Esplorazione dello spazio conformazionale usando metodi di simulazione I metodi di simulazione molecolare (Monte Carlo e Dinamica Molecolare) possono essere usati per esplorare lo spazio conformazionale delle molecole ed effettuare un search conformazionale Il vantaggio è che durante la simulazione si possono superare barriere di energia anche elevate ed esplorare diverse regioni dello spazio configuraz. La simulazione è effettuata su un sistema costituito da una sola molecola Durante la simulazione si selezionano delle geometrie ad opportuni intervalli regolari di step (ad esempio ogni 10 step) le quali vengono memorizzate e una volta conclusa la simulazione sottoposte a minimizzazione dell’energia: i conformeri ottenuti vengono infine confrontati per eliminare eventuali doppioni

Outline del metodo Geometrie scelte fra quelle generate durante la simulazione MC o MD Minimizzazione dell’energia Serie di minimi alcuni duplicati Eliminazione dei duplicati Conformeri distinti

Esplorazione conformazionale usando MC La ricerca conformazionale usando una simulazione Monte Carlo per esplorare lo spazio conformazionale è molto simile al metodo casuale di ricerca conformazionale in cui la scelta della conformazione per l’iterazione successiva è basata sul criterio Monte Carlo Metropolis Nel metodo di search casuale basato sul criterio MC (es MCMM): - si genera una nuova configurazione - la si minimizza ottenendo un conformero e si controlla se è duplicato - lo si accetta in base al criterio MC Metropolis Nel metodo di search basato su una simulazione MC: - genera una nuova configurazione - la si accetta in base al criterio MC Metropolis - si completa la simulazione eseguendo molti step - alla fine si minimizzano solo configurazioni ad intervalli regolari di step ottenendo una serie di conformeri da controllare se sono duplicati

Esplorazione conformazionale usando MD La ricerca conformazionale usando una simulazione di Dinamica Molecolare è in genere eseguita usando una temperatura molto alte, fisicamente non realistica, che però permette si esplorare meglio lo spazio conformazionale superando bariere di energia anche elevate Nel metodo di search basato su una simulazione MC: - si parte da una qualsiasi configurazione iniziale - si inizia la simulazione MD e si completa la fase di equilibrazione - si completa la simulazione per un periodo di tempo abbasta lungo - si selezionano e si memorizzano configurazioni ad intervalli regolari di tempo e le minimizzano ottenendo una serie di conformeri da control- lare per eventuali duplicazioni

Esempio search MD Due angoli di torsione