“DIFENDIAMO IL CUORE “ Campagna Educazionale ANMCO TOSCANA STATINE E SINDROMI CORONARICHE ACUTE EVIDENZE PER LA SCELTA DI UN TRATTAMENTO APPROPRIATO Il termine sindrome coronarica acuta (SCA) è omnicomprensivo ed è usato per riferirsi al complesso di manifestazioni coronariche acute che vanno dall'angina pectoris instabile all'infarto del miocardio senza sopraslivellamento del tratto ST, a quello con sopraslivellamento del tratto ST1 La SCA è associata a un carico clinico ed economico importante2. Molti pazienti non ricevono cure adeguate per la SCA nonostante l'alto rischio di incorrere in eventi avversi; individuare questi pazienti e indirizzarli a una terapia che agisca su questo rischio alto rappresenta un'opportunità importante per migliorare gli esiti della terapia3 I dati osservazionali riassunti in questa presentazione indicano che la terapia a base di statine migliora gli esiti della cura della SCA, sia nel caso di pazienti già in terapia e che continuano la terapia dopo essere stati dimessi dall'ospedale, sia nel caso di pazienti che hanno iniziato la terapia in ospedale. Studi randomizzati, controllati, di recente pubblicazione confermano i benefici della terapia a base di statine iniziata durante la degenza ospedaliera in pazienti ricoverati per SCA References: 1. Bertrand ME, Simoons ML, Fox KAA, et al. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2002;23:1809-1840. 2. Boersma E, Mercado N, Poldermans D, et al. Acute myocardial infarction. Lancet. 2003;361:847-858. 3. Sharma A, GangiReddy S, Judson K, et al. Improved clinical outcomes with compliance in routine use of standard medical therapy in patients with acute coronary syndrome. J Cardiovasc Manag. July/August 2004:14-17. Dr. Fabrizio Bandini U.O.Cardiologia Osp.S.M.Annunziata Azienda Sanitaria di Firenze Firenze 29 Settembre 2007

Incidenza di SCA nei principali Paesi Incidenza in USA nel 2002 Incidenza nel 2002 nei principali mercati non-USA Nel 2002, negli USA, 1.381.200 pazienti soffrivano di ACS, di cui 536.000 con UA, 509.700 con NSTEMI, e 335.400 con STEMI1 Il tasso di incidenza della ACS negli USA è di 0,19%, simile a quello osservato nel Regno Unito (0,18%) e molto più alto di quello osservato in Giappone (0,10%), Francia (0,10%), Germania (0,13%), Italia (0,06%), e Spagna (0,12%)1 Reference: 1. Treatment Algorithms: Acute Coronary Syndromes. Datamonitor. 2003. Source: Datamonitor. 2003.

La mortalità per malattia ischemica del cuore (IHD) è alta e aumenterà La mortalità regionale per IHD tra il 1990 e il 2020 Mortalità per IHD (migliaia) Il carico globale della malattia ischemica del cuore (IHD) è alto e crescerà in futuro, in particolar modo fra le nazioni in via di sviluppo1 L'incidenza crescente della IHD nelle nazioni in via di sviluppo potrebbe essere collegata all'urbanizzazione, all'adozione dello stile di vita e della dieta occidentali, e all'aumento della prevalenza di fattori di rischio quali l'obesità, il diabete, la dislipidemia e l'ipertensione1 Reference: 1. Yusuf S, Reddy S, Ounpuu S, et al. Global burden of cardiovascular diseases. Part 1: general considerations, the epidemiologic transition, risk factors, and impact of urbanization. Circulation. 2001;104:2746-2753. EME=mercati con economie stabili; FSE=economia ex socialiste; OAI=altri paesi asiatici e isole del Pacifico; SSA=Africa sub-sahariana; LA=America Latina; Mid East=Medio Oriente. Yusuf S et al. Circulation. 2001;104:2746-2753.

La malattia coronarica (CHD) è associata con alti costi diretti e indiretti in USA e in Europa Costi diretti e indiretti di CHD Europa USA In generale, la malattia cardiaca coronarica (CHD) rappresenta un carico economico importante Negli USA, nel 2005, il costo totale della malattia cardiovascolare (CVD) e dell'ictus è stato stimato in $393.5 miliardi.1 Di questa cifra, la CHD conta per $142.1 milioni. Il principale costo diretto è la cura ospedaliera ($77.7 miliardi), seguito dall'assistenza infermieristica domiciliare, dai costi dei medici, e dalle cure domiciliari ($42.4 miliardi). I costi indiretti – come la perdita di produttività collegata alla comorbidità o alla mortalità — pesa per $115.3 miliardi del costo totale Schemi simili si osservano nelle nazioni europee2 References: 1. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics—2005 Update. Dallas, Texas: American Heart Association; 2005. 2. Petersen S, Peto V, Rayner M, et al. European cardiovascular disease statistics. Oxford, England: University of Oxford, Department of Public Health; 2005. L'American Heart Association (AHA) definisce la CHD come malattia coronarica che include infarto acuto del miocardio (AMI), altre ischemie acute (coronariche), angina pectoris, malattia cardiovascolare aterosclerotica (CVD), e tutte le altre forme di malattia cardiaca(ICD/9 410-414,429.2; ICD/9 120-125). La CHD non è definita in maniera specifica nelle fonti europee. Source: AHA Heart Disease and Stroke Statistics, 2005 Update; Petersen S et al. European cardiovascular disease statistics. 2005.

1/3 di tutti i casi mortali National Heart , Lung and Blood Institute (1992) 900.000 IMA / annno 225.000 muoiono 115.000 muoiono in sede pre - ospedaliera entro la prima ora , senza aver ricevuto assistenza Mortalità per I.M.A 1/3 di tutti i casi mortali di IMA sono fatali prima della ospedalizzazione

National Registry of Myocardial Infarction Offre informazioni sul trattamento dei pazienti con IMA alla dimissione; 1500 Hosp. USA; Coinvolge circa 5% degli IMA ricoverati 160.000 IMA dimessi

Perché le STATINE ?

Indice Impatto socio-economico della malattia Studi osservazionali Studi controllati randomizzati Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo Conclusioni Le slide che seguono riassumono i dati osservazionali che dimostrano come la terapia di riduzione dei lipidi migliori l'esito in pazienti con SCA

Studi osservazionali suggeriscono benefici potenziali della terapia ipolipidemizzante in SCA 1-anno OR 0.58, P<.0001 38† 10,288 OPUS-TIMI 16 30-giorni OR 0.49, P=.004 23† 1616 PRISM 90-giorni HR 1.08, mortalità 1-anno HR 0.99 47† 12,365 SYMPHONY & SYMPHONY II 6-mesi OR 0.48, P<.0001 18‡ 20,809 PURSUIT/ GUSTO IIb Durante ospedalizzazioneOR 0.87, P>.05 15,481* GRACE Durante ospedalizzazione OR 0.23, P<.001 14.8† 148,106* NRMI 4 28† Pazienti in terapia ipolipidemizzante (%) 1-anno OR 0.75, P=.001 19,599 Swedish Register (RIKS-HIA) Riduzione del rischio osservata con terapia ipolipidemizzante Pazienti (N) Studio I risultati di diversi studi osservazionali suggeriscono i benefici potenziali associati a una terapia di riduzione dei lipidi (principalmente con statine) in pazienti con ACS. Questi benefici sono stati osservati già durante il periodo di ospedalizzazione fino a 1 anno di follow up1,2 Il Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) è un database prospettico, osservazionale di 19.537 pazienti ammessi in diversi ospedali per ACS tra l'aprile 1999 e il settembre 2002. Dei 15.481 pazienti che precedentemente non erano trattati con statine, 5959 (38%) hanno iniziato la terapia durante la degenza in ospedale. L'uso di una terapia a base di statine è associata alla riduzione della mortalità (odds ratio [OR], 0.38) e dell'endpoint primario combinato composto da morte, infarto del miocardio e ictus (OR, 0.87)1 Un altro database prospettico, osservazionale è il National Registry of Myocardial Infarction (NRMI 4), che ha arruolato 300.823 pazienti con AMI dal luglio 2000 al gennaio 2002 in 1230 ospedali statunitensi. Dei 148.106 pazienti non trattati precedentemente con statine, 21,978 (14.8%) hanno iniziato la terapia in ospedale. Il trattamento con statina nelle 24 ore successive all'ospedalizzazione è associata a una riduzione sostanziale della mortalità intra-ospedaliera(OR, 0.23)2 Lo studio Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Management (PRISM) ha esaminato l'impatto delle statine sul tasso di eventi cardiaci in 1616 pazienti con malattia coronarica (CAD) e dolore al torace nelle 24 ore precedenti l'ospedalizzazione. La terapia di riduzione dei lipidi è stata iniziata in ospedale nel 38% di questi pazienti. Tale terapia è associata a una riduzione del 51% del tasso di eventi in 30 giorni (P=.004) rispetto a pazienti che non prendono statine3 Lo studio Sibrafiban vs Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart Events Post-Acute Coronary Syndromes (SYMPHONY) ha arruolato 12.365 pazienti con ACS, Di questi il 52% ha ricevuto una terapia di riduzione dei lipidi e il 47% una statina. Né il tasso di mortalità a 90 giorni né quello a 1 anno sono risultati significativamente differenti fra il gruppo che aveva ricevuto una terapia precoce a base di statine e quello che non aveva ricevuto statine4 Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy (PURSUIT/GUSTO) IIb insieme hanno coinvolto 20,809 pazienti con disturbi toracici e modificazioni dell'elettrocardiogramma (ECG) coerenti con l'ischemia del miocardio. Alle dimissioni una riduzione del 52% nel rischio di decesso a 6 mesi è stato osservato nel 18% dei pazienti che hanno ricevuto una terapia ipolipidemizzante (P<.0001)5 Oral Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition with Orbofiban in Patients with Unstable Coronary Syndromes (OPUS-TIMI 16) ha coinvolto 10,288 pazienti con ACS. Una riduzione del 42% nel rischio di morte durante il primo anno di follow-up è stato osservato fra pazienti che hanno ricevuto una terapia ipolipidemizzante6 The multicenter Swedish study, condotto dallo Swedish Register of Cardiac Intensive Care (RIKS-HIA), ha valutato l'associazione fra il trattamento con statina iniziato prima o al momento delle dimissioni ospedaliere e la mortalità a 1 anno dopo AMI. Lo studio ha coinvolto 19,599 pazienti, di cui una media del 28% ha ricevuto statina alle dimissioni (tra il 12% e il 48%). I pazienti che hanno ricevuto statina alle dimissioni hanno avuto un rischio di mortalità del 25% (P=.001) dopo 1 anno di follow-up7 References: 1. Spencer FA, Allegrone J, Goldberg RJ, et al, for the GRACE Investigators. Association of statin therapy with outcomes of acute coronary syndromes: the GRACE study. Ann Intern Med. 2004;140:857-866. 2. Fonarow GC, Wright RS, Spencer FA, et al, for the National Registry of Myocardial Infarction 4 Investigators. Effect of statin use within the first 24 hours of admission for acute myocardial infarction on early morbidity and mortality. Am J Cardiol. 2005;96:611-616. 3. Heeschen C, Hamm CW, Laufs U, et al. Withdrawal of statins increases event rates in patients with acute coronary syndromes. Circulation. 2002;105:1446-1452. 4. Newby LK, Kristinsson A, Bhapkar MV, et al. Early statin initiation and outcomes in patients with acute coronary syndromes. JAMA. 2002;287:3087-3095. 5. Aronow HD, Topol EJ, Roe MT, et al. Effect of lipid-lowering therapy on early mortality after acute coronary syndromes: an observational study. Lancet. 2001;357:1063-1068. 6. Cannon CP, McCabe CH, Bentley J, et al. Early statin therapy is associated with markedly lower mortality in patients with acute coronary syndromes: observations from OPUS-TIMI 16. J Am Coll Cardiol. 2001;35:334A. 7. Stenestrand U, Wallentin L, for the Swedish Register of Cardiac Intensive Care (RIKS-HIA). Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA. 2001;285:430- 436. GRACE=Global Registry of Acute Coronary Events; NRMI=National Registry of Myocardial Infarction; PRISM=Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Management; SYMPHONY=Sibrafiban vs Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart Events Post-acute Coronary Syndromes; PURSUIT=Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy; GUSTO=Global Use of Streptokinase or t-PA for Occluded Coronary Arteries; OPUS-TIMI=Oral glycoprotein IIb/IIIa inhibition with orbofiban in patients with unstable coronary syndromes; RIKS-HIA=Register of Information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Administration. *Pazienti precedentemente non trattati con statine; †Solo terapia con statine; ‡qualsiasi terapia di riduzione dei lipidi;; OR=odds ratio; HR=hazard ratio. Stenestrand U et al. JAMA. 2001;285:430-436; Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol. 2001;35:334A; Heeschen C et al. Circulation. 2002;105:1446-1452; Newby LK et al. JAMA. 2002;287:3087-3095; Aronow HD et al. Lancet. 2001;357:1063-1068; Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866; Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96:611-616.

Include 200 Ospedali in 28 diversi Paesi che arrulano GRACE “ Global Registry of Acute Coronary Events” Fox KAA Goodman SG et al . Database Internazionale osservazionale sulla prognosi dei pazienti che vengono ricoverati con Sindrome Coronarica Acuta . Include 200 Ospedali in 28 diversi Paesi che arrulano N°> 10.000 pz.i/anno

Diagnosi finale di SCA a seconda del trattamento con statine GRACE*: i pazienti pre-trattati con statine hanno maggiori comorbidità ma condizioni meno severe al momento del ricovero Diagnosi finale di SCA a seconda del trattamento con statine I pazienti con SCA e precedentemente in cura con statine presentavano più condizioni di comorbidità rispetto ai pazienti non in trattamento con statine 100 90 18% 80 38% 70 30% 9.5% 30.0% CABG 9.6% 31.9% PCI 25.0% 86.2% Iperlipidemia 58.7% 74.1% Ipertensione 9.9% 14.5% PVD 20.2% 58.1% Pos. angiogramma 23.7% 35.8% Diabete 9.4% 13.5% TIA o ictus 28.2% 50.9% MI 52.6% 50% Fumo No uso precedente di statine Uso di statine lungo termine Condizioni di comorbidità 60 Pazienti (%) 50 30% 40 30 52% 20 Lo studio GRACE è un database prospettico, osservazionale che comprende 19.537 pazienti con ACS provenienti da 94 ospedali di 14 nazioni, incluse Argentina, Australia, Austria, Belgio, Brasile, Canada, Francia, Germania, Italia, Nuova Zelanda, Polonia, Spagna, Regno Unito, e gli USA. Lo studio è stato disegnato per esaminare la relazione fra l'uso precedente e intraospedaliero precoce e il modo in cui si presentava e gli esiti della SCA1 In termini di età, i pazienti in cura con statine prima dell'evento erano paragonabili a quanti non assumevano statine; ma presentavano maggiori probabilità di avere una storia di comorbidità cliniche importanti come ipertensione, iperlipidemia, diabete o malattia vascolare1 La maggioranza dei pazienti che prendevano statine prima dell'evento indice si sono presentati con UA (52%), e solo il 18% presentava STEMI. Il 33% dei pazienti che non prendevano statine presentava UA, e il 38% STEMI1 Reference: 1. Spencer FA, Allegrone J, Goldberg RJ, et al, for the GRACE Investigators. Association of statin therapy with outcomes of acute coronary syndromes: the GRACE study. Ann Intern Med. 2004;140:857-866. 33% 10 Utilizzo precedente di statine Nessun uso precedente di statine UA NSTEMI STEMI TIA=attacco ischemico transiente; PVD=malattia vascolare periferica; PCI=intervento coronarico percutaneo; CABG=bypass aorto-coronarico. *GRACE è un database osservazionale a cui partecipano 94 ospedali in 14 nazioni. Questa analisi include 19.537 pazienti con ACS arruolati da aprile 1999 a settembre 2002. Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866.

GRACE: la terapia a base di statine migliora l'esito clinico di SCA L'interruzione della terapia a base di statina è associata a esiti clinici peggiori in GRACE Secondo gli autori la terapia a base di statine (sia continuativa o iniziata durante il periodo di ricovero) può modulare i processi patofisiologici precoci e influenzare così positivamente l'esito dei pazienti con SCA1 Questa slide mostra gli esiti ospedalieri di pazienti con SCA a seconda del loro uso di statine. Con l'eccezione degli infarti avvenuti in ospedale, i pazienti che erano in terapia con statine e hanno continuato, o quelli che hanno iniziato la terapia in ospedale, avevano meno probabilità di sviluppare complicazioni gravi durante il ricovero o di andare incontro a morte, ictus o MI in ospedale (endpoint combinato dello studio)1 Con l'eccezione del IM in ospedale, l'interruzione della terapia a base di statine al momento dell'ammissione in ospedale è associata a peggiori esiti clinici. Questi dati suggeriscono che l'interruzione della terapia a base di statine cancella il loro effetto protettivo e può portare a un ritorno dei meccanismi patofisiologici responsabili delle complicazioni della SCA1 Reference: 1. Spencer FA, Allegrone J, Goldberg RJ, et al, for the GRACE Investigators. Association of statin therapy with outcomes of acute coronary syndromes: the GRACE study. Ann Intern Med. 2004;140:857-866. Adattato da Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866. VT=tachicardia ventricolare; VF=fibrillazione ventricolare

NRMI: L'uso di statina nelle prime 24 ore dopo IMA è associato a una riduzione di morbilità e mortalità intraospedaliera Eventi clinici per uso di statina * 300.823 pzi Continuavano statine: SI/SI Iniziavano statine: NO/SI Non ricevevano statine : NO/NO Interrompevano statine: SI/NO Eventi clinici (%) * * * * * * * * * * L'effetto dell'uso delle statine sulla morbilità e mortalità precoci nelle prime 24 ore dall'ammissione in ospedale per AMI è stata analizzata usando le informazioni di 300.823 pazienti contenute nel database NRMI. Sono stati confrontati gli eventi occorsi in ospedale ai 17.118 pazienti che hanno ricevuto la terapia a base di statine prima dell'evento e hanno continuato a riceverle in ospedale; ai 21.978 pazienti che hanno ricevuto statine solo una volta entrati in ospedale; ai 126.128 pazienti che non hanno ricevuto un trattamento precoce a base di statine; e ai 9411 pazienti in cui la terapia con statine è stata interrotta1 L'assunzione della statina nelle prima 24 ore di ospedalizzazione è associata a una riduzione del rischio relativo (RRR) di morte del 77% rispetto alla non assunzione. In più, la mortalità in ospedale è ridotta del 69% nei pazienti in cui è stata continuata la terapia con statine rispetto a quelli che non hanno ricevuto il trattamento. Al contrario, i pazienti nei quali non è stata continuata la terapia con statina durante l'ospedalizzazione hanno un rischio di morte precoce leggermente superiore a quelli che non hanno mai ricevuto la terapia1 L'uso precoce della statina, indipendentemente dal fatto che sia iniziale o continuativo, è associato a una minore ricorrenza di arresto cardiaco, shock cardiogenico, rottura cardiaca, e tachicardia ventricolare (VT)/fibrillazione ventricolare (VF), ma non di AMI ricorrente1 Reference: 1. Fonarow GC, Wright RS, Spencer FA, et al, for the National Registry of Myocardial Infarction 4 Investigators. Effect of statin use within the first 24 hours of admission for acute myocardial infarction on early morbidity and mortality. Am J Cardiol. 2005;96:611-616. * * Rispetto al non uso, somministrare statina nelle prime 24 ore di ospedalizzazione porta a una riduzione della mortalità pari al 77% *P<.001 vs No/No pazienti. Yes/yes= pazienti che continuano la terapia con statina; no/yes= pazienti appena inseriti nella terapia con statine; no/no=pazienti che non hanno ricevuto statina né prima né durante le prime 24 ore di ospedalizzazione; yes/no=pazienti in cui la terapia con statina è stata interrotta. Adattato da Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96:611-616.

Il trattamento con statine prima di PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTIONS non primaria Incidenza della mionecrosi periprocedurale* Sopravvivenza libera da eventi clinici 100 90 80 70 60 1 2 3 4 5 6 statine no statine log rank P=.015 Tempo (mesi) Sopravvivenza libera da eventi clinici (%) Pazienti (%) L'intervento coronarico percutaneo (PCI) può causare un danno meccanico vascolare, principio di una serie di eventi che possono portare a una trombosi acuta o restenosi1 Questa slide mostra i risultati di uno studio condotto su 119 pazienti sottoposti a PCI non primaria che hanno ricevuto statine prima del PCI (n=63) o non hanno ricevuto statine (n=56)2 Messi a confronto con pazienti che non hanno ricevuto statine prima di sottoporsi a PCI, quelli che avevano ricevuto statine presentavano maggiori probabilità di avere una storia di MI o rivascolarizzazione, iperlipidemia, ipertensione, e uso di ACE inibitori2 La mionecrosi è stata definita in questo studio come l'aumento della creatininfosfochinasi MB (CKMB) o CK >3 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità nelle 24 ore dopo PCI in pazienti senza MI recente, o 25% di aumento del valore minimo in pazienti con un MI nelle 72 precedenti l'intervento. La mionecrosi è stata osservata in una percentuale significativamente inferiore di pazienti che prendevano statine rispetto a quanti non le prendevano (2% vs 10%; P=.04)2 I pazienti pretrattati con statine avevano un'incidenza significativamente più bassa di eventi clinici (definiti come MI non indice-correlati, morte per qualsiasi causa, rivascolarizzazione di vasi target, o riospedalizzazione per UA) in confronto a quelli che non erano stati pretrattati con statine (19% vs 31%; P=.015)2 Questi dati suggeriscono che il pretrattamento con statine può ridurre la mionecrosi postprocedurale e gli eventi clinici conseguenti2 References: 1. Lev EI, Marmur JD, Zdravkovic M, et al. Antithrombotic effect of tissue factor inhibition by inactivated factor VIIa: an ex vivo human study. Arterioscler Throm Vasc Biol. 2002;22:1036-1041. 2. Chang SM, Yazbek N, Lakkis NM. Use of statins prior to percutaneous coronary intervention reduces myonecrosis and improves clinical outcome. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62:193-197. Studio di 119 pazienti sottoposti a PCI non primaria che hanno ricevuto (n=63) o non ricevuto (n=56) statine prima dell'intervento. *La mionecrosi è definita come l'aumento della creatininfosfochinasi MB (CKMB) o CK >3 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità nelle 24 ore dopo PCI in pazienti senza MI recente, o 25% di aumento del valore minimo in pazienti con un MI nelle 72 precedenti l'intervento. †Eventi definiti come morte, MI non fatale non correlato a PCI, rivascolarizzazione di vasi target, e UA che richiede ricovero. Chang SM et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62:193-197.

Conclusion based on existing evidence, routine pretreatment with statins may decrease the risk of postprocedure myonecrosis. Large randomized controlled trials addressing the dose, duration, and type of statin on periprocedural myonecrosis are necessary before recommending routine use of statins to prevent myonecrosis in the elective PCIsetting. © 2007 Elsevier Inc. All rights reserved. (Am J Cardiol 2007;100:770 –776)

Riassunto Il trattamento con statine prima delle dimissioni è associato a una riduzione della morte e degli eventi clinici in ospedale e fino a 1 anno di follow-up In pazienti precedentemente trattati con statine, l'interruzione della terapia è associato a peggiori esiti clinici La terapia a base di statine prima della PCI migliora gli esiti clinici I dati degli studi GRACE e NRMI indicano che la terapia con statina influisce favorevolmente sulla severità della manifestazione e sugli esiti clinici rilevati in ospedale. Questi studi suggeriscono che l'interruzione delle statine dopo il ricovero ospedaliero peggiora gli esiti clinici1,2 Altri studi osservazionali (PRISM, PURSUIT/GUSTO IIb, OPUS-TIMI 16, RIKS-HIA) hanno dimostrato che l'inizio di una terapia ipolipidemizzante in ospedale o al momento delle dimissioni è associata a una riduzione del rischio di morte e di eventi clinici3-6 Il pretrattamento con statine riduce inoltre la necrosi del miocardio e può migliorare gli esiti dopo PCI7 Insieme questi dati indicano che la terapia a base di statina – sia se sia stata iniziata prima del ricovero per SCA o in ospedale — può migliorare in maniera sostanziale gli esiti della SCA. References: 1. Spencer FA, Allegrone J, Goldberg RJ, et al, for the GRACE Investigators. Association of statin therapy with outcomes of acute coronary syndromes: the GRACE study. Ann Intern Med. 2004;140:857-866. 2. Spencer FA, Fonarow GC, Frederick PD, et al. Early withdrawal of statin therapy in patients with non-ST- segment elevation myocardial infarction: National Registry of Myocardial Infarction. Arch Intern Med. 2004;164:2162-2168. 3. Heeschen C, Hamm CW, Laufs U, et al. Withdrawal of statins increases event rates in patients with acute coronary syndromes. Circulation. 2002;105:1446-1452. 4. Newby LK, Kristinsson A, Bhapkar MV, et al. Early statin initiation and outcomes in patients with acute coronary syndromes. JAMA. 2002;287:3087- 3095. 5. Aronow HD, Topol EJ, Roe MT, et al. Effect of lipid-lowering therapy on early mortality after acute coronary syndromes: an observational study. Lancet. 2001;357:1063-1068. 6. Cannon CP, McCabe CH, Bentley J, et al. Early statin therapy is associated with markedly lower mortality in patients with acute coronary syndromes: observations from OPUS-TIMI 16. J Am Coll Cardiol. 2001;35:334A. 7. Stenestrand U, Wallentin L, for the Swedish Register of Cardiac Intensive Care (RIKS-HIA). Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA. 2001;285:430-436. 7. Chang SM, Yazbek N, Lakkis NM. Use of statins prior to percutaneous coronary intervention reduces myonecrosis and improves clinical outcome. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62:193-197. Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866: Spencer FA et al Arch Intern Med. 2004;164:2162-2168; Chang SM et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62:193-197.

2 argomenti di discussione la precocità del trattamento l’aggressività del trattamento

Precocità del trattamento : RAZIONALE Possibilità di stabilizzare la placca l’effetto antiinfiammatorio recupero della funzione endoteliale MIRACL – PACT – fase Z dell ‘ “ A to Z” trial

Indice Impatto socio-economico della malattia Studi osservazionali Studi controllati randomizzati Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo Conclusioni Questa sezione presenta recenti studi clinici randomizzati – compreso il Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) e il Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE IT) — che mostrano come la terapia con statina, se iniziata subito dopo l'ospedalizzazione per SCA, migliora gli esiti

I primi studi importanti sulle statine escludevano i pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) I primi studi di riferimento su statina, inclusi Atorvastatin VErsus Revascularization Treatments (AVERT), Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID), Cholesterol and Recurrent Events (CARE), e Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), hanno escluso i pazienti con SCA recenti1-4 Lo studio 4S ha incluso pazienti che avevano avuto eventi acuti nei 6 mesi precedenti l'arruolamento. Il protocollo dello studio CARE richiedeva che i pazienti non avessero avuto AMI nel corso dei tre mesi precedenti la randomizzazione. I criteri di esclusione nello studio LIPID includevano qualsiasi evento medico o chirurgico significativo nei 3 mesi precedenti all'entrata nello studio. In AVERT, i pazienti che avevano avuto un IM o un episodio di UA nelle 2 settimane precedenti la visita iniziale sono stati esclusi dalla randomizzazione1-4 References: 1. McCormick LS, Black DM, Waters D, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a trial comparing aggressive lipid lowering with Atorvastatin Versus Revascularization Treatments (AVERT). Am J Cardiol. 1997;80:1130-1133. 2. Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357. 3. Lewis SJ, Moye LA, Sacks FM, et al. Effect of pravastatin on cardiovascular events in older patients with myocardial infarction and cholesterol levels in the average range: results of the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) trial. Ann Intern Med. 1998;129:681-689. 4. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344:1383-1389. 1 2 3 4 5 6 Tempo dell'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events; LIPID=Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; AVERT=Atorvastatin VErsus Revascularization Treatments. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389. Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; McCormick LS et al. Am J Cardiol. 1997;80:1130-1133.

MIRACL è stato il primo studio controllato randomizzato a esaminare il beneficio della terapia a base di statina per i pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) Lo studio MIRACL è stato il primo trial clinico randomizzato controllato a includere pazienti con SCA1 I pazienti eligibili sono stati assegnati casualmente a ricevere o atorvastatina 80 mg o il placebo corrispondente entro le prime 24-96 ore di ospedalizzazione per dolore o disturbo toracico che durasse almeno 15 minuti a riposo o durante esercizio fisico minimo1 Reference: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al, for the MIRACL Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA. 2001;285:1711-1718. 1 2 3 4 5 6 Tempo dell'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) MIRACL=Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76. Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718.

Caratteristiche pazienti MIRACL: “ effetti di atorvastatina nelle recidive ischemiche precoci nelle SCA “ disegno dello studio Caratteristiche pazienti Uomini e donne 18 anni UA o AMI TC 270 mg/dL Escluse le rivascolarizzazioni coronariche pianificate/anticipate Atorvastatina 80 mg (n=1538) 3086 pazienti 24-96 ore (mediana 63 ore) Placebo (n=1548) Lo studio MIRACL, randomizzato, controllato con placebo, è stato disegnato per determinare se il trattamento con atorvastatina 80 mg, iniziato da 24 a 96 ore dopo un evento coronarico acuto, riduca la mortalità e gli eventi ischemici non fatali. I pazienti sono stati seguiti per 16 mesi1 Uomini e donne inclusi nello studio dovevano avere 18 anni, UA o AMI non Q, e livelli totali di colesterolo (TC) 270 mg/dL. In entrambi i gruppi, la media del colesterolo LDL alla baseline è stata di 124 mg/dL. UA è stata definita come dolore toracico o disturbo per almeno 15 minuti a riposo o sotto sforzo minimo nelle prime 24 ore dal ricovero ospedaliero. AMI non Q è stato diagnosticato sulla base dei livelli elevati di creatinina chinasi (ECK) o della banda della frazione del suo isoenzima (MB), o dall'aumento dei livelli di troponina superiore al doppio dell'ULN. I pazienti che avevano pianificato una rivascolarizzazione coronarica sono stati esclusi1 I pazienti sono stati seguiti per 16 settimane per valutare l'occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia del miocardio sintomatica ricorrente con ricovero)1 Reference: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA. 2001;285:1711-1718. 16 settimane Endpoint primario morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia del miocardio sintomatica ricorrente con ricovero Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. TC=colesterolo totale

Occorrenza dell'endpoint primario combinato* MIRACL: In pazienti con SCA Atorvastatina riduce la ricorrenza di eventi ischemici in maniera significativa 20 15 10 5 Occorrenza dell'endpoint primario combinato* 16% RRR nell'endpoint triplo combinato Incidenza totale(%) Placebo n=1548 P=.048 RR: 0.84 Atorvastatina (80 mg) n=1538 Tendenza favorevole Rispetto a placebo, atorvastatina 80 mg ha ridotto significativamente la ricorrenza di eventi ischemici in pazienti con SCA del 16% durante le 16 settimane di follow- up (P=.048)1 La riduzione maggiore del rischio si è verificata per l'ischemia sintomatica acuta con ri- ospedalizzazione (26%; P=.02)1 Reference: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA. 2001;285:1711-1718. 4 8 12 16 Tempo dalla randomizzazione (settimane) *End poin primario combinato=morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia ricorrente sintomatica del miocardio con ricovero d'urgenza. RRR=riduzione del rischio relativo. Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

MIRACL: ictus fatali e non fatali Incidenza totale (%) 2 Placebo 1.6% 1.5 1 Atorvastatina 0.8% Rischio relativo= 0.50  50%, p=0.045 0.5 Lo studio MIRACL ha stabilito per la prima volta la riduzione significativa dell'ictus fatale e non fatale nel gruppo atorvastatina rispetto al gruppo palcebo(p=0.045)1 Questo risultato conferma che il trattamento intensivo precoce a base di statine dopo una sindrome coronarica acuta (SCA) è uno strumento efficace per ridurre gli ictus Reference: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA. 2001;285:1711-1718. 4 8 12 16 Tempo dalla randomizzazione (settimane) Tendenza favorevole Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

MIRACL: La riduzione assoluta nel numero degli ictus raggiunta durante 16 settimane dello studio MIRACL è simile alla riduzione raggiunta dopo circa 5 anni negli studi CARE e LIPID Il trattamento intensivo precoce a base di statina dopo sindrome coronarica acuta (SCA) è un mezzo efficace di riduzione dell'ictus. L'occorrenza dell'ictus fatale e non fatale sia dello studio Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL), studio di 16 settimane con atorvastatina 80 mg o placebo dopo ACS, sia del Cholesterol and Recurrent Events (CARE) e del Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID), studi di pravastatina 40 mg o placebo in pazienti con malattia aorto-coronarica stabile, è riportata sullo stesso asse. La riduzione assoluta dell'ictus raggiunta durante le 16 settimane di MIRACL è simile a quella raggiunta dopo circa 5anni di trattamento randomizzato negli ultimi due studi. Adapted from Schwartz GG et al. Am J. Cardiol. 2005; 96(Suppl.): 45F-53F

Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) Lo studio Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) esamina gli effetti della somministrazione di Pravastatina nelle prime 24 ore di SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) PACT (N=3408) Lo studio Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) ha esaminato gli effetti della somministrazione di pravastatina nelle prime 24 ore dall'esordio dei sintomi in pazienti con UA, NSTEMI, o STEMI1 Reference: 1. Thompson PL, Meredith I, Amerena J, et al. Effect of pravastatin compared with placebo initiated within 24 hours of onset of acute myocardial infarction or unstable angina: the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial. Am Heart J. 2004;148:e2. 1 2 3 4 5 6 Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2.

Caratteristiche pazienti Endpoint principale di efficacia PACT: “the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial” disegno dello studio Caratteristiche pazienti Uomini e donne con UA, NSTEMI, o STEMI Esclusi se in terapia con statina prima dell'evento, con rivascolarizzazione coronarica o trapianto cardiaco pianificato Pravastatina 20 mg or 40 mg (n=1710) 3408 pazienti 24 ore Placebo (n=1698) 4 settimane La popolazione dello studio PACT include pazienti con UA, NSTEMI, o STEMI. I pazienti che prendevano statine prima dell'evento indice o che avevano pianificato una rivascolarizzazione o un trapianto cardiaco sono stati esclusi dallo studio 1 I pazienti sono stati assegnati casualmente a 4 settimane di trattamento con pravastatina 20 mg o 40 mg (n=1710) o a placebo (n=1698) nelle prime 24 ore di esordio dei sintomi1 L'endpoint principale dello studio PACT era la combinazione di morte per qualsiasi causa, AMI (altro rispetto all'evento indice), e riammissione in ospedale per angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione1 Reference: 1. Thompson PL, Meredith I, Amerena J, et al. Effect of pravastatin compared with placebo initiated within 24 hours of onset of acute myocardial infarction or unstable angina: the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial. Am Heart J. 2004;148:e2. Endpoint principale di efficacia Composto da morte per qualsiasi causa, AMI, e riammissione in ospedale con angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2.

Occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte, STEMI, NSTEMI) PACT:CONCLUSIONS: We conclude that 20 to 40 mg of pravastatin can be safely administered within 24 hours of the onset of symptoms of an acute coronary event, with a favorable but not significant trend in outcome at 30 days compared with placebo. Occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte, STEMI, NSTEMI) Tasso totale(%) Placebo n=1698 6.4% RRR in endpoint combinato P=.48 Pravastatina (40 mg) n=1710 L'endpoint principale combinato si è verificato in 199 (11.6%) pazienti del gruppo pravastatina e 211 (12.4%) del gruppo placebo. A 30 giorni, si è osservata una riduzione del rischio relativa nell'endpoint principale combinato del 6.4% in favore di pravastatina. Questa differenza non è significativa (P=.48)1 Sebbene pravastatina possa essere somministrata in sicurezza ai pazienti nelle prime 24 ore dal momento dell'esordio dei sintomi di AMI o UAP, la terapia di 30 giorni con pravastatina non è associata a una riduzione significativa del tasso degli eventi compresi nell'endpoint principale rispetto a placebo1 Reference: 1. Thompson PL, Meredith I, Amerena J, et al. Effect of pravastatin compared with placebo initiated within 24 hours of onset of acute myocardial infarction or unstable angina: the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial. Am Heart J. 2004;148:e2. 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Tempo dalla randomizzazione (giorni) Adattato da Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2

Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) La fase Z dello studio A to Z ha messo a confronto il trattamento moderato e intensivo con Simvastatina in pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) PACT (N=3408) Phase Z of A to Z (N=4497) Nello studio Phase Z of the Aggrastat to Zocor (A to Z), i pazienti con NSTEMI o STEMI, le cui condizioni fossero state stabili per almeno 12 ore consecutive nel corso dei 5 giorni successivi all'esordio dei sintomi, sono stati assegnati casualmente a trattamento moderato o intensivo con simvastatina1 Reference: 1. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. JAMA. 2004;292:1307-1316. 1 2 3 4 5 6 Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) A to Z=Aggrastat to Zocor. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2; de Lemos JA et al. JAMA.2004;292:1307-1316.

Fase Z dello studio A to Z: disegno dello studio Caratteristiche pazienti 4497 pazienti Uomini e donne 21-80 anni ACS, MI TC 250 mg/dL Rispondenti ai criteri stabilità Almeno 1 fattore di alto rischio per CVD + aumento biomarker cardiaci Simvastatina 80 mg Simvastatina 40 mg (n=2265) Placebo (n=2232) Simvastatina 20 mg 1 mese 4 mesi 24 mesi Lo fase A dello studio A to Z è un trial open-label di non inferiorità che mette a confronto enoxaparina ed eparina non frazionata in pazienti con NSTEMI che erano trattati con tirofiban e aspirina1 Questa slide mostra il disegno della fase Z dello studio A to Z. La fase Z è uno studio in doppio cieco disegnato per mettere a confronto l'inizio precoce di una terapia intensiva a base di statina con un inizio ritardato di una terapia meno intensiva in pazienti SCA1 I pazienti eligibili per lo studio avevano avuto NSTEMI o STEMI, livelli TC 250 mg/dL, ed erano stati stabilizzati durante la fase A del trial per almeno 12 ore consecutive durante i 5 giorni successivi all'esordio dei sintomi. In più, i pazienti avevano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio elevato: età superiore ai 70 anni, diabete mellito, storia precedente di malattia aorto-coronarica (CAD), malattia arteriosa periferica o ictus, angina ricorrente o evidenze di ischemia del miocardio, o livelli serici elevati di CKMB o troponina. La mediana dei livelli LDL-C alla baseline era di 111 mg/dL nel gruppo placebo e 112 mg/dL nel gruppo simvastatina1 Durante la randomizzazione, i pazienti sono stati assegnati casualmente a ricevere simvastatina 40 mg per 1 mese seguita da 80 mg per il periodo successivo o placebo per 4 mesi seguito da simvastatina 20 mg per il periodo successivo. Il follow-up è stato di 6-24 mesi e l'endpoint principale è la combinazione di morte CV, IM non fatale, riammissione per ASC, e ictus1 Reference: 1. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. JAMA. 2004;292:1307-1316. Endpoint principale di efficacia Composto di morte CV, MI non fatale, riammissione per ACS, e ictus de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

Tempo dalla randomizzazione (mesi) A to Z:No difference was evident during the first 4 months between the groups for the primary end point (HR, 1.01; 95% CI, 0.83-1.25; P =.89), but from 4 months through the end of the study the primary end point was significantly reduced in the simvastatin only group (HR, 0.75; 95% CI, 0.60-0.95; P =.02). Occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte cardiovascolare, IM non fatale, riammissione per SCA, e ictus) 20 Placebo + simvastatina (20 mg) n=2232 Tasso totale (%) 11% RRR in endpoint combinato 15 Simvastatina (40 mg, 80 mg) n=2099 P=.02 HR 0.75 10 5 Sebbene la terapia precoce di simvastatina ad alte dosi sia associata a una riduzione dell'11% nell'endpoint principale combinato rispetto al trattamento tardivo a bassa dose, la differenza fra i due regimi non è statisticamente significativa1 La curva di sopravvivenza di Kaplan-Meier per i due regimi non diverge fino a circa 4 mesi dall'inizio della terapia, suggerendo che l'inizio precoce della terapia intensiva con simvastatina non migliora gli esiti rispetto all'inizio tardivo di un regime moderato in pazienti che hanno SCA o IM e 1 fattore di rischio CV aggiuntivo1 Reference: 1. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. JAMA. 2004;292:1307-1316. Tendenza favorevole 4 8 12 16 20 24 Tempo dalla randomizzazione (mesi) Adattato da de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

13 Trials e 17963 pazienti conclude : L’inizio precoce della terapia con statine è sicuro e con impatto positivo sulla prognosi con effetti benefici sulla mortalità ed eventi cardiovascolari in 2 anni di follow up ( HR 0.81,95%CI,p<0.001) Efficacia sulla sopravvivenza si ottiene dopo 4 mesi di trattamento e la significatività statistica aumenta fino a 12 mesi

2 argomenti di discussione la precocità del trattamento l’aggressività del trattamento

A to Z vs. MIRACL: Il trattamento intensivo a base di statine, ma non quello moderato, riduce il numero di eventi ischemici precoci ricorrenti dopo la sindrome coronarica acuta Un trattamento intensivo a base di statine, ma non uno moderato, riduce gli eventi ischemici ricorrenti precoci dopo la sindrome coronarica acuta(SCA). (sinistra) Nello studio Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL), messa a confronto con placebo, la terapia di statina ad alta intensità della durata di 4 mesi (atorvastatina 80 mg) ha ridotto la combinazione di morte, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, e angina instabile ricorrente. (destra) Nello studio Aggrastat to Zocor (A to Z), messo a confronto con placebo il trattamento a base di statina di moderata intensità della durata di 4 mesi (simvastatina 40 mg) non ha ridotto gli eventi ischemici ricorrenti precoci . Adapted from Schwartz GG et al. Am J. Cardiol. 2005; 96(Suppl.): 45F-53F

Tempo dall'evento coronarico (mesi) Lo studio PROVE IT ha messo a confronto la riduzione dei lipidi “ aggressiva “ con quella moderata in pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) PACT (N=3408) Phase Z of A to Z (N=4497) Lo studio PROVE IT ha messo a confronto i benefici clinici di un abbassamento intensivo dei lipidi ottenuto con atorvastatina 80 mg con quello moderato dovuto a pravastatina 40 mg1 I pazienti eligibili dovevano essere stati ricoverati per AMI o UA entro 10 giorni dalla randomizzazione1 Reference: 1. Cannon CP, McCabe CH, Belder R, et al. Design of the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE IT) —TIMI 22 trial. Am J Cardiol. 2002;89:860-861. PROVE IT (N=4162) 1 2 3 4 5 6 Tempo dell'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) PROVE IT=Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

PROVE IT: disegno dello studio Caratteristiche pazienti Uomini e donne 18 anni Ricoverati con AMI o UA ad alto rischio TC 240 mg/dL Condizioni stabili, arruolati dopo PCI, se pianificato Atorvastatina 80 mg (n=2099) 4162 pazienti 10 giorni Pravastatina 40 mg (n=2063) Lo studio PROVE IT (realizzato con il contributo di Bristol-Myers Squibb e Sankyo) ha messo a confronto l'efficacia di una terapia intensiva a dose massiccia di atorvastatina (80 mg) con una terapia a dose standard di pravastatina (40 mg) nel ridurre l'incidenza di morte e di eventi coronarici maggiori in pazienti ricoverati per SCA (AMI con o senza sopraslivellamento del tratto ST o rischio elevato di UA) nel corso dei 10 giorni precedenti l'inizio dello studio. I pazienti per essere arruolati dovevano avere i livelli di TC 240 mg/dL ed essere in condizioni stabili dopo rivascolarizzazione percutanea, se pianificata. Il colesterolo LDL mediano alla baseline era di 106 mg/dL. I pazienti eligibili sono stati assegnati in maniera casuale a ricevere o una dose alta di atorvastatina (80 mg) o una dose standard di pravastatina (40 mg), e sono stati seguiti per un periodo che va dai 18 ai 36 mesi successivi. La misura di efficacia principale è stata l'intervallo di tempo dalla randomizzazione al primo evento cardiaco maggiore – morte per qualsiasi causa, IM, UA documentato che richiede riospedalizzazione, rivascolarizzazione e ictus1 Reference: 1. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. 18-36 mesi Endpoint principale di efficacia Composto di morte per qualsiasi causa, MI, UA documentato con ricovero, rivascolarizzazione, e ictus Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

PROVE IT: benefici precoci e consistenti di Atorvastatina rispetto a Pravastatina Occorrenza di endpoint principali combinati (morte, IM, UA con ricovero, rivascolarizzazione, ictus) Morte o eventi cardiovascolari maggiori (%) 16% RRR in endpoint combinato P=.005 5 10 15 20 25 30 Pravastatina (40 mg) n=2063 Atorvastatina (80 mg) n=2099 All'endpoint dello studio, i pazienti che avevano ricevuto atorvastatina 80 mg hanno fatto osservare una riduzione della mortalità o di eventi CV del 16% rispetto a quanti avevano ricevuto pravastatina 40 mg1 Il beneficio di atorvastatina è emerso durante i primi 30 giorni ed è rimasto invariato durante tutto lo studio1 Reference: 1. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. 24 30 27 21 9 6 3 18 15 12 Follow-up (mesi) Adattato da Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

PROVE IT: Maggiore riduzione di colesterolo LDL con terapia intensiva Livelli mediani di LDL-C durante lo studio 120 Pravastatina (40 mg) n=2063 21% 100 LDL-C (mg/dL) 80 60 Atorvastatina (80 mg) n=2099 49% 40 Nello studio PROVE IT, la mediana dei livelli di LDL-C alla baseline era di 106 mg/dL prima del trattamento in entrambi i gruppi. In ogni gruppo di trattamento, l’inizio della terapia a base di statina ha provocato una riduzione dei livelli di LDL-C nei primi 30 giorni Nel gruppo atorvastatina 80 mg, tuttavia, la riduzione è stata più rapida rispetto al gruppo pravastatina 40 mg. Nei 2985 (75%) pazienti che non avevano preso statine in precedenza, la mediana della riduzione è stata del 51% con atorvastatina 80 mg vs 22% con pravastatina 40 mg (P<.001)1 Come previsto, fra i 990 pazienti (25%) che hanno ricevuto la terapia a base di statina anche prima dello studio, i livelli di LDL-C sono rimasti relativamente simili nel gruppo pravastatina, ma si sono ridotti di un ulteriore 32% nel gruppo atorvastatina (P<.001) 1 Alla fine dello studio, i pazienti trattati con pravastatina 40 mg hanno raggiunto livelli di LDL-C di 95 mg/dL vs. 62 mg/dL nel gruppo atorvastatina 80 mg (P<.001)1 Reference: 1. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al, for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Comparison of intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. 20 Baseline 30 Giorni 4 Mesi 8 Mesi 16 Mesi Finale Tempo della visita Adapted from Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

Hazard ratio dell'endpoint primario rispetto a LDL-C durante 4 mesi PROVE IT sottoanalisi: andamento verso un tasso inferiore dell'endpoint primario combinato* con una maggiore riduzione dell'LDL-C Incidenza dell'endpoint primario combinato rispetto a LDL-C durante 4 mesi Hazard ratio dell'endpoint primario rispetto a LDL-C durante 4 mesi 30 Hazard ratio 26.1 25 LDL-C (mg/dL) raggiunto >80–100 (n=256) Referent 22.2 20.4 20.4 20 Pazienti (%) >60–80 (n=576) 0.80 (0.59, 1.07) 15 >40–60 (n=631) 0.67 (0.50, 0.92) 10 Questa analisi dello studio PROVE IT condotta post hoc voleva valutare la sicurezza e l’efficacia di una terapia intensiva a base di statina in grado di abbassare in maniera sostanziale i livelli di LDL-C. I livelli di LDL-C sono stati rilevati per 4 mesi in 1949 pazienti nel braccio atorvastatina 80 mg. Di questi pazienti, 1756 avevano livelli LDL-C in linea con l’obiettivo delle linee guida di trattamento (<100 mg/dL). Questi pazienti sono stati divisi in due gruppi sulla base dei livelli di LDL-C raggiunti nei 4 mesi: da >80 a 100 mg/dL (gruppo di riferimento, che soddisfa le linee guida), da >60 a 80 mg/dL, da >40 a 60 mg/dL, e 40 mg/dL1 Quando l’endpoint primario (morte, MI, ictus, UA con ospedalizzazione, e rivascolarizzazione) è stato esaminato è stato evidenziato un trend che associava la riduzione del rischio ai livelli più bassi di LDL-C. Il tasso più basso è stato riscontrato nei gruppi da>40 a 60 mg/dL e 40 mg/dL. Un’analisi multivariata, infatti, ha trovato che questi due gruppi hanno avuto il tasso più basso dell’endpoint combinato (morte, MI, ictus, UA con ospedalizzazione, e rivascolarizzazione) rispetto al gruppo di riferimento1 Reference: 1. Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA, et al, for the PROVE IT-TIMI 22 Investigators. Can low-density lipoprotein be too low? The safety and efficacy of achieving very low low-density lipoprotein with intensive statin therapy. A PROVE IT-TIMI 22 substudy. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416. ≤40 (n=193) 0.61 (0.40, 0.91) 5 1 2 Più basso Più alto >80-100 (n=256) >60-80 (n=576) >40-60 (n=631) 40 (n=193) LDL-C (mg/dL) raggiunto *Morte, MI, ictus, UA che richiede ricovero, e rivascolarizzazione Adapted from Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416.

SCA: Fattori di rischio consolidati ed emergenti Aumentare dell'età Sesso maschile MI pregresso Scompenso cardiaco pregresso Diabete Ipertensione Pulsazioni aumentate alla presentazione Pressione sistolica bassa alla presentazione Creatinina serica iniziale elevata Livelli elevati iniziali dei biomarker cardiaci nel siero Depressione del segmento ST nell'elettrocardiogramma iniziale Nessuna PCI in ospedale Predittori di rischio emergenti: Proteina C-reattiva (CRP) Lipoproteine a bassa densità (LDL) ossidate Citochine e chemochine proinfiammatorie* (eg, IL-1, IL-6, TNF-, MCP-1) Molecole di adesione* (eg, ICAM-1, VCAM-1, selectina) Amiloide A* serico (SAA) Proteina chemioattrattante i miociti-1* (MCP-1) Fibrinogeno* Conta dei globuli bianchi* Sebbene la SCA comprenda un gruppo eterogeneo di pazienti con manifestazioni cliniche diverse, sono stati identificati alcuni fattori di rischio generali. I fattori di rischio meglio documentati per CAD sono predittivi anche della SCA e degli esiti della SCA. Età, genere maschile sono associati entrambi con una CAD severa e un rischio aumentato di esiti sfavorevoli della ACS.1 Eventi coronarici precedenti, come un MI, sono associati a un maggior rischio di eventi successivi. Una storia di scompenso cardiaco congestizio (CHF) è un altro fattore di rischio, come lo sono il diabete mellito e l’ipertensione. Altri fattori di rischio documentati per la ACS sono riassunti nella slide2 Recentemente, sono stati identificati un certo numero di fattori di stima del rischio coronarico, fra cui la proteina C reattiva (CRP), un marker del basso grado di infiammazione sistemica, è il maggiormente studiato. Altre molecole valutate come fattori potenziali di rischio sono i fattori di rischio pro-infiammatori come le lipoproteine a bassa densità ossidate, le citochine proinfiammatorie (p.e., interleuchina-1, interleuchina-6, fattore di necrosi tumorale-alfa, la preoteina chemioattrattante i miociti-1), molecole di adesione come la molecola di adesione intercellulare-1, la molecola di adesione cellulare vascolare-1, e le selectine, e reagenti alla fase acuta come l’amiloide serica A e il fibrinogeno.3,4 La conta dei globuli bianchi ha mostrato un'associazione con l’incidenza della CVD3 References: 1. Bertrand ME, Simoons ML, Fox KAA, et al. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2002;23:1809-1840. 2. Eagle KA, Lim MJ, Dabbous OH, et al. A validated prediction model for all forms of acute coronary syndrome: estimating the risk of 6-month postdischarge death in an international registry. JAMA. 2004;291:2727-2733. 3. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice. A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation. 2003;107:499-511. 4. de Lemos JA, Morrow DA, Sabatine MS, et al. Association between plasma levels of monocyte chemoattractant protein-1 and long-term clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes. Circulation. 2003;107:690-695. *marker infiammatori per potenziale uso clinico. IL=interleuchina; TNF=fattore di necrosi tumorale; MCP=proteina chemioattrattante i miociti; ICAM=molecola di adesione intercellulare; VCAM=molecola di adesione cellulare vascolare. Eagle KA et al. JAMA. 2004;291:2727-2733; Bertrand ME et al. Eur Heart J. 2002;23:1809-1840; Pearson TA et al. Circulation. 2003;107:499-511; de Lemos JA et al. Circulation. 2003;107:690-695.

PROVE IT sottoanalisi: i pazienti con livelli più bassi di LDL-C e CRP hanno meno eventi ricorrenti 0.10 LDL-C >70 mg/dL, CRP >2 mg/L 0.08 LDL-C 70 mg/dL, CRP <2 mg/L LDL-C <70 mg/dL, CRP >2 mg/L 0.06 LDL-C <70 mg/dL, CRP <2 mg/L IM ricorrente o morte coronarica (%) 0.04 LDL-C <70 mg/dL, CRP <1mg/L I ricercatori dello studio PROVE IT hanno esaminato gli effetti di atorvastatina 80 mg e di pravastatina 40 mg e l’impatto della riduzione di LDL-C e CRP sul rischio di eventi CV ricorrenti in pazienti con ACS1 Per questa analisi, i pazienti sono stati stratificati a seconda del LDL-C (<70 mg/dL o ≥70 mg/dL) e CRP (<2 mg/L or ≥2 mg/L) per esaminare la relazione fra i livelli di LDL- C e di CRP e MI ricorrente o morte coronarica1 Meno del 3% delle variazioni nei livelli di CRP raggiunti è stata spiegato dalle variazioni raggiunte nei livelli di LDL-C. E' stata osservata una relazione lineare fra i livelli di LDL-C raggiunti dopo la terapia con statina e il rischio di MI ricorrenti o morte coronarica. Similmente, è stata osservata una relazione lineare fra i livelli di CRP raggiunti e il rischio di IM ricorrente o morte coronarica1 Questa slide mostra che, dei pazienti con livelli di LDL-C 70 mg/dL, quelli con livelli di CRP <2 mg/L avevano meno probabilità di avere Mi ricorrente o di morire per cause coronariche dei pazienti con CRP 2 mg/dL. I pazienti con LDL-C <70 mg/dL e CRP <2 mg/L erano a rischio inferiore di avere un evento ricorrente rispetto a quelli con LDL-C basso ma CRP 2 mg/L. I pazienti con LDL-C <70 mg/dL e CRP <1 mg/L avevano il rischio minore di eventi ricorrenti. In generale, i pazienti con livelli di CRP <2 mg/L avevano migliori esiti clinici di quelli che presentavano livelli più alti, indipendentemente dai livelli di LDL-C1 Reference: 1. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med. 2005;352:20-28. 0.02 0.00 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Follow-up (anni) Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Ridker PM et al. Presented at AHA Scientific Sessions; 2004.

Ipotesi di effetto (pleiotropico) delle statine sui lipidi e non Patobiologia dei meccanismi lipidici e non nella SCA EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido) EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI (effetto lento/ritardato) Disfunzione/attivazione endoteliale inibitorio Statine Fegato Sintesi colesterolo epatico Infiammazione/ attivazione immunologica Infiammazione/ attivazione immunologica inibitorio Statine inibitorio inibitorio inibitorio Nelle slide che seguono analizzeremo in particolare le variazioni endoteliali e infiammatorie Rottura della placca/ occlusione trombotica trombo Nucleo lipidico Placca aterosclerotica ricca di lipidi Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.

19 TRIALS

Esc guidelines U.A./NSTEMI Thus, intensive lipid-lowering therapy, associated with reductions in the levels of LDLc or hsCRP to values of ,70 mg/dL (1.81 mmol/L) or ,2 mg/L, respectively, leads to improved outcome after ACS. ( PROVE-IT) A combination of statin and ezetimibe has shown considerable capacity to reduce LDLc and is being tested vs. conventional statin therapy in a large clinical trial in ACS patients (IMPROVE-IT).

Ricordiamo infine l’esercizio fisico aerobico “ DI RESISTENZA “ HDLc 1 mg/dL = 6% in meno di rischio di morte per CAD o MI acido nicotinico : piccoli studi significativi un largo trial in corso su associazione statine + niacina AIM-HIGH Ricordiamo infine l’esercizio fisico aerobico “ DI RESISTENZA “

PROVE IT sottoanalisi: benefici significativi con Atorvastatina già nei primi 180 giorni Hazard ratios totale per endpoint principali combinati (morte, IM, UA con ricovero, rivascolarizzazione, ictus) Tasso di eventi(%) Pravastatina Atorvastatina Riduzione rischio (%) Hazard ratio (95% CI) Censoring time 26.3 22.4 16 Fine del follow-up (~ 2 anni) 14.1 12.2 14 180 giorni 7.7 6.3 18 90 giorni 17 1.9 2.2 30 giorni 0.50 0.75 1.0 1.25 1.50 Un'analisi del tempo al beneficio con atorvastatina 80 mg vs pravastatina 40 mg ha mostrato una riduzione del rischio all'endpoint principale (morte per qualsiasi causa, IM, UA documentato che richiede riospedalizzazione, rivascolarizzazione e ictus) in favore di atorvastatina 80 mg, già a partire dai primi 30 giorni dopo la randomizzazione e via via più evidente con il progressivo restringimento dell'intervallo di confidenza1 Dopo 4 mesi erano evidenti benefici significativi in favore di atorvastatina 80 mg (P=.03) che sono rimasti tali fino alla fine dello studio, suggerendo che dosi alte di atorvastatina continuino ad agire nei pazienti con SCA, anche dopo il periodo acuto 1 Reference: 1. Ray KK, Cannon CP. Early time to benefit with intensive statin treatment: could it be the pleiotropic effects? Am J Cardiol. 2005;96(suppl):54F-60F. Atorvastatina 80 mg migliore Pravastatina 40 mg migliore Adattato da Ray KK et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):54F-60F.

PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva con Atorvastatina produce benefici nel breve e nel lungo termine in pazienti con SCA Occorrenza di endpoint triplo combinato (morte, IM, o riospedalizzazione per SCA ricorrente) Randomizzazione a 30 giorni Mese 6 fino a fine dello studio 5 28% RRR endpoint triplo combinato 6 12 18 24 P=.003 Mesi successivi alla randomizzazione Patients (%) 2 4 8 10 n=1752 n=1812 28% RRR endpoint triplo combinato 4 n=2063 P=.046 Pazienti (%) 3 n=2099 2 Ray et al hanno condotto un'analisi post hoc per valutare gli effetti precoci (30 giorni dalla randomizzazione) e tardivi (6-24 mesi) di una terapia intensiva (atorvastatina 80 mg) e di una moderata (pravastatina 40 mg) sull'endpoint triplo combinato di morte, MI, o riospedalizzazione per MI ricorrente1 L'endpoint combinato si è verificato nel 3.0% dei pazienti nel gruppo atorvastatina 80 mg vs 4.2% dei pazienti nel gruppo pravastatina 40 mg, con una RRR del 28% (P=.046). La curva di Kaplan-Meier ha iniziato a divergere approssimativamente dopo 15 giorni e il beneficio di una terapia intensiva con statina è iniziata ad essere significativa dopo 30 giorni1 Nei pazienti stabili (6 mesi dopo ACS), il trattamento con atorvastatina 80 mg è sfociato in un 28% di RRR all'endpoint triplo combinato in confronto a pravastatina 40 mg; 9.6% vs 13.1% (P=.003). I pazienti con LDL-C <125 mg/dL hanno avuto un significativo 24% di RRR nell'endpoint triplo combinato (P=.04)1 Quindi, la terapia intensiva precoce è efficace in pazienti che hanno avuto da poco un evento coronarico acuto. Anche i pazienti stabili hanno evidenziato, lungo un periodo di 24 mesi di follow up, una riduzione degli eventi clinici con una dose alta di atorvastatina. Gli autori suggeriscono che, in pazienti con SCA, la terapia intensiva a base di statina dovrebbe essere iniziata in ospedale e continuata a lungo termine 1 Reference: 1. Ray KK, Cannon CP, McCabe CH, et al, for the PROVE IT-TIMI 22 Investigators. Early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes. Results from the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy—Thrombolysis In Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) Trial. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1405-1410. 1 5 10 15 20 25 30 Giorni successivi alla randomizzazione Atorvastatina 80 mg Pravastatina 40 mg Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1405-1410.

Riassunto della sicurezza di PROVE IT, MIRACL, e A to Z simvastatina solo 0.4 PLA + simvastatina 0.04 P=.02 atorvastatina 0.0 PLA 0.0 NR Miopatia (%) Livelli di creatinina chinasi (CK) 10  ULN simvastatina solo 0.0 PLA + simvastatina 0.13 pravastatina 0.0 Rabdomiolisi (%) livelli CK >10,000 unità/L simvastatin solo 1.8 PLA + simvastatina 1.5 P=.49 atorvastatina 0.7 PLA 0.3 atorvastatina 3.3 pravastatina 2.7 P=.23 Interruzione dello studio per effetti collaterali legati alla muscolatura(%) simvastatin solo 0.9 PLA + simvastatina 0.4 P=.05 atorvastatina 2.5 PLA 0.6 P<.001 pravastatina 1.1 P=.11 Aumento AST o ALT >3  ULN (%) A to Z MIRACL* PROVE IT Atorvastatina 80 mg e pravastatina 40 mg sono state generalmente ben tollerate sia nello studio PROVE IT sia in MIRACL, non è stato riportato alcun caso di miopatia (creatinina chinasi [CK] superiore >10 volte ULN). Nessun caso di rabdomiolisi (livelli CK >10,000 unità/L) è stato riportato in entrambi gli studi1,2 Nell'A to Z, la miopatia è stata diagnosticata in 9 pazienti (0.4%) che avevano ricevuto simvastatina per tutto il periodo dello studio. Di questi 9, 3 hanno sviluppato rabdomiolisi. C'è stato 1 caso di miopatia nel gruppo placebo + simvastatina 20 mg. Questi risultati sono coerenti con i risultati di sicurezza sul lungo termine riportati negli studi su simvastatina3 Nello studio MIRACL, un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con atorvastatina 80 mg ha avuto livelli elevati di enzimi epatici rispetto a placebo, rispettivamente 2.5% vs 0.6% (P<.001)2 Nello studio the A to Z, l'incidenza dell'innalzamento degli enzimi epatici è stata bassa in entrambi i gruppi di trattamento3 Il tasso di interruzione dovuto a effetti collaterali muscolari è paragonabile nello studio PROVE IT sia con atorvastatina 80 mg sia con pravastatina 40 mg. In MIRACL, lo 0.7% dei pazienti trattati con atorvastatina 80 mg ha interrotto per effetti collaterali muscolari contro lo 0.3% del gruppo placebo. Nell'A to Z, il tasso di interruzione è stato simile nei due gruppi1-3 References: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al, for the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA. 2001;285:1711-1718. 2. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al, for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy─Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Comparison of intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. 3. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al, for the A to Z Investigators. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. JAMA. 2004;292:1307-1316. *Nello studio MIRACL non si sono verificati effetti avversi gravi con frequenza >1% in nessuno dei gruppi di trattamento. NR=non riportati; PLA=placebo. Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718; de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Data on file. Pfizer Inc. 2000.

Indice Impatto socio-economico della malattia Studi osservazionali Studi controllati randomizzati Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo Conclusioni La correlazione positiva fra livelli di LDL-C e rischio di CHD è ben documentata. Quindi, indipendentemente dal livello di colesterolo alla baseline, è ragionevole aspettarsi lo stesso beneficio clinico assoluto per qualsiasi riduzione di LDL-C1 Nell’Heart Protection Study, inoltre, anche pazienti con LDL-C <116 mg/dL alla baseline hanno beneficiato della terapia a base di statina. Nel PROVE IT, pazienti in entrambi i bracci hanno ottenuto livelli di LDL-C inferiori a 100 mg/dL, 62 mg/dL con atorvastatina 80 mg vs 95 mg/dL con pravastatina 40 mg, e i pazienti del gruppo atorvastatina hanno ottenuto maggiori benefici clinici (P=.005)1-3 Abbassare i livelli di LDL-C al di sotto dei livelli raccomandati, quindi, sembra essere benefico per pazienti ad alto rischio di CVD. L’obiettivo di LDL-C <100 mg/dL stabilito dalle linee guida del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) è l’obiettivo minimo nel trattamento di pazienti ad alto rischio, e non il livello a cui i pazienti ricevono il massimo beneficio. Recentemente, per i pazienti ad alto rischio è stato raccomandato un obiettivo facoltativo di <70 mg/dL 1 Storicamente, sono state sollevati dubbi circa la sicurezza di ottenere livelli di LDL-C molto bassi. Studi epidemiologici suggeriscono un’associazione fra mortalità e livelli di colesterolo serici molto bassi; ma non è mai stato stabilito un legame di causa-effetto1,3 References: 1. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al, for the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation. 2004;110:227-239. 2. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002;360:7-22. 3. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al, for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy—Thrombolysis In Myocardial Infarction 22 Investigators. Comparison of intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;46:1495-1504. 4. Liao JK. Effects of statins on 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibition beyond low-density lipoprotein cholesterol. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):24F-33F.

PROVE IT sottoanalisi: andamento verso tassi di mortalità e IM inferiori con livelli bassi di LDL-C 1.4 1.3 1.1 1.0 0.7 0.6 La stessa analisi post hoc non ha riscontrato alcun effetto dei livelli di LDL-C nei 4 mesi sulla mortalità totale. È stato comunque rilevato un trend verso tassi inferiori di MI nei gruppi con livelli bassi di LDL-C 1 Questi dati suggeriscono che i pazienti con ACS che raggiungono livelli di LDL-C al di sotto degli obiettivi raccomandati (80 to 100 mg/dL) con atorvastatina 80 mg vanno incontro a un numero inferiore di eventi CV, e che la riduzione dei livelli di LDL-C sotto l’obiettivo facoltativo di <70 mg/dL può essere di beneficio in pazienti ad alto rischio1 Reference: 1. Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA, et al, for the PROVE IT-TIMI 22 Investigators. Can low-density lipoprotein be too low? The safety and efficacy of achieving very low low-density lipoprotein with intensive statin therapy. A PROVE IT-TIMI 22 substudy. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416. 0.5 0.5 >80-100 (n=256) >60-80 (n=576) >40-60 (n=631) 40 (n=193) >80-100 (n=256) >60-80 (n=576) >40-60 (n=631) 40 (n=193) LDL-C (mg/dL) raggiunto LDL-C (mg/dL) raggiunto Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416.

Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto Nessuna associazione significativa fra livelli di LDL-C raggiunti e eventi avversi con Atorvastatina 80 mg Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto Effetti collaterali epatici .98 2.6 3.2 3.0 ALT >3  ULN .83 1.6 2.4 2.0 Interruzione del farmaco a causa di LFT .45 0.3 CK >10  ULN .18 1.0 1.9 0.7 2.3 CK >3  ULN .64 0.6 0.4 Miosite 5.7 40 n=193 6.2 >40–60 n=631 .75 4.3 6.4 Mialgia Effetti collaterali muscolari P Trend >60–80 n=576 >80–100 n=256 Misure di sicurezza Effetti collaterali muscolari non sono stati frequenti e non è stata riscontrata alcuna associazione fra i livelli di LDL-C raggiunti e l’aumento della creatinina chinasi. Nessun caso di rabdomiolisi è stato riscontrato1 In maniera simile, gli effetti collaterali epatici sono stati rari e non è stata vista alcuna associazione significativa fra l’aumento degli enzimi epatici o interruzione della terapia dovuta a risultati negativi del test di funzionamento epatico e i livelli di LDL-C raggiunti1 In più, nonostante dati epidemiologici precedenti suggerissero un’associazione fra la mortalità per tutte le cause, difetti oftalmologici, emorragie intracraniche o trauma/suicidio, e livelli molto bassi di colesterolo, nessun aumento di questi effetti avversi è stato osservato1 In generale, questa sottoanalisi non identifica alcun elemento di preoccupazione circa la sicurezza del raggiungere livelli molto bassi di LDL-C con atorvastatina 80 mg1 Reference: 1. Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA, et al, for the PROVE IT-TIMI 22 Investigators. Can low-density lipoprotein be too low? The safety and efficacy of achieving very low low-density lipoprotein with intensive statin therapy. A PROVE IT-TIMI 22 substudy. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416. Nessun caso di rabdomiolisi riportato CK=creatinina chinasi; ULN=limite superiore dell'intervallo di normalità; LFT=test di funzionalità epatica. Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416.

Effetti delle statine Fisiopatologia dei meccanismi lipidici e non nella SCA EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido) EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI (effetto lento/ritardato) Disfunzione/attivazione endoteliale inibitorio Statine Fegato Sintesi colesterolo epatico Infiammazione/ attivazione immunologica Coagulazione/ attivazione piastrine inibitorio Statine inibitorio inibitorio inibitorio Dal momento che i livelli elevati di colesterolo hanno mostrato di essere associati con CAD, la maggioranza, se non la totalità dei benefici delle terapie a base di statine si pensa provengano dalla riduzione del LDL-C.1 Dati recenti, tuttavia, suggeriscono che l’aterosclerosi non sia semplicemente una malattia da accumulo lipidico ma che coinvolga interazioni complesse fra l’endotelio vascolare, le cellule infiammatorie e la cascata coagulatoria. Questa “triade vascolare” determina la probabilità di ogni persona a sviluppare SCA. Attraverso l’inibizione della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) riduttasi, le statine non solo inibiscono la sintesi del colesterolo nel fegato, ma anche l’azione delle piccole molecole di segnale nelle cellule vascolari che modulano queste vie2 I dati suggeriscono che le statine migliorano la stabilità delle placche aumentando la disfunzione endoteliale, riducendo l’infiammazione, e inibendo la risposta trombogenica2 Questi effetti indipendenti dai lipidi (pleiotropici) possono contribuire alla riduzione precoce più di quanto fosse prevedibile del rischio CV in pazienti con SCA sottoposti a trattamento intensivo con statine, e spiegherebbe perché i pazienti che ricevono statine fanno registrare maggiori benefici CV di quanto sia possibile prevedere sulla base del solo cambiamento dei livelli LDL-C. D’altro canto, l’inibizione della sintesi epatica del colesterolo è importante per i benefici più tardivi e lenti della terapia a base di statine2 È importante notare che le procedure di rivascolarizzazione trattano le lesioni acclarate, ma non le placche vulnerabili probabilmente presenti nei vasi. È quindi di particolare importanza il beneficio che si può trarre da trattamenti sistemici che stabilizzino queste lesioni2 Prima di affrontare gli effetti indipendenti dai lipidi, nelle prossime slide ci concentreremo sull’azione di atorvastatina sulla stabilità delle placche Reference: 1. Liao JK. Effects of statins on 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibition beyond low- density lipoprotein cholesterol. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):24F-33F. 2. Ray KK, Cannon CP, and the TIMI Study Group. The potential relevance of the multiple lipid-independent (pleiotropic) effects of statins in the management of acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433. Rottura della placca/ occlusione trombotica trombo Nucleo lipidico Placca aterosclerotica ricca di lipidi Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.

Studio REVERSAL: cambiamento percentuale nel volume totale dell'ateroma Variazioni nel volume dell'ateroma (%) P = 0.02 3 2.7* 2 1 -0.4† REVERSAL è uno studio a gruppi paralleli, doppio cieco, randomizzato, multicentrico, della durata di 18 mesi, che ha misurato gli effetti del trattamento con atorvastatina 80 mg/die o pravastatina 40 mg/die sulle lesioni aterosclerotiche coronariche valutati grazie alle immagini delle arterie coronariche ottenute con ultrasuoni intravascolari. L’arruolamento è avvenuto in 34 centri. La popolazione studiata consisteva di pazienti con una storia di CHD che si erano presentati per un’angiografia coronarica diagnostica o intervento percutaneo coronarico. I criteri di inclusione angiografici sono stati: ≥20% riduzione del lumen in ≥1 arterie coronariche >50% riduzione del lumen dell’arteria coronarica principale sinistra da stima angiografica ≥1 arteria coronarica con stenosi ≤50% da stima angiografica (il vaso “target” valutato con ultrasuoni intravascolari). Dopo una visita di screening che prevedeva la misurazione con ultrasuoni intravascolari alla baseline e il test di reattività dell’arteria brachiale, i pazienti hanno preso parte a una fase di run- in con placebo. Dopo questa fase, 657 pazienti sono stati assegnati casualmente a ricevere o atorvastatina 80 mg/die o pravastatina 40 mg/die. Il follow-up è stato di 18 mesi, con il test di reattività dell’arteria brachiale svolto ogni 3 mesi e la valutazione con ultrasuoni intravascolari ogni 18 mesi. Nella valutazione dell’endpoint primario della variazione percentuale del volume dell’ateroma, rispetto alla baseline, la progressione dell’aterosclerosi coronarica è stata osservata con pravastatina (2.7%, p=0.001) ma non con atorvastatina (-0.4%, p=0.98). La variazione del TAV è stato significativamente diverso far i due gruppi (P=0.02). -1 Pravastatina (n = 249) Atorvastatina (n = 253) Progressione aterosclerotica significativa dalla baseline Nessun cambiamento significativo dalla baseline; la progressione aterosclerotica è stata bloccata *Progressione vs baseline (P = 0.001). †Nessun cambiamento vs baseline (P = 0.98). Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.

Simva (40 mg, 80 mg) vs placebo + simva 20 mg Nonostante riduzioni simili nei livelli di LDL-C, solo Atorvastatina porta dei benefici clinici significativi Riduzione degli eventi (%) Tardivo‡ Precoce* Tardivo 16 (P=.005) NA 11 (NS) 18† 16* (P=.048) 0* 0.73 (28) 0.41 (15) 0.85 (33) 1.63 (63) 1.61 (62) Differenza LDL-C mmol/L (mg/dL) 4162 3086 4497 N. di pazienti randomizzati Atorva 80 mg vs prava 40 mg Atorva 80 mg vs placebo Simva (40 mg, 80 mg) vs placebo + simva 20 mg Trattamento PROVE IT MIRACL A to Z Sia lo studio A to Z sia MIRACL hanno mostrato un’ampia differenza di livelli di LDL-C fra il gruppo che riceveva un trattamento attivo e quello che riceveva placebo nei primi 4 mesi di terapia (1.61 mmol/L [62 mg/dL] nell’A to Z e 1.63 mmol/L [63 mg/dL] nel MIRACL). Nonostante le riduzioni dei livelli di LDL-C siano praticamente identiche, simvastatina non ha mostrato una riduzione del rischio durante i primi 4 mesi, mentre MIRACL ha mostrato una riduzione del 16% in endpoints simili1 Secondo gli autori dello studio A to Z le terapie concomitanti disponibili durante questo studio possono aver ridotto l’impatto della dose alta precoce di simvastatina sull’endpoint primario combinato. Lo studio PROVE IT, tuttavia, ha usato le stesse terapie concomitanti e atorvastatina 80 mg ha mostrato però una riduzione precoce del 18% (120 giorni) e tardiva del 16% degli eventi in confronto alla dose moderata di pravastatina1 Questi dati suggeriscono che il beneficio di atorvastatina in pazienti con ACS non dipendente esclusivamente dal grado di riduzione dei livelli di LDL-C Reference: 1. Nissen SE. High-dose statins in acute coronary syndromes: not just lipid levels. JAMA. 2004;292:1365-1367. NS=non significativa; NA=non applicabile. *Misurata 120 giorni dopo la randomizzazione. †Misurata 90 giorni dopo la randomizzazione. ‡Misurata al completamento del trial —24 mesi per A to Z e PROVE IT. mmol/L = mg/dL  .0259 Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367.

Variazione del volume dell'ateroma (mm3) % cambiamento del LDL-C Studio REVERSAL: Confronto fra la riduzione del LDL-C e la variazione del volume dell'ateroma Variazione del volume dell'ateroma (mm3) Pravastatina (n = 249) Atorvastatina (n = 253) 20 15 10 5 Questa slide mostra il confronto fra la riduzione in percentuale dei livelli di LDL-C e la variazione nel volume dell’ateroma per entrambi i gruppi. Sebbene le due linee di regressione siano parallele, il tasso di progressione a tutti i livelli di riduzione di LDL-C è più basso con atorvastatina che con pravastatina. In più, i pazienti che hanno ricevuto pravastatina che mostrano una riduzione >50% dei livelli di LDL-C continuano a mostrare una progressione della malattia. Questi dati suggeriscono in maniera forte che ci sono altri fattori che giocano un ruolo importante nel favorire i migliori esiti che si osservano nel gruppo trattato con atorvastatina. Anche considerando riduzioni equivalenti dei livelli di LDL-C, atorvastatina riduce il volume dell’ateroma più efficacemente di pravastatina. Gli autori concludono che “il trattamento intensivo con statina ferma la progressione dell’aterosclerosi, mentre la terapia moderata è associata a una progressione della malattia. Una terapia ipolipidemizzante più aggressiva è necessaria più di quanto sia attualmente raccomandata dalle linee guida nazionali e internazionali per ottenere la riduzione massima nella progressione dell’aterosclerosi coronarica.” -5 -15 -20 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 10 20 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 10 20 % cambiamento del LDL-C Nissen S et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.

Effetti dell'Atorvastatina sulla funzione endoteliale La terapia a base di statina è associata a un miglioramento della funzione endoteliale vasodilatatrice. La disponibilità nella pratica clinica di ezetimibe, un nuovo e potente inibitore dell’assorbimento del colesterolo, permette di differenziare gli effetti dei meccanismi d’azione delle statine legati all’abbassamento dei livelli dei lipidi da quelli potenziali non legati ai lipidi (pleiotropici). L’acetilcolina (ACH) è stato misurata nel flusso sanguigno dell’avambraccio (FBF) grazie alla pletismografia ad occlusione venosa in 4 gruppi di pazienti con malattia aorto-coronarica stabile definiti prospettivamente prima e dopo 4 settimane di terapia ipolipidemizzante. Gruppo A (n ¼ 15): monoterapia de novo con 10 mg/die ezetimibe; Gruppo B (n ¼ 15): 10 mg/die ezetimibe come aggiunta alla terapia cronica di simvastatina con 20 mg/die; Gruppo C (n ¼ 15): aumento della dose da atorvastatina cronica da 10 fino a 40 mg/die; e Gruppo D (n ¼ 15): monoterapia de novo con 40 mg/die di atorvastatina. Fichtlscherer S. et al. Eur. Heart J. 2006; 27:1182-1190.

Effetti di Atorvastatina sulla funzione endoteliale Gruppo A: Ezetimibe 10 mg; Gruppo B: Ezetimibe 10 mg + Simva 20 mg Gruppo C: Atorvastatina 10 mg  40 mg; Gruppo D: Atorvastatina 40 mg Riduzione relativa (% dalla baseline) dei livelli di colesterolo LDL e dei livelli serici della proteina C-reattiva dopo 4 settimane di terapia in pazienti trattati con 10 mg ezetimibe/die come monoterapia (A), ezetimibe 10 mg/die come terapia aggiuntiva a quella cronica con statina (B), con aumento della dose da 10 a 40 mg atorvastatina/die (C), o de novo 40 mg atorvastatina/die (D). Le variazioni percentuali nei livelli serici di colesterolo sono stati significativamente inferiori nei pazienti del gruppo A rispetto al Gruppo B e D. In più, le variazioni percentuali del livello totale di colesterolo sono state maggiori nei pazienti del Gruppo D rispetto al Gruppo A e C. Risultati simili sono stati ottenuti con riduzioni del colesterolo LDL. Sia la riduzione del colesterolo totale sia di quello LDL non erano significativamente differenti nei pazienti dei gruppi B e C. Allo stesso modo, i livelli di proteina C reattiva non erano diversi nei 4 gruppi dopo 4 settimane di terapia. E anche le variazioni percentuali dei livelli serici della proteina C reattiva non erano significativamente diverse nei 4 gruppi. Fichtlscherer S. et al. Eur. Heart J. 2006; 27:1182-1190.

Effetti di Atorvastatina sulla funzione endoteliale: la riduzione dei livelli di LDL non è il meccanismo principale di miglioramento della funzione endoteliale mediato dalle statine Gruppo A: Ezetimibe 10 mg; Gruppo B: Ezetimibe 10 mg + Simva 20 mg Gruppo C: Atorvastatina 10 mg  40 mg; Gruppo D: Atorvastatina 40 mg Questa slide mostra la misura di ACH presente nel FBF nei 4 gruppi di pazienti prima e dopo le 4 settimane di terapia ipolipidemizzante. Dopo 4 settimane, né la monoterapia di ezetimibe (gruppo A) né l’ezetimibe in combinazione con 20 mg di simvastatina (gruppo B) è associata con un aumento misurabile di ACH nel FBF. Al contrario, aumentare il dosaggio di atorvastatina da 10 a 40 mg/die (gruppo C) o somministrare una terapia di 40 mg/die di atorvastatina per la prima volta (gruppo D) è associato a un aumento significativo dell’ACH presente nel FBF. Fichtlscherer S. et al. Eur. Heart J. 2006; 27:1182-1190.

Eventi avversi coronarici maggiori* a 1 anno I livelli elevati di CRP rappresentano un predittore di rischio indipendente di eventi coronarici avversi maggiori e di morte in pazienti con SCA Eventi avversi coronarici maggiori* a 1 anno Sopravvivenza totale secondo i livelli di CRP al momento dell'accettazione CRP terzili 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Eventi avversi coronarici maggiori (%) nessuno 1 molteplici 1st 2nd/3rd Lesioni complesse 1.0 Sopravvivenza totale CRP <3 mg/L (n=412) .9 CRP 3-10 mg/L (n=362) .8 L’infiammazione gioca un ruolo importante nelle complicazioni dell’aterosclerosi; la misura di marker di infiammazione, come la CRP, può fornire informazioni prognostiche aggiuntive se considerata da sola oppure in combinazione con altri fattori di rischio1 Goldstein et al hanno valutato la relazione fra i livelli di CRP, il numero di lesioni complesse, e l’incidenza di eventi cardiaci maggiori in 283 pazienti con SCA. I livelli di CRP erano associati in maniera indipendente con il numero di lesioni complesse; 0.22 mg/dL, 0.53 mg/dL, e 1.85 mg/dL in pazienti con 0, 1, e lesioni multiple complesse, rispettivamente (P<.0001)2 In più, la CRP predice gli esiti in pazienti che hanno lesioni multiple complesse. I pazienti nel secondo e nel terzo terzile di CRP hanno mostrato un’incidenza di eventi cardiaci maggiori significativamente più alta che i pazienti nel terzile più basso (P=.004). I livelli di CRP sono quindi fortemente associati con il numero di placche vulnerabili ed eventi CV complessi2 Mueller et al hanno studiato la relazione fra i livelli di CRP e la mortalità a lungo e breve termine in uno studio prospettico di coorte di 1042 pazienti con SCA non-STEMI che erano stati sottoposti a un’angiografia coronarica e allo stent coronarico entro 24 ore dall’ammissione ospedaliera3 La mortalità intraospedaliera è stata significativamente più alta nei pazienti con livelli di CRP >10 mg/L all’ammissione che nei pazienti con CRP 10 mg/L (P=.004). Le curve di Kaplan- Meier mostrano una sopravvivenza significativamente maggiore a 4 anni nei pazienti con CRP 10 mg/L che in quelli con CRP >10 mg/L (P<.001); rispettivamente 78%, 88%, e 92% in pazienti con CRP >10 mg/L, da 3 a 10 mg/L, e <3 mg/L. Gli autori concludono che la CRP è un predittore importante e indipendente della mortalità a breve e a lungo termine in pazienti con SCA non-STEMI che sono stati sottoposti a rivascolarizzazione coronarica precoce3 References: 1. Abbate A, Biondi-Zoccai GGL, Brugaletta S, et al. C-reactive protein and other inflammatory biomarkers as predictors of outcome following acute coronary syndromes. Semin Vasc Med. 2003;3:375-384. 2. Goldstein JA, Chandra HR, O’Neill WW. Relation of number of complex coronary lesions to serum C-reactive protein levels and major adverse cardiovascular events at one year. Am J Cardiol. 2005;96:56-60. 3. Mueller C, Buettner HJ, Hodgson JM, et al. Inflammation and long-term mortality after non─ST elevation acute coronary syndrome treated with a very early invasive strategy in 1042 consecutive patients. Circulation. 2002;105:1412-1415. CRP >10 mg/L (n=268) P<.0001 by log rank† .7 10 20 30 40 50 60 Sopravvivenza (mesi) *Morte, MI non fatale, e rivascolarizzazione di vasi target 1st terzile=CRP <0.25 mg/dL; 2nd/3rd terzili=CRP 0.25 mg/dL. †per pazienti con CRP >10 mg/L confrontati con pazienti con CRP 10 mg/dL. Adapted from Goldstein JA et al. Am J Cardiol. 2005;96:56-60; Mueller C et al. Circulation. 2002;105:1412-1415.

Mortalità a 1 anno dopo AMI La terapia con statina riduce significativamente la mortalità a 1 anno in pazienti con livelli alti di CRP Mortalità a 1 anno dopo AMI P-trend=.001 La ricerca Osaka Acute Coronary Insufficiency Study (OACIS) ha esaminato l’effetto della terapia a base di statina sul tasso di mortalità a un anno e anche l’associazione del trattamento con statina, i livelli di CRP, e la mortalità a 1 anno dei pazienti con AMI1 I partecipanti allo studio comprendevano 2908 pazienti non in terapia con statina e 1191 pazienti trattati con statine. Di questi, 222 ricevevano atorvastatina, 593 pravastatina, 225 simvastatina, 94 fluvastatina, 27 cerivastatina, e in 30 pazienti la statina era sconosciuta1 Nei pazienti che avevano livelli di CRP <2.9 mg/L non c’era relazione fra l’uso di statina e la mortalità a 1 anno. Nei pazienti con CRP 2.9 mg/L, la terapia con statina ha significativamente ridotto la mortalità a 1 anno da un hazard ratio (HR) di circa 7 a un HR di 1.951 Secondo i ricercatori nei pazienti con AMI e livelli elevati di CRP, la terapia con statina ha ridotto il rischio di mortalità a 1 anno circa allo stesso livello di quella dei pazienti con CRP basso1 Reference: 1. Kinjo K, Sato H, Sakata Y, et al, on behalf of the Osaka Acute Coronary Insufficiency Study (OACIS) Group. Relation of C-reactive protein and one-year survival after acute myocardial infarction with versus without statin therapy. Am J Cardiol. 2005;96:617-621. Adapted from Kinjo K et al. Am J Cardiol. 2005;96:617-621.

Studio REVERSAL: variazioni nei livelli di CRP dalla baseline CRP (mg/L) Pravastatina Atorvastatina Baseline 3.0 2.8 18 mesi 2.9 1.8 variazione (%) -5.2 -10 Nello studio REVERSAL, atorvastatina 80 mg ha ridotto i livelli di CRP rispetto alla baseline in maniera significativamente superiore a pravastatina 40 mg (-36.4% vs -5.2%; P<0.001). -20 -30 -40 -36.4* Pravastatina Atorvastatina *P<0.001 vs pravastatina Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080

Studio ASAP: effetto di Simvastatina 40 mg vs Atorvastatina 80 mg su CRP Baseline 1 anno 2 anni 1.0 -2.0 variazione (%) -3.0 p<0.001 p<0.022 Nel gruppo atorvastatina 80 mg, la mediana dei livelli della proteina C reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP) alla baseline era di 2.1 mg/L ed è diminuita a 1.1 mg/L dopo 2 anni (P<0.001). Nel gruppo simvastatina 40 mg, la mediana di hs-CRP era di 2.0 mg/L alla baseline ed è diminuita a 1.5 mg/L dopo 2 anni (P=0.002). La differenza fra i due bracci di trattamento dopo 2 anni è stata significativa (P=0.02). La diminuzione percentuale mediana in hs-CRP dopo 1 anno di trattamento è stato di 44.9% nel gruppo atorvastatina 80 mg versus 14.0% nel gruppo simvastatina 40 mg (P<0.001). Dopo 2 anni, la diminuzione percentuale è stata del 40.1% nel gruppo atorvastatina 80 mg versus 19.7% nel gruppo simvastatina a 40 mg (P=0.02). La variazione relativa dopo 1 e 2 anni nel gruppo atorvastatina 80 mg è stata significativamente alta (P<0.001 and P<0.001, rispettivamente). Nel gruppo simvastatina 40 mg tale differenza non è stata significativa (P=0.56 e P=0.15, rispettivamente). La differenza fra i due bracci di trattamento dopo 1 e 2 anni è rimasta significativa (P<0.001 and P=0.021, rispettivamente). Nel gruppo atorvastatina, almeno il 72% dei pazienti ha avuto una diminuzione della hs-CRP, rispetto al 59% nel gruppo simvastatina. Non è stata osservata alcuna correlazione fra le variazioni nella hs-CRP dopo 2 anni e le variazioni dei livelli lipidici. Atorvastatina 80 mg ha ridotto i livelli di CRP in maniera significativamente superiore di simvastatina 40 mg. In più, l’ammontare della riduzione di CRP è associata con il tasso di progressione dell’aterosclerosi misurata con CIMT. -4.0 -5.O Atorvastatina Simvastatina Atherosclerosis 2002;165:361

Riduzioni precoci e significative nella CRP con Atorvastatina dopo SCA Riduzione di CRP alla baseline e dopo 30 giorni dimissioni 1 mese P<.0001 P<.0001 -11% -30% Questo studio è controllato con placebo, in doppio cieco, randomizzato, prospettico ed ha coinvolto 90 pazienti ammessi entro 48 ore dalla ACS con livelli di CRP 1.4 mg/dL. Ai pazienti è stato somministrato o atorvastatina 40 mg o placebo e sono stati seguiti per 30 giorni. I livelli di CRP sono stati misurati al momento dell’ammissione, alle dimissioni e 1 mese dopo1 Le mediane dei livelli di CRP alla baseline erano confrontabili; 5.97 mg/dL e 4.64 mg/dL, rispettivamente nel gruppo atorvastatina e in quello placebo. In entrambi i gruppi, i livelli di CRP sono stati significativamente più bassi alle dimissioni e a 1 mese che alla baseline (P<.0001). La riduzione, tuttavia, è stata significativamente superiore con atorvastatina che con placebo alle dimissioni, -62% vs -11% (P<.0001), e a 1 mese, -84% vs -30% (P<.0001)1 Atorvastatina ha raggiunto inoltre riduzioni significative nei livelli totali di colesterolo e di LDL-C a 30 giorni, P<.0001 per tutti i confronti1 Reference: 1. Macin SM, Perna ER, Farías EF, et al. Atorvastatin has an important acute anti-inflammatory effect in patients with acute coronary syndrome: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am Heart J. 2005;149:451-457. -62% -84% Atorvastatina (40 mg) Placebo (n=44) (n=46) Adapted from Macin SM et al. Am Heart J. 2005;149:451-457.

Simva (40 mg, 80 mg) vs placebo + simva 20 mg Atorvastatina produce una riduzione maggiore dei livelli di CRP in pazienti con SCA 38 34 17 Differenza CRP (%) Riduzione degli eventi(%) tardivo‡ precoce* tardivo 16 NA 11 (NS) 18† 16* 0* 0.73 (28) 0.41 (15) 0.85 (33) 1.63 (63) 1.61 (62) Differenza LDL-C mmol/L (mg/dL) 4162 3086 4497 N. di pazienti randomizzati Atorva 80 mg vs prava 40 mg Atorva 80 mg vs placebo Simva (40 mg, 80 mg) vs placebo + simva 20 mg trattamento PROVE IT MIRACL A to Z I risultati degli studi A to Z, MIRACL, e PROVE IT suggeriscono che il beneficio della terapia con statina nella ACS non può essere attribuibile solo alla riduzione dei livelli di LDL-C 1 I livelli di CRP sono stati misurati in ognuno di questi trial. Nel MIRACL e nel PROVE IT è stata rilevata rispettivamente una differenza dei livelli di CRP del 34% e del 38% a favore dei regimi di trattamento più aggressivi. Gli autori suggeriscono che i benefici precoci osservati con le statine nella SCA potrebbero essere collegati agli effetti anti- infiammatori di questi agenti; mentre i benefici ritardati della terapia con statina sarebbero collegati alla riduzione dei livelli di LDL-C 1 Reference: 1. Nissen SE. High-dose statins in acute coronary syndromes: not just lipid levels. JAMA. 2004;292:1365-1367. *misurato dopo 120 giorni dalla randomizzazione. †misurato dopo 90 giorni dalla randomizzazione. ‡misurato a completamento del trial —24 mesi per A to Z e PROVE IT. mmol/L = mg/dL x .0259 Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367.

MIRACL sottoanalisi: riduzione dei livelli di CRP indipendente dai livelli di LDL-C sono stati osservati in pazienti trattati con Atorvastatina 12 11.5 11 10 8 CRP (mg/L) 6 4 -34%* 2.9 Nello studio MIRACL i pazienti con ACS sono stati assegnati casualmente a ricevere atorvastatina 80 mg o placebo fra le 24 e le 96 ore dall’ospedalizzazione. Confrontata con placebo, atorvastatina 80 mg ha ridotto significativamente (P=.048) la ricorrenza di eventi ischemici in pazienti con SCA del 16% durante le prime 16 settimane di terapia1 Confrontati con quelli alla baseline, i livelli di CRP sono diminuiti dell’83% nel gruppo atorvastatina e del 74% in quello placebo. All’endpoint dello studio, i livelli di CRP erano più bassi del 34% nei pazienti che avevano ricevuto atorvastatina 80 mg rispetto a quelli trattati con placebo2 References: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA. 2001;285:1711-1718. 2. Kinlay S, Schwartz GG, Olsson AG, et al. High-dose atorvastatin enhances the decline in inflammatory markers in patients with acute coronary syndromes in the MIRACL study. Circulation. 2003;108:1560-1566. 1.9 2 Baseline 16 settimane Placebo Atorvastatina 80 mg (n=1548) (n=1538) *P<.0001. Adapted from Kinlay S et al. Circulation. 2003;108:1560-1566.

PROVE IT sottoanalisi: riduzione maggiore dei livelli di CRP in pazienti trattati con Atorvastatina rispetto ai pazienti trattati con Pravastatina 100 CRP mediana (mg/L) 10 P<.001 Nello studio PROVE IT, i pazienti che erano stati ricoverati con ACS erano stati trattati o con atorvastatina 80 mg o pravastatina 40 mg entro 10 giorni dalla randomizzazione. I pazienti trattati con atorvastatina hanno avuto una riduzione degli eventi clinici ricorrenti già a partire dai primi 30 giorni di trattamento1 Alla randomizzazione, i pazienti in entrambi i gruppi di trattamento mostravano livelli mediani di CRP simili. Dopo 30 giorni di trattamento, tuttavia, atorvastatina 80 mg aveva abbassato i livelli di CRP in maniera significativamente superiore a pravastatina 40 mg (1.6 mg/L vs 2.3 mg/L; P<.001). Questo effetto è stato mantenuto per 4 mesi (1.3 mg/L vs 2.1 mg/L; P<.001) ed è durato fino al completamento dello studio (1.3 mg/L vs 2.1 mg/L; P<.001)2 References: 1. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al, for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy—Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Comparison of intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. 2. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, et al, for the PROVE IT-TIMI 22 Investigators. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med. 2005;352:20-28. 2.1 mg/L 1.3 mg/L 1 Randomizzazione 30 giorni 120 giorni Fine dello studio Atorvastatina 80 mg Pravastatina 40 mg (n=1453) (n=1432) Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28.

PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva con alte dosi di Atorvastatina è associata a livelli inferiori di CRP 1.5 Pravastatina 40 mg (n=1432) Atorvastatina 80 mg (n=1453) 4 mesi log (CRP) 1.0 0.5 Questa analisi posthoc ha coinvolto 2885 (69%) dei pazienti del PROVE IT per i quali erano disponibili i parametri metabolici e i livelli di CRP a 4 mesi. Di questi pazienti, 1432 avevano ricevuto pravastatina 40 mg e 1453 erano stati randomizzati a ricevere atorvastatina 80 mg. Questa sottoanalisi ha esaminato la relazione fra i livelli di CRP e diversi fattori di rischio CV a 4 mesi1 Il logaritmo dei livelli di CRP mostra un’associazione debole ma significativa con i livelli di LDL- C nel gruppo atorvastatina 80 mg e pravastatina 40 mg, rispettivamente r=.15 e r=.04. La terapia intensiva con atorvastatina 80 mg ha raggiunto livelli di CRP sostanzialmente più bassi, indipendentemente dai livelli lipidici e dalla presenza di altri fattori di rischio CV 1 Anche nel gruppo di trattamento intensivo, tuttavia, i livelli di CRP avevano un intervallo ampio (0.8 mg/L to 2.4 mg/L) ed erano associati in maniera indipendente con fattori di rischio CV come l’indice di massa corporea, il fumo, e i livelli di glucosio. Oltre alla terapia intensiva con statina, quindi, il controllo dei diversi fattori di rischio modificabili può rappresentare un ulteriore strumento per abbassare i livelli di CRP1 Reference: 1. Ray KK, Cannon CP, Cairns R, et al. Relationship between uncontrolled risk factors and C-reactive protein levels in patients receiving standard or intensive statin therapy for acute coronary syndromes in the PROVE IT-TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1417-1424. NCEP obiettivo facoltativo 0.0 40 60 80 100 120 140 4 mesi LDL-C (mg/dL) Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1417-1424.

La storia di due studi: PROVE-IT e A to Z Gli studi Aggrastat to Zocor (A to Z) e il Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE IT) hanno messo a confronto una terapia intensiva con statina con una moderata dopo sindrome coronarica acuta, con risultati simili. Analizzeremo il disegno, l’implementazione e i risultati di questi due studi allo scopo di chiarire gli effetti della terapia intensiva precoce con statina. Wiviott SD et al. Circulation 2006.; 113:1406-1414.

Un beneficio precoce è stato rilevato in PROVE-IT ma non in A to Z: un fattore che potrebbe spiegare questa differenza è l'effetto diverso sulla riduzione dei livelli di CRP nella fase iniziale Risultati sui lipidi e sulla hs-CRP Nelle due popolazioni degli studi i livelli dei lipidi alla baseline sono simili. I soggetti coinvolti nello A to Z mostrano valori totale di colesterolo LDL alla baseline leggermente superiori e trigliceridi inferiori. I valori mediani di LDL sono stati ridotti in tutti i gruppi di trattamento attivo. A 1 e a 4 mesi, è stata rilevata una differenza superiore fra le due strategie nello A to Z rispetto al PROVE IT, correlato in gran parte ai livelli superiori nel braccio moderato (placebo). All’ottavo mese, il braccio di terapia intensiva è rimasto simile, ma il braccio ritardato/conservativo dell’A to Z (20 mg simvastatina) ha fatto registrare valori di LDL più bassi del braccio di terapia moderata (40 mg pravastatina) del PROVE IT. Di conseguenza, dopo 4 mesi (inizio con 20 mg simvastatina), la differenza nella mediana di LDL fra i bracci di trattamento era inferiore nello A to Z che nel PROVE IT. Alla baseline, i livelli di CRP mediani erano superiori nello A to Z (20 mg/L) che nel PROVE IT (12 mg/L), in accordo con l’arruolamento precedente dei soggetti con ACS. Dopo 1 mese, i livelli erano diminuiti sostanzialmente in entrambi gli studi (Figura 2B). Il braccio di terapia intensiva (40 mg simvastatina) nello A to Z ha mostrato differenze piccole e non significative nei livelli di CRP rispetto a placebo, mentre i livelli mediani di CRP sono stati significativamente più bassi nel braccio di terapia intensiva di PROVE IT. Dopo 4 mesi, nei bracci di trattamento intensivo di entrambi gli studi, si registrava una riduzione costante di CRP, che portava a differenze significative. A un mese, una percentuale maggiore dei soggetti trattati intensivamente nello studio PROVE IT ha raggiunto il valore congiunto di hs-CRP (2 mg/L) e LDL (70 mg/dL) con cutoffs 10,11 rispetto allo studio A to Z (44% versus 24%), sebbene questa differenza si sia assottigliata al 4° mese (41 versus 36%). Nessun beneficio è stato osservato per la terapia intensiva nei primi 4 mesi di A to Z. In PROVE IT, tuttavia, una riduzione quasi significativa (usando l’endpoint di A to Z, morte/MI) o significativo (usando l’endpoint di PROVE IT) è stata osservata nei primi 4 mesi. Wiviott SD et al. Circulation 2006.; 113:1406-1414.

A parità di endpoint, il tasso di eventi è più alto nello studio A to Z Usando l’endpoint di PROVE IT la differenza fra i due studi è statisticamente significativa (Pinteraction0.003 e 0.03) al tempo 0-4 mesi e per tutta la durata dello studio, mentre per la morte/MI (Pinteraction0.10) e per il combinato di A to Z (Pinteraction0.14), i trend verso un beneficio maggiore in PROVE IT non sono significativi. Wiviott SD et al. Circulation 2006.; 113:1406-1414.

Riassunto Atorvastatina ha mostrato benefici precoci e significativi in pazienti con SCA Nello studio PROVE IT, i benefici della terapia intensiva di atorvastatina sono stati osservati già dopo 30 giorni dopo SCA e sono continuati per almeno 24 mesi Lo studio A to Z (simvastatina) non è riuscito a dimostrare una differenza significativa fra la terapia intensiva e quella moderata in pazienti con SCA I pazienti con SCA hanno avuto benefici con la terapia a base di atorvastatina all'interno di un intervallo ampio di livelli di LDL-C (40 mg/dL to >100 mg/dL) senza evidenziare associazioni significative fra i livelli di LDL-C raggiunti e gli eventi avversi Mentre la riduzione dell'LDL sembra portare a benefici sul lungo termine, altri meccanismi potrebbero avere un'influenza sugli esiti a breve termine I livelli di CRP hanno dimostrato di avere un impatto sugli esiti da SCA indipendentemente dai livelli di LDL-C I pazienti dello studio A to Z non hanno avuto la riduzione dei livelli di CRP fatti registrare dai pazienti degli studi PROVE IT e MIRACL, nonostante abbiano raggiunto una riduzione simile dei livelli di LDL Atorvastatina migliora significativamente la funzione endoteliale vasodilatatrice; al contrario né ezetimibe in monoterapia né ezetimibe in combinazione con simvastatina ha portato a un aumento misurabile della vasolidatazione dipendente dall'endotelio I dati presentati in questa sezione indicano che atorvastatina ha dimostrato di fornire beneficio precoce e significativo in studi clinici randomizzati, compreso PROVE IT, il solo studio clinico head- to-head su statine condotto in questa popolazione di pazienti1-4 I dati degli studi MIRACL e PROVE IT hanno mostrato che una terapia intensiva con atorvastatina (80 mg) può ridurre significativamente l’incidenza di esiti avversi post-ACS rispetto rispettivamente a placebo e a pravastatina a dose moderata.1,5 Inoltre, lo studio PROVE IT mostra che atorvastatina ad alte dosi è anche associata a una riduzione del rischio di eventi nel periodo post-ACS rispetto a pravastatina1 Lo studio A to Z (simvastatina) non è riuscito a dimostrare un differenza significativa fra l'inizio precoce di un regime intensivo a base di statina e l'inizio ritardato di un regime meno intensivo in pazienti con SCA11 I pazienti con SCA hanno avuto benefici con la terapia a base di atorvastatina all'interno di un intervallo ampio di livelli di LDL-C ( 40 mg/dL to >100 mg/dL) senza evidenziare associazioni significative fra i livelli di LDL-C raggiunti e gli eventi avversi I dati suggeriscono che le statine migliorano la stabilità delle placche aumentando la disfunzione endoteliale, riducendo l’infiammazione, e inibendo la risposta trombogenica (2 ). Questi effetti non dipendenti dai lipidi (pleiotropici) possono contribuire a una riduzione più precoce di quanto atteso del rischio CV con trattamento intensivo in pazienti con ACS, e spiegare perché i pazienti che ricevono statine hanno un maggior beneficio CV di quanto atteso considerando le sole variazioni nei livelli di LDL-C. D’altro canto l’inibizione della sintesi del colesterolo a livello epatico è importante per i benefici più lenti e ritardati della terapia con statina12 I pazienti dello studio A to Z non hanno avuto la riduzione dei livelli di CRP fatti registrare dai pazienti degli studi PROVE IT e MIRACL, nonostante abbiano raggiunto una riduzione simile dei livelli di LDL Atorvastatina migliora significativamente la funzione endoteliale vasodilatatrice; al contrario né ezetimibe in monoterapia né ezetimibe in combinazione con simvastatina ha portato a un aumento misurabile della vasolidatazione dipendente dall'endotelio10 References: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2001;285:1711-1718. 2. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al, for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy—Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Comparison of intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. 3. Thompson PL, Meredith I, Amerena J, et al. Effect of pravastatin compared with placebo initiated within 24 hours of onset of acute myocardial infarction or unstable angina: the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial. Am Heart J. 2004;148:e2. 4. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA. 2004;292:1307-1316. 5. Cannon CP, Ray KK, McCabe CH, et al. Two windows of cardioprotection: the early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes. Results from the PROVE IT-TIMI 22 trial [abstract]. Circulation. 2004;110(suppl III):499. Abstract 2341. 6. Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA, et al, for the PROVE IT-TIMI 22 Investigators. Can low-density lipoprotein be too low? The safety and efficacy of achieving very low low-density lipoprotein with intensive statin therapy. A PROVE IT-TIMI 22 substudy. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416. 7. Abbate A, Biondi-Zoccai GGL, Brugaletta S, et al. C-reactive protein and other inflammatory biomarkers as predictors of outcome following acute coronary syndromes. Semin Vasc Med. 2003;3:375-384. 8. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med. 2005;352:20-28. 9. Nissen SE. High-dose statins in acute coronary syndromes: not just lipid levels. JAMA. 2004;292:1365-1367. 10. Fichtlscherer S. et al. Eur. Heart J. 2006; 27:1182-1190. 11. Wiviott SD et al. Circulation 2006.; 113:1406-1414. 12. Ray KK, Cannon CP, and the TIMI Study Group. The potential relevance of the multiple lipid-independent (pleiotropic) effects of statins in the management of acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433. Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Tsai TT et al. Am J Cardiol. 2005;96:1491- 1493; Wiviott SD et al. J Am Cardiol. 2005;46:1411-1416; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2; de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307- 1316; Abbate A et al. Semin Vasc Med. 2003;3:375-384; Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367; Fichtlscherer S. et al. Eur. Heart J. 2006; 27:1182-1190.

Indice Impatto socio-economico della malattia Studi osservazionali Studi controllati randomizzati Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo Conclusioni

Il trattamento non tempestivo ed il sotto-trattamento della SCA offrono opportunità per migliorare la cura dei pazienti Nonostante siano ben noti i benefici della terapia ipolipidemizzante, pochi dei pazienti ricoverati in ospedale per ACS seguono una terapia ipolipidemizzante Il NRMI ha valutato l’uso di cure ipolipidemizzanti in 138.001 pazienti con AMI dimessi da 1470 ospedali USA dal luglio 1998 al giugno 1999. Nonostante la disponibilità di prove scientifiche consistenti che suggeriscono che l’uso della terapia ipolipidemizzante dopo AMI aumenti la sopravvivenza e riduca il rischio di eventi ricorrenti, il 68% dei pazienti sono stati dimessi senza prescrizione di terapia ipolipidemizzante Uno studio osservazionale, che ha usato i dati di due studi randomizzati, PURSUIT e GUSTO, che insieme comprendevano 20,809 pazienti con SCA, ha trovato che solo il 18% dei pazienti era stato dimesso con prescrizione di terapia ipolipidemizzante2 In uno studio di coorte prospettico condotto sui dati dello Swedish Register of Cardiac Intensive Care, il 72% dei pazienti con AMI era stato dimesso senza ricevere prescrizione di statine3 Lo studio osservazionale National Audit of Myocardial Infarction Project (MINAP) ha analizzato le cartelle cliniche di pazienti diagnosticati con SCA fra l’ottobre 2000 e settembre 2003. La percentuale di pazienti dimessi con prescrizione di statina è aumentato dal 70% del 2000 all’83% del 2003. All’ultima osservazione solo il 16% era dimesso senza statina. 3) Uno studio retrospettivo portato avanti su 155 pazienti ricoverati presso l'University of Michigan Medical Center fra giugno 2000 e agosto 2003 con una diagnosi di SCA (UA o AMI) e LDL-C 80 mg/dL, ha messo a confronto gli esiti di pazienti dimessi con prescrizione di statine e non Non c’era alcuna differenza significativa negli esiti intraospedalieri. Dopo 6 mesi, tuttavia, si è registrato un numero di morti significativamente inferiore nei pazienti dimessi con prescrizione di statine che nei pazienti a cui non erano state prescritte statine, 5% vs 22% (P=.005). Si è notata anche una riduzione significativa nell’endpoint combinato principale composto da morte, MI, o ictus, in favore di quanti avevano seguito la terapia con statina, 10% vs 29% (P=.005). La terapia con statina era inoltre associata a una riduzione non significativa di MI e riospedalizzaizone dopo 6 mesi Secondo gli autori questi dati suggeriscono che i pazienti con ACS e LDL-C  80 mg/dL che non seguono una terapia con statina possono beneficiare di tale terapia alle dimissioni. Si tratta comunque di uno studio piccolo, retrospettivo, i cui risultati devono essere confermati da studi clinici più ampi.

Dichiarazioni sull'uso della statina Obiettivi del trattamento Le linee guida USA sostengono la terapia a base di statina nei pazienti con SCA Prescrizione di statine se risposta inadeguata ai cambiamenti dello stile di vita e migliore controllo glicemico Da 30% a 40% riduzione LDL-C indipendentemente da LDL-C alla baseline in pazienti >40 anni senza CVD manifesta LDL-C <100 mg/dL in pazienti <40 anni senza CVD manifesta ma 1 fattori di rischio o diabete da lungo tempo LDL-C <70 mg/dL facoltativo in pazienti con CVD manifesta ADA Misurazione di LDL-C al ricovero o entro 24 ore, dimissioni con statina se LDL-C 130 mg/dL LDL-C <100 mg/dL in pazienti con CHD o rischio equivalente a CHD Obiettivo facoltativo di LDL-C <70 mg/dL in pazienti a rischio molto alto ATP III Raccomandazioni per classe I: Statina e dieta in pazienti post-ACS con LDL-C >130 mg/dL Statina se dopo dieta LDL è >100 mg/dL Raccomandazioni per class IIa: Statina e dieta per LDL-C >100 mg/dL iniziata da 24 a 96 ore dopo il ricovero e proseguita dopo le dimissioni Pazienti con STEMI Inizio terapia con statina durante ospedalizzazione senza profilo lipidico Se LDL-C <100 mg/dL inizio della terapia con statina alle dimissioni Se LDL-C 100 mg/dL terapia intensiva con statina Se appropriato, titolazione di statina al follow-up STEMI: LDL-C sostanzialmente <100 mg/dL ACC/AHA Dichiarazioni sull'uso della statina Obiettivi del trattamento Linee guida Sulla base di tutti questi dati, le linee guida correnti sostengono l’uso di statina nei pazienti con SCA Le linee guida dell’American College of Cardiology/American Heart Association per la gestione dei pazienti con STEMI, UA, e NSTEMI indicano che tutti i pazienti con STEMI devono essere trattati per raggiungere l’obiettivo di LDL-C “sostanzialmente inferiore” a 100 mg/dL.1 L’inizio della terapia con statina e delle modificazioni delle abitudini alimentari in pazienti post-ACS con livelli di LDL-C >130 mg/dL prima del trattamento e in coloro in cui LDL-C rimane >100 mg/dL fa parte delle raccomandazioni di classe I. Le linee guida raccomandano che la terapia con statina debba essere iniziata entro 24- 96 ore dopo il ricovero e proseguita anche dopo le dimissioni.2 In pazienti con STEMI, la terapia con statina può essere iniziata in tutti senza conoscerne il profilo lipidico. Se i livelli dei lipidi rimangono sopra i 100 mg/dL, la terapia con statina può essere intensificata3 Le linee guida del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (ATP) III raccomandano che tutti i pazienti con CHD o rischio equivalente di CHD siano trattati per raggiungere livelli di LDL-C <100 mg/dL (o l'obiettivo facoltativo di <70 mg/dL in pazienti a rischio molto alto)4 Per i pazienti con diabete e livelli lipidici a basso rischio, la American Diabetes Association (ADA) raccomanda di controllare i livelli lipidici almeno una volta l'anno e l'obiettivo di LDL-C <100 mg/dL. Per i pazienti diabetici di età superiore ai 40 anni con TC 135 mg/dL e senza CVD manifesta, è raccomandata una riduzione dei livelli di LDL-C dal 30% al 40%, indipendentemente dai valori registrati alla baseline. L'obiettivo di LDL-C in pazienti più giovani senza CVD manifesta ma con la presenza di altri fattori di rischio è <100 mg/dL5 Le linee guida ADA affermano che i pazienti con diabete e CVD manifesta che sono ad alto rischio di eventi futuri, come quelli che soffrono di SCA, dovrebbero essere trattati con statine. In questi pazienti, inoltre, viene indicato un ulteriore obiettivo facoltativo di LDL-C <70 mg/dL 5 References: 1. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction—executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction). Circulation. 2004;110:588- 636. 2. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). 2002. Available at: http://www.acc.org/clinical/guidelines/unstable/unstable.pdf. Accessed July 29, 2005. 3. ACC/AHA Pocket Guideline. Management of patients with ST-elevation myocardial infarction. July 2004. 4. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation. 2004;110:227-239. 5. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2005;28(suppl 1):S4-S36. ACC/AHA=American College of Cardiology/American Heart Association; ATP=Adult Treatment Panel; ADA= American Diabetes Association. Antman DT et al. ACC/AHA Practice Guidelines. 2004; ACC/AHA Pocket Guideline. 2004; Third Report of the NCEP Expert Panel. ATP III Executive Summary. JAMA. 2001;285:2486-2497; Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227-239; American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28 (suppl 1):S4-S36.

Dichiarazioni sull'uso della statina Obiettivi del trattamento Le linee guida USA sostengono la terapia con statina in pazienti con SCA (continua) In pazienti con non raggiungono l'obiettivo di LDL-C con la dieta, prescrizione di statina se non c'è evidenza di malattia epatica Titolazione della dose di statina per raggiungere l'obiettivo LDL-C Alcuni degli effetti protettivi delle statine possono essere indipendenti dalla riduzione dei lipidi La dislipidemia deve essere valutata in tutti gli adulti e gli adolescenti con CKD Obiettivo LDL-C <100 mg/dL negli adulti con CKD fase 5 e LDL-C 100 mg/dL Obiettivo LDL-C <130 mg/dL in adolescenti con CKD fase 5 e LDL-C 130 mg/dL NKF K/DOQI Dichiarazioni sull'uso della statina Obiettivi del trattamento Linee guida Le linee guida della National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF K/DOQI) raccomandano che in tutti gli adulti e gli adolescenti con malattia renale cronica (CKD) sia valutata la dislipidemia. I pazienti adulti con CKD alla fase 5 e LDL-C 100 mg/dL, che non riescono a raggiungere l'obiettivo di LDL-C <100 mg/dL grazie ai cambiamenti dello stile di vita, dovrebbero essere trattati con statine. Per raggiungere l'obiettivo, le linee guida raccomandano la titolazione della dose di statina. Negli adolescenti con CKD in fase 5 e livelli di LDL-C 130 mg/dL, si raccomanda un obiettivo di LDL-C <130 mg/dL1 Reference: 1. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease. Available at: http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_lipids. Accessed June 8, 2005. NKF=National Kidney Foundation; K/DOQI=Kidney Disease Outcomes Quality Initiative; CKD=malattia renale cronica. NKF K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease. Available at: http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_lipids.

Dichiarazioni sull'uso della statina Obiettivi del trattamento Le linee guida internazionali sostengono la terapia con statina in pazienti con SCA Statine (o statina +resina sequestrante gli acidi biliari) sono trattamenti di scelta in pazienti con livelli elevati di LDL-C Terapia di combinazione con statina e o fibrato o niacina è raccomandata in pazienti con livelli elevati di LDL-C e bassi di HDL-C Niacina o fibrato, o la terapia di combinazione, sono raccomandati in pazienti con TG elevato Limiti per pazienti a rischio molto elevato: LDL-C <97.5 mg/dL (2.5 mmol/L) TC:HDL-C <4 TG <178 mg/dL (2.0 mmol/L) Canadian Statine preferite in pazienti con livelli LDL-C elevati Gemfibrozil è preferito in pazienti con ipertrigliceridemia predominante Raccomandazioni grado A: LDL-C <101 mg/dL (2.6 mmol/L) TC <156 mg/dL (4.0 mmol/L) Terapia ipolipidemizzante raccomandata in pazienti che superano questi limiti BCC (Australia) Il timing per l'inizio della terapia a base di statine è controverso Il Swedish Registry suggerisce che una terapia precoce e aggressiva potrebbe essere preferibile LDL-C <115 mg/dL (2.97 mmol/L) TC <190 mg/dL (4.9 mmol/L) Inizio statina se dopo variazioni dieta LDL-C rimane 115 mg/dL e/o TC 190 mg/dL ESC Dichiarazioni sull'uso della statina Obiettivi del trattamento Linee guida Le linee guida per la gestione del STEMI della European Society of Cardiology (ESC) raccomandano che i pazienti siano trattati per raggiungere livelli di LDL-C <115 mg/dL (2.97 mmol/L) e di TC <190 mg/dL (4.9 mmol/L). La terapia con statine deve essere iniziata se i cambiamenti nelle abitudini alimentari non hanno raggiunto l'obiettivo di ridurre i lipidi. Secondo le linee guida i dati europei suggeriscono che una terapia precoce e aggressiva a base di statina debba essere la strategia di preferenza in pazienti con STEMI1 Le linee guida per la pratica clinica del Brisbane Cardiac Consortium raccomandano di iniziare la terapia ipolipidemizzante nella maggior parte dei pazienti i cui livelli di LDL-C e di TC siano rispettivamente superiori a 101 mg/dL (2.6 mmol/L) e 156 mg/dL (4.0 mmol/L)2 Le Canadian Recommendations for the Management and Treatment of Dyslipidemia indicano che gli obiettivi lipidici in pazienti ad alto rischio (come quelli con una storia di CVD) sono LDL-C <97.5 mg/dL (2.5 mmol/L); TC ratio di colesterolo HDL <4; livelli di trigliceridi <178 mg/dL (2.0 mmol/L). Le statine sono incluse nei regimi terapeutici raccomandati per tutti i pazienti con livelli elevati di LDL-C3 References: 1. Van de Werf F, Ardissino D, Betriu A, et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2003;24:28-66. 2. Brisbane Cardiac Consortium. Hospital Management of Acute Coronary Syndromes. May 2001; updated May 2002. 3. Fodor JG, Frohlich JJ, Genest JJG, et al, for the Working Group on Hypercholesterolemia and Other Dyslipidemias. Recommendations for the management and treatment of dyslipidemia: report of the Working Group on Hypercholesterolemia and Other Dyslipidemias. CMAJ. 2000;162:1441- 1447. ESC=European Society of Cardiology; BCC=Brisbane Cardiac Consortium; HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; TG=triglyceride levels. Van de Werf F et al. Eur Heart J. 2003;24:28-66; Brisbane Cardiac Consortium. May 2001; Fodor JG et al. CMAJ. 2000;162:1441-1447.

Diminuzione del c-LDL rispetto al basale Eur. J. Clin. Invest (2007), 37, 357-363

Riduzione % c-LDL ai giorni 2, 4 e 7 dall’inizio del trattamento dopo IM con Placebo, Simvastatina 40 e Vytorin 10/40 p<0,001 Eur. J. Clin. Invest (2007), 37, 357-363

Metanalisi Statine / PCI / Medionecrosi © 2007 Elsevier Inc. All rights reserved. (Am J Cardiol 2007;100:770 –776)

Indice Impatto socio-economico della malattia Studi osservazionali Studi controllati randomizzati Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo Conclusioni Le slide che seguono forniscono una panoramica sul carico globale della Sindrome Coronarica Acuta (SCA)

Definizione di SCA Infiammazione e/o infezione, rottura delle placche, trombosi, disfunzione endoteliale, e/o vasocostrizione ACS No aumento segmento ST STEMI NSTEMI Angina instabile (UA) Infarto del miocardio (MI) NQMI QwMI La SCA è caratterizzata da uno squilibrio fra l'apporto e la domanda di ossigeno al miocardio. Una infiammazione e/o una infezione possono indebolire la struttura del cappuccio fibroso che ricopre la placca aterosclerotica. La rottura o l'erosione di una placca aterosclerotica produce un riversamento nel sangue del suo contenuto ricco di lipidi e trombogenico, che da il via a una cascata di eventi complessa che culmina nella formazione di trombi occlusivi o non occlusivi. Il trombo ricco di piastrine può rilasciare una varietà di vasocostrittori, causando così una vasocostrizione nel punto di rottura della placca e aumentando lo squilibrio fra l'apporto e la domanda di ossigeno1 I pazienti con SCA sono divisi in categorie; quelli con STEMI persistente, che generalmente è sintomo di un'occlusione coronarica acuta totale, e quelli che non presentano un aumento del segmento ST persistente.1 Questi ultimi possono essere ulteriormente divisi in quelli con UA o NSTEMI2 Anche i pazienti con infarto del miocardio (MI) sono divisi in categorie sulla base della presenza o dell'assenza della necrosi del miocardio, che porta a dei cambiamenti nel complesso QRS (MI senza Q, MI con Q)3 Le possibilità di trattamento variano in base alla categoria di SCA. Per i pazienti con UA o NSTEMI, le opzioni di trattamento comprendono agenti anti-ischemici (beta-bloccanti, nitrati, attivatori dei canali potassio, e inibitori dei canali calcio), terapia antitrombina (eparina, eparina a basso peso molecolare, e inibitori diretti della trombina), agenti anticoagulanti (aspirina, tienopiridine, inibitori delle glicoproteine IIb-IIIa), trattamento fibrinolitico, rivascolarizzazione coronarica, terapia ipolipidemizzante, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) 1,2 Per i pazienti con STEMI è indicato il ristabilimento rapido del flusso coronarico con trattamento fibrinolitico e/o angioplastica primaria1 References: 1. Bertrand ME, Simoons ML, Fox KAA, et al. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2002;23:1809-1840. 2. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). 2002. Available at: http://www.acc.org/clinical/guidelines/unstable.pdf. 3. Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee. Myocardial infarction redefined—a consensus document of the Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction. Eur Heart J. 2000;21:1502-1513. Opzioni di trattamento: agenti anti-ischemici, terapia di antitrombina, agenti anticoagulanti, trattamento fibrinolitico, rivascolarizzazione coronarica, terapia ipolipidemizzante, ACE inibitori Opzioni di trattamento: ricanalizzazione rapida con trattamento fibrinolitico o angioplastica primaria STEMI= MI con aumento segmento ST; NSTEMI= MI senza aumento del segmento ST; NQMI= MI senza onda Q; QwMI= MI con onda Q; ACE= enzima convertitore dell'angiotensina. Bertrand ME et al. Eur Heart J. 2002;23:1809-1840; Braunwald E et al. ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines. 2002.

L'alta incidenza di eventi clinici dopo 30 giorni dalla SCA indica la necessità di un trattamento più aggressivo Il periodo post-SCA è associato a un tasso alto di eventi ricorrenti severi I dati mostrati in questa slide provengono dallo studio Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-wave Coronary Events (ESSENCE), che ha coinvolto 3171 pazienti in tutto il mondo con esordio recente di angina e IHD sottostante1 In questo studio l'incidenza dell'endpoint triplo (morte, IM, o angina) nei primi 30 giorni dopo l'evento indice varia dal 18,9% dei pazienti olandesi al 30,5% dei pazienti argentini1 Questi dati indicano la necessità di intervenire in maniera più aggressiva durante il primo periodo post-SCA Reference: 1. Fox KAA, Goodman S, Bigonzi F, et al, and the ESSENCE Trial Investigators. Inter-regional differences and outcome in unstable angina: analysis of the international ESSENCE trial. Eur Heart J. 2000;21:1433-1439. Fox KAA et al. Eur Heart J. 2000;21:1433-1439.

Il tasso di mortalità in ospedale varia fra il 3% e il 12% con tassi maggiori nel caso di STEMI rispetto a UA/NSTEMI Come era prevedibile, viste le gravità relative di UA/NSTEMI e STEMI, il tasso di mortalità in ospedale, così come il tasso di eventi ricorrenti, sono molto più alti fra i pazienti con STEMI1 In generale, il tasso di mortalità in ospedale varia fra il 3% del Giappone e l' 8% del Regno Unito. Il tasso di mortalità intraospedaliero per i pazienti STEMI varia dal 6% del Giappone e dell'Italia al 12% del Regno Unito1 Reference: 1. Treatment Algorithms: Acute Coronary Syndromes. Datamonitor. 2003. Source: Datamonitor. 2003.

Uomini e donne con SCA sono a rischio maggiore di mortalità precoce Mortalità a 30 giorni in donne e uomini con SCA 10.0 8.0 6.0 Mortalità totale (% ) 4.0 La gestione precoce e gli esiti di 1744 pazienti ricoverati consecutivamente fra il 1995 e il 1999 presso l'unità di terapia coronarica (CCU) del Sahlgrenska University Hospital in Svezia, con una diagnosi definita di UA o IM acuto (AMI), sono stati valutati in uno studio prospettico osservazionale1 I pazienti includevano 546 donne e 1198 uomini sotto gli 80 anni. Tutte le terapie mediche sono state somministrate seguendo schemi simili sia negli uomini sia nelle donne1 Il tasso di mortalità è salito rapidamente dopo l'ammissione. Il tasso di morte intraospedaliera è stato del 6,4% per le donne, 5,8% per gli uomini, e 11,6% per pazienti con STEMI. La mortalità totale è continuata a salire costantemente per circa 20 giorni dopo il ricovero e quindi si è stabilizzata nei rimanenti 10 giorni di follow-up a un valore di circa 8,0% per le donne e 6,8% per gli uomini1 Reference: 1. Perers E, Caidahl K, Herlitz J, et al. Treatment and short-term outcome in women and men with acute coronary syndromes. Int J Cardiol. 2005;103:120-127. 2.0 Uomini (n=1198) Donne (n=546) 0.0 5 10 15 20 25 30 Giorni dall'ammissione presso CCU CCU=unità di terapia coronarica. Adapted from Perers E et al. Int J Cardiol. 2005;103:120-127.

Impatto socio economico La SCA ha un impatto clinico, sociale, sanitario significativo La SCA rappresenta un'opportunità per intervenire nella gestione dei pazienti con comorbidità che hanno ricevuto nella loro storia una terapia meno intensiva Il tasso di ricorrenza a 30 giorni indica l'importanza di un intervento precoce e intensivo L'alto rischio di mortalità nei primi 30 giorni di ricovero per SCA indica l'esigenza dell'uso di terapie basate sull'evidenza per la prevenzione di eventi ricorrenti Considerati insieme i dati raccolti in questa sezione dimostrano che la SCA rappresenta un carico clinico, sociale e sanitario notevole1-3 Alcune sottopopolazioni ad alto rischio – come i pazienti anziani e quelli con diabete – paradossalmente non ricevono un trattamento adeguato per la SCA nonostante il maggiore rischio di esiti avversi. Colpire queste popolazioni di pazienti con terapie intensive capaci di modificare il rischio rappresenta un'importante opportunità per migliorare gli esiti4-8 Il tasso di eventi ricorrenti severi entro 30 giorni dall'evento indice suggerisce che un intervento precoce e intensivo può migliorare in maniera sostanziale gli esiti9 L'alto rischio di mortalità osservato entro i primi 30 giorni di ospedalizzazione per SCA indica la necessità di aumentare l'uso di terapie basate sull'evidenza per la prevenzione degli eventi ricorrenti10 References: 1. Yusuf S, Reddy S, Ounpuu S, et al. Global burden of cardiovascular diseases. Part 1: general considerations, the epidemiologic transition, risk factors, and impact of urbanization. Circulation. 2001;104:2746-2753. 2. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics—2005 Update. Dallas, Texas: American Heart Association; 2005. 3. Petersen S, Peto V, Rayner M, et al. European cardiovascular disease statistics. Oxford, England: University of Oxford, Department of Public Health; 2005. 4. Blomkalns AL, Chen AY, Hochman JS, et al. for the CRUSADE investigators. Gender disparities in the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: large-scale observations from the CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes With Early Implementation of the American College of Cardiology/American Heart Association Guidelines) National Quality Improvement Initiative. J Am Coll Cardiol. 2005;45:832-837. 5. Franklin K, Goldberg RJ, Spencer F, et al. for the GRACE Investigators. Implications of diabetes in patients with acute coronary syndromes: the Global Registry of Acute Coronary Events. Arch Intern Med. 2004;164:1457-1463. 6. Bakhai A, Collinson J, Flather MD, et al, for the PRAIS-UK Investigators. Diabetic patients with acute coronary syndromes in the UK: high risk and undertreated. Results from the prospective registry of acute ischaemic syndromes in the UK (PRAIS-UK). Int J Cardiol. 2005;100:79-84. 7. Avezum A, Makdisse M, Spencer F, et al. Impact of age on management and outcome of acute coronary syndrome: observations from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Am Heart J. 2005;149:67-73. 8. Collinson J, Bakhai A, Flather MD, et al. The management and investigation of elderly patients with acute coronary syndromes without ST elevation: an evidence-based approach? Results of the Prospective Registry of Acute Ischaemic Syndromes in the United Kingdom (PRAIS-UK). Age Ageing. 2005;34:61-66. 9. Fox KAA, Goodman S, Bigonzi F, et al. Inter- regional differences and outcome in unstable angina; analysis of the international ESSENCE trial. Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-wave Coronary Events. Eur Heart J. 2000;21:1433-1439. 10. Perers E, Caidahl K, Herlitz J, et al. Treatment and short-term outcome in women and men with acute coronary syndromes. Int J Cardiol. 2005;103:120-127. Yusuf S et al. Circulation. 2001;104:2746-2753; AHA Heart Disease and Stroke Statistics, 2005 Update; Spencer FA et al. Arch Intern Med. 2004;164:2162-2168;Petersen S et al. European cardiovascular disease statistics. 2005; Blomkalns AL et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:832-837; Franklin K et al. Arch Intern Med. 2004;164:1457-1463; Bakhai A et al. Int J Cardiol. 2005;100:79-84; Avezum A et al. Am Heart J. 2005;149:67-73; Collinson J et al. Age Ageing. 2005;34:61-66; Fox KAA et al. Eur Heart J. 2000;21:1433-1439; Perers E et al. Int J Cardiol. 2005;103:120-127.

Il sotto trattamento è ben documentato in popolazioni ampie e importanti Sebbene le novità diagnostiche e terapeutiche per la SCA abbiano portato a una riduzione della mortalità fra gli uomini, il tasso di mortalità continua ad aumentare nelle donne 38% delle donne muore entro un anno dall’IM rispetto al 25% degli uomini Le donne hanno un tasso maggiore di IM ricorrente e di mortalità a seguito del primo MI Le donne hanno minori probabilità di ricevere le terapie raccomandate rispetto agli uomini I pazienti con SCA che hanno anche diabete sono a rischio maggiore di esiti avversi e di morte rispetto a pazienti senza diabete Le linee guida raccomandano una gestione aggressiva di questi pazienti ad alto rischio e una precoce somministrazione delle terapie per cui ci siano evidenze della loro efficacia I pazienti con diabete non hanno maggiori probabilità di quanti non abbiano il diabete di ricevere terapie che modifichino il loro rischio Gli anziani rappresentano il segmento sociale in crescita più rapida e una parte sempre crescente di pazienti ricoverati con SCA I pazienti anziani con SCA hanno una probabilità significativamente minore di ricevere statine rispetto ai pazienti più giovani, nonostante siano a maggior rischio di morte, IM ricorrente e altri esiti avversi Nonostante l'alto costo socio-economico della SCA, in ampie e importanti popolazioni di pazienti, incluse donne, pazienti con diabete, e anziani, è ben documentato il sotto trattamento La CHD è la causa principale di morte fra le donne; esistono tuttavia disparità sostanziali di genere sia nel trattamento della CHD in generale sia della ACS in particolare. Sebbene novità terapeutiche nel trattamento della SCA ne abbiano stabilizzato il tasso di morte negli uomini, il tasso di morte per CHD continua a salire nelle donne. Approssimativamente il 38% delle donne muore entro il primo anno dopo un IM contro il 25% degli uomini; in più, se confrontato con quello degli uomini, il tasso di eventi ricorrenti delle donne è molto più alto. In parte queste differenze possono essere dovute al fatto che le terapie raccomandate non sono prescritte alle donne; uno studio ha osservato come le donne abbiano probabilità significativamente inferiori di ricevere trattamento farmacologico1 I pazienti con SCA che hanno anche il diabete sono a rischio molto alto di esiti avversi rispetto a quanti non hanno il diabete.2 Sebbene le linee guida raccomandino una gestione aggressiva del rischio cardiovascolare in questa popolazione, i pazienti con diabete non hanno maggiori probabilità di ricevere una terapia capace di modificare il rischio, come il trattamento a base di statine, rispetto a pazienti senza il diabete3 Con l'invecchiamento della popolazione occidentale, i pazienti anziani sono diventati il gruppo sociale più velocemente in espansione. Sebbene questi pazienti rappresentino una buona parte dei pazienti con SCA, essi hanno meno probabilità di ricevere terapie capaci di modificare il rischio, come le statine, rispetto a pazienti più giovani, nonostante abbiano un maggiore rischio di esiti avversi4,5 References: 1. Blomkalns AL, Chen AY, Hochman JS, et al. Gender disparities in the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: large-scale observations from the CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes With Early Implementation of the American College of Cardiology/American Heart Association Guidelines) National Quality Improvement Initiative. J Am Coll Cardiol. 2005;45:832-837. 2. Franklin K, Goldberg RJ, Spencer F, et al. Implications of diabetes in patients with acute coronary syndromes. The Global Registry of Acute Coronary Events. Arch Intern Med. 2004;164:1457-1463. 3. Bakhai A, Collinson J, Flather MD, et al. Diabetic patients with acute coronary syndromes in the UK: high risk and under treated. Results from the prospective registry of acute ischaemic syndromes in the UK (PRAIS-UK). Int J Cardiol. 2005;100:79-84. 4. Avezum A, Makdisse M, Spencer F, et al. Impact of age on management and outcome of acute coronary syndrome: observations from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Am Heart J. 2005;149:67-73. 5. Collinson J, Bakhai A, Flather MD, et al. The management and investigation of elderly patients with acute coronary syndromes without ST elevation: an evidence-based approach? Results of the Prospective Registry of Acute Ischaemic Syndromes in the United Kingdom (PRAIS-UK). Age Ageing. 2005;34:61-66. Blomkalns AL et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:832-837; Franklin K et al. Arch Intern Med. 2004;164:1457-1463; Bakhai A et al. Int J Cardiol. 2005;100:79-84; Avezum A et al. Am Heart J. 2005;149:67-73; Collinson J et al. Age Ageing. 2005;34:61-66.