515 M e 839 F ipertesi Ipertrofia concentrica 3% Ipertrofia eccentrica 14% Ipertrofia eccentrica 2% Ipertrofia concentrica 27% Remodeling concentrico 3% Remodeling concentrico 3% Geometria normale 68% Geometria normale 80% DONNE UOMINI Bella JN et al. Am J Cardiol 2002;89:1052-1056

Differenze nella funzione ventricolare sistolica in pz ipertesi Popolazione dello studio LIFE Donne Uomini p FE ventricolare sx <55% 638% 13.8% 60 8% 21.9% <0.01 Massa ventr sx (gr/m2) 11723 12927 Frazione di accorciamento 0.350.06 0.330.06 Fraz di accorc centroparietale ridotta 25.1% 34.4% Se ipertrofia ventr sx eccentrica: Fraz di accorciamento Fraz di accorc centroparitale Fraz di accorc stress-correlata concentrica: Fraz di accorciamento Fraz di accorc centroparitale 0.160.02 10310 0.360.05 0.150.02 8911 0.300.05 10012 0.340.06 0.140.02 83 11 <0.05 Diversi studi hanno dimostrato una differenza legata al sesso nell’adattamento del cuore al sovraccarico cronico di pressione. Si tratta della popolazione del LIFE. )9194 pz arruolati nello studio. 964 nel sottoprogetto ECO Il sesso femminile è un predittore di migliore funzione sistolica in pz ipertesi con segni elettrocardiografici di ipertrofia ventricolare sx. Tutte le misure di funzione sistolica sono maggiori nelle donne. Questo vale nei pazienti con evidenza ECG di ipertrofia ventricolare (eccentrica o concentrica) Gerdts E et al. Am J Cardiol 2001;87:980-983

Enalapril/idralazina Spironolattone vs plac Cosa sappiamo sulla terapia: dai trials farmacologici TRIALS donne V-HeFT-II Enalapril/idralazina SOLVD prevention Enalapril vs plac 11.5% SOLVD treatment 20% CONSENSUS 30% ELITE Losartan/captopril 32% CIBIS Bisoprololo vs plac 17% CIBIS II 29% MERIT-HF Metoprololo vs plac 22.5% COPERNICUS Carvedilolo vs plac DIG Digitale vs plac 22% MADIT II ICD vs terapia med 15.5% RALES Spironolattone vs plac 27% REMATCH Device ventricolare Nonostante circa la meta’ dei pazienti con scompenso cardiaco sia rappresentata da donne, gli studi clinici che coinvolgono pazienti con CHF hanno arruolato prevalentemente uomini. Il numero di donne arruolate negli studi raggiunge difficilmente un terzo della popolazione totale. Ci sono diversi motivi. L’età: le donne sono più anziane e spesso vi è un criterio di età nell’arruolamento, le don e hanno spesso più comorbidità (anche perché più anziane); le donne hanno spesso CHF con funzione sistolica preservata. Lo scarso numero di donne arruolate ha reso impossibile individuare eventuali differenze legate al sesso nell’effetto delle terapie Le donne non entrano negli studi perché non hanno i criteri di inclusione

Risposta alla terapia farmacologica: gli ACEinibitori SAVE, 1992 TRACE, 1995 ns -19% p=0.019 -22% p=0.001 -22% -26% ns Lo scarso numero dei pazienti arruolati ha fatto nascere il dubbio se l’efficacia dimostrata possa estendersi anche alle donne Studio SAVE: pz con disfunzione ventricolare sx post-IMA. Nello studio SAVE le donne trattate con captopril hanno mostrato un vantaggio in mortalità e morbidità del 4%, mentre gli uomini del 28%, anche se il captopril ha mostrato un vantaggio in sopravvivenza indipendentemente dal sesso Tutti Uomini Donne Tutti Uomini Donne Placebo Trattamento

Risposta alla terapia farmacologica: gli ACEinibitori SOLVD, AIRE, SAVE, TRACE: N 10367 uomini, N 2398 donne Mortalità totale, reinfarto, ricoveri per CHF Mortalità totale -26% p=0.001 -28% p<0.0001 Metanalisi dei risultati dei 5 studi (sono compresi SOLVD treatment and prevention; gli altri 3 trial hanno arruolato pazienti poco dopo un infarto) All Uomini Donne All Uomini Donne Placebo Trattamento Flather M et al. Lancet 2000;355:1575-1581

Risposta alla terapia farmacologica: gli ACEinibitori Metanalisi su 32 studi con ACEinibitore (captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, quinapril, benazepril, perindopril) n 5399 uomini e n 1991 donne Mortalità totale Mortalità totale e ricoveri per CHF RR 0.76 CI 0.65-0.88 -23% p=0.001 RR 0.63 CI 0.55-0.73 RR 0.79 CI 0.59-1.06 -35% p<0.001 RR 0.78 CI 0.59-1.04 Lo scarso numero dei pazienti arruolati ha fatto nascere il dubbio se l’efficacia dimostrata possa estendersi anche alle donne Una matanalisi su circa 30 studi randomizzati sugli ACEi ha dimostrato una significativa riduzione della mortalità e dell’endo point combinato mortalità tot e ospedalizzazioni per CHF solo negli uomini. Tuttavia, il piccolo numero di donne arruolate potrebbe nascondere un beneficio della terapia La riduzione della mortalità è prevalentemente riduzione per progressione dello scompenso, seguita da riduzione della morte imporvvisa All Donne Uomini All Donne Uomini Placebo Trattamento Garg R et al. JAMA 1995:273:1450-1456

Risposta alla terapia farmacologica: i betabloccanti Dallo studio CIBIS II Per quanto riguarda i betabloccanti, Ridotta incidenza di mortalità nelle donne trattate rispetto agli uomini trattati 12% vs 6% p = 0.01, mentre nel gruppo placebo la differenza non era significativa (18% vs 13%). Effetto protettivo del betabloccante più elevato nelle donne che negli uomini Alcuni studi hanno supposto una differenza nella sensibilità dei recettori adrenergici o nell’attività post-recettoriale nelle donne. Altri studi hanno dimostrato una differenza in farmacocinetica e farmacodinamica, che risulterebbe in una maggior esposizione all’effetto del farmaco nelle donne Donne trattate: mortalità 5.21.2 per 100 pers-anno Uomini trattati: 9.60.8 per 100 pers-anno Simon T et al. Circulation 2001;103:375-380

Risposta alla terapia farmacologica: i betabloccanti Il mERITH ha il vantaggio di avere la più alta percentuale di donne arruolate in trattamento con betabloccante Le donne erano più anziane, più frequentemente in classe NYHA più avanzata, più alta prevalenza di ipertensione arteriosa e diabete mellito Ghali JK et al. Circulation 2002;105:1585-1591

Qualità di vita e di salute 138 pazienti con scompenso cardiaco Uomini ( n = 69) Donne BASALE Depressione % score 10 7.3  6.0 27.5% 7.9 5.7 27.4% Capacità fisica 36.8  26.1 28.0  23.3 FOLLOW-UP (4 settimane) 6.7  6.4 23.2* 8.0  6.7 29.0* 36.0  27.1* 22.2  21.7* Non grande attenzione è stata rivolta a differenze legate al sesso nelle risposte psicologiche allo scompenso cardiaco. Solo pochi studi sono disponibili in tal senso, di piccole dimensioni e con diversi criteri di arruolamento. In generale, le donne con scompenso cardiaco sembrano avere un maggior distress psicologico, in termini di depressione, qualità di vita o soddisfazione per la propria funzionalità fisica. Le donn e hanno una peggiore qualità di vita; un’iptesi è che la qualità di vita sia collegata al maggior grado di compromissione del physical functioning nel senso della capacità a svolgere le attivtà della vita quotidiana Probabilmente legata a questo vi è anche una riduzione del social functioning. Entrambi i parametri provocano un minor livello di soddisfazione Le donne sono anche più depresse. La motivazione non è del tutto chiara Friedman MM Heart & Lung 2003;32:320

Fragilità e dipendenze dei pazienti n 261 uomini, età media 63,811,3 n 99 donne, età media 68,9 9 DONNE UOMINI Pazienti di età > 70 anni Barthel Index OARS Scale Pfeiffer Test GDS Fragilità Pazienti di età < 70 anni Analisi della fragilità dei pazienti con 4 scale Barthel Index patologico se <90, indice della dipendenza nelle basic activities of daily living (scala 0-100) OARS Scale, patologico se <10 nelle donne e <6 negli uomini, indice dell’autonomia in daily living in strumental activities Pfeiffer Test, patologico se >3+/- 1, indice della funzione cognitiva (range da 0-10) DGS scale indice di probelmi emozionali, patologico se almeno uno dei 4 items è positivo Fragilità definitiva come i 4 positivi E’ già stata valutata il decadimento cognitivo dei pazienti con CHF, che ha un impatto anche prognostico. La depressione è piuttosto frequente nei pazienti con scompenso cardiaco e influisce su mortalità e moribidità Le donne mostrano una fragilità maggiore degli uomini. Le differenze sono evidenti nella sfera cognitiva, funzionale e emozionale, con maggior grado di dipendenze. Le donne di questo studio sono più anziane degli uomini. Quando analizzate le differenze nei due gruppi di età, le donne sia più giovani che più anziane presentano una maggior dipendenza. All’analisi multivariata, pero’ l’età elimina il sesso GDS Fragilità OARS Scale Barthel Index OARS Scale Pfeiffer Test GDS Fragilità Altimir S. Eur J Heart Fail 2005;7:798-802

Alcune ipotesi per spiegare la prognosi migliore 2) Più frequente funzione sistolica conservata Cardiovascular Health Study, 4892 pz ipertesi di età 65 anni Kitzman DW et al. A J cardiol 2001;87:413-419