Quali pazienti si giovano realmente della terapia trombolitica ? Dr. G. Tortorella Reggio Emilia

Classificazione EP EHJ (2000) 21, 1301-1336 IHJ Suppl 2001; 2: 161-199 EP MASSIVA EP SUBMASSIVA L’EP è una sindrome potenzialmente mortale la cui presentazione clinica iniziale può oscillare da forme del tutto silenti ed asintomatiche, contraddistinte da modesta componente tromboembolica ed assenza di ripercussioni emodinamiche e/o respiratorie, a forme trmboemboliche massive caratterizzate da grave compromissione emodinamica sino allo shock e/o all’arresto cardiorespiratorio. Il tutto attraverso forme di criticità intermedia, associate o meno a disfunzione Vdx. EP NON MASSIVA

“Stop” progressione processo trombotico PRESENTAZIONE CLINICA INIZIALE PAZIENTE CRITICO o EP “massiva” PAZIENTE NON CRITICO o EP “non massiva” Iter diagnostico sequenziale e terapia conseguente Diagnosi e terapia al più presto Categorizzare il paziente in base alla presentazione clinica iniziale è certamente importante ai fini di una rapida stratificazione prognostica e definizione del più appropriato approccio terapeutico. In altre parole in un paziente in condizioni d’esordio critiche è d’obbligo far diagnosi al più presto ed avviare al più presto una terapia in grado di garantire il più rapidamente possibile la lisi del tromembolo polmolnare “Lisi” del trombo “Stop” progressione processo trombotico

segni clinici di ipoperfusione ipossiemia Shock: definizione PAS < 90 mmHg segni clinici di ipoperfusione ipossiemia L’approccio terapuetico è condizionato dalla differente prognosi che grava sIl grado di instabilità emodinamica è certamente il più importante determinante di outcome ed in particolare di mortalità intraospedaliera. % di mortalità vicine al 30% ricorrono in pazienti con quadro d’esordio di shock, la maggior parte delle quali entro le prime 24 ore EP massiva complicata da shock

ICOPER: International Cooperative Pulmonary Embolism Registry 58% ICOPER:è un registro. 2454 pz con dg di EP. 5% emodinamicamente instabili. Mortalità in questo gruppo 58% (nel gruppo stabile 15%).

Categorizzazione dei pazienti con EP 209 pazienti con diagnosi “documentata” di EP Systolic BP<100 mmHg Systolic BP>100 mmHg Shock Fortunatamente solo una minoranza di pz con EP (poco più del 10%) mostra una presentazione clinica contraddistinta da shock. Prevalenza 13% No shock Echo-RVD No echoRVD 13% 9% 31% 47% Grifoni et al. Circulation 2000;101:2817–22.

Controindicazioni alla trombolisi Ital Heart J Suppl 2001; 2(2):161-199

Terapia dell’EP: linee guida ACCP 2004 Harry Buller Giancarlo Agnelli Tom Hyers Russel Hull Martin Prins Gary Raskob 2004 iv Heparin: 1A sq LMWH: 1A Trombolysis: 2B vitamin K antagonists INR 2.0-3.0: 1A Le linee guida sono concordi nel sostenere la trombolisi indicato nei pazienti in shock in quanto trattamento in grado di garantire, in confronto con l’eparina, una più rapida lisi tromboembolica, quindi un più rapido miglioramento della perfusione polmonare, delle alterazioni emodinamiche, degli scambi gassosi. Nonostante tutto ciò il grado di raccomandazione è 2B in quanto in realta esiste un sol studio randomizzato controllato che documenta una marcata superiorità in termini di mortalità della trombolisi sull’eparina sodica. Altri effetti benefici della trombolisi: dissoluzione dei trombi venosi, quindi riduzione della ricorrenza di EP, prevenzione dell’ipertensione polmonare cronica post embolica attraverso la già citata rapida e completa dissoluzione trombotica, riduzione di orbilità e mortalità. ≥ 5 days 3-12 months: 2A

J of Thrombosis and Thrombolysis 1995 In realtà esiste un unico trial randomizzato controllato che dimostri un effetto di riduzioine della mortalità in pazienti con EP e shock. Purtroppo lo studio è stato precocemente interrotto dopo arruolamento di solo 8 pazienti per motivi etici, mortalità 100% nei gruppo randomizzato ad eparina contro nessun evento nel gruppo sottoposto a trombolisi. J of Thrombosis and Thrombolysis 1995

Trombolisi vs eparina: metanalisi Chest 1999 Anche la più recente di una serie di metanalisi pubblicate negli ultimi anni, 2 delle quali conducenti a risultati contradditori e non conclusivi, JACC, 2002 Arch Intern Med 2002

- 55% NNT 10 * * UPET, Circ 1973 Tibbut el al, BMJ 1974 Ly et al, Acta Med Scand 1978 Dotter et al, Vasc Surg 1979 Jerjes-Sanchez et al, Thromb Thrombolysis 1995 Nella metanalisi di Wan solo quando gli autori analizzano separatamente i trials che hanno incluso EP maggiori emerge un chiaro beneficio della trombolisi rispetto all’eparina Conclusions: a clear benefit is suggested among those at highest risk of recurrence or death, in particular, patients with major pulmonary embolus who present with hemodynamic instability. Circulation 2004; 110:744

EP MASSIVA (PAS < 90 mmHg) in 108/2392 pz (4.5%) Massive Pulmonary Embolism Circulation 2006; 113:577-582 2392 pazienti con EP acuta e nota Pressione Arteriosa Sistolica (PAS) alla presentazione (ICOPER) EP MASSIVA (PAS < 90 mmHg) in 108/2392 pz (4.5%) ? Terapia EP massiva (108 pz) No terapia riperfusiva (*) 73/108 (68%) (*) Trombolisi Embolectomia percutanea Embolectomia chirurgica

normalità disfunzione dx ipotensione Shock Categorizzazione dei pazienti con EP 47% 31% 9% 13% normalità disfunzione dx ipotensione Shock La stragrande maggioranza dei pazienti è emodinamicamente stabile alla presentazione, normotesa e libera da disfunzione VDx. La prognosi in questi casi (assenza di segni clinici e/o ecocardiografici di DVdx) con la sola terapia anticoagulante è manifestamente buona sia a breve termine che in follow up. 5% 5% 32% 0% Mortalità ospedaliera Grifoni et al. Circulation 2000;101:2817–22.

Review Risk of Fatal Pulmonary Embolism in Patients with Treated Venous Thromboembolism 1302 pazienti con EP trattati con UHF (66%) o LMWH (34%) e, a seguire warfarin. Outcome (patients presenting with PE) During 3 mo Anticoagulant Therapy Following 3 mo Anticoagulant Therapy Fatal PE 1,5% (0.9-2.2) Fatal PE (including possible fatal PE) 2,3% (1.5-3.2%) 0/265 pt-year (0-3.6) Conclusion.- Among patients with symptomatic PE or DVT who are treated with anticoagulans for 3 months, fatal PE is rare during and following anticoagulant therapy. Douketis et al JAMA 1998;279:458-462

EHJ (2000) 21, 1301-1336 IHJ Suppl 2001; 2: 161-199 La terapia trombolitica non è indicata nei pazienti emodinamicamente stabili e con normale funzione VDx

normalità disfunzione dx ipotensione Shock Categorizzazione dei pazienti con EP 31% 47% 9% 13% normalità disfunzione dx ipotensione Shock Shock 10% Esistono convincenti evidenze che la disfunzione VDx alteri in maniera significativa la prognosi ed identifichi un sottogruppo di pz con EP normotesi (= clinicamente stabili) a maggior rischio di recidiva di EP e/o morte. Il 10% dei pazienti con documentata disfunzione Vdx ha mostrato evoluzione verso una condizione di shock, con mortalità intra pari al 5%. La RV disfuction è una prova indiretta di severa ostruzione arteriosa polmonare e di incipiente compromissione emodinamica. Nel gruppo dei pazienti normotesi solo quelli con DVDx sviluppano outcome avverso. Quindi il potere predittivo negativo dell’eco è pari al 100%, mentre estremamente basso risulta il potere predittivo positivo. Lo studio ecocardiografico dei pz normtesi è mandatorio per categorizzare quelli a maggior rischio di incipiente compromissione emodinamica e nello stesso tempo categorizzare quell a basso rischio di eventi. 0% 5% 32% 5% Mortalità ospedaliera (Grifoni et al, Circulation 2000;101:2817)

Almeno 4 studi hanno valatato prospetticamente la relazione tra disfunzione Vdx e mortalità EP relata.Pazienti con normale BP e disfunzione Vdx hanno una mortalità EP relata a breve termine media pari a 9.3%, in marcato contrasto con la % media di mortalità riporatta in soggetti normotesi e con normale funzione Vdx. Chest 2004

ECO-DVDx e mortalità a breve termine Kasper et al JACC 1997 ICOPER Chest 1999 L’importanza prognostica della disfunzione Vdx è stata validata dai dati provenienti anche da 2 ampi registri multicentrici. Il Registro Tedesco di Kasper ed il Registro ICOPER. Nel registro tedesco pz con PA normale ma DVDx hanno una mortalità intraospedaliera dell’8,1% con una recidva di PE pari al 14% Nell’ICOPER la presenza di RV disfuction correlava con un rischio doppio di mortaltà per tutte le cause a 3 mesi.

Am Heart J 1997;134:479-87 P= 0.02 P= 0.003 Group A: no DVDx Group B: DVDx 2+/3+ Anche a distanza la Disf Vdx pesa in maniera significativa sulla prognosi. Ribeiro riporta un rischio di morte ad 1 anno 3 vv maggiore nei pz con disf Vdx alla presentazione rispetto ai pz con normale funzione Vdx suggerendo che le implicazioni prognostiche della disfunzione Vdx in pz con EP acuta possono essere estese anche al lungo termine. Am Heart J 1997;134:479-87

normalità disfunzione dx ipotensione Shock Dalen JE. Arch Int Med 2002 31% 47% 9% 13% normalità disfunzione dx ipotensione Shock La Disf Vdx rappresenta quindi una evidenza indiretta di severa ostruzione albero arterioso polmonare quindi di “incipiente” (impending) scompenso emodinamico. Benchè essa impatti in maniera negativa sulla prognosi del pz con EP e migliori rapidamente con la trombolisi, la questione essenziale è quanto i pz normotesi con DVdx possano effettivamente trarre beneficio in termini di outcome dalla terapia trombolitica. Eparina NF LMWH ? TL TL TROMBECTOMIA

Pre TL Post TL

ECOCARDIOGRAMMA PRE e POST TROMBOLISI

Disfunzione VDx e trombolisi Meneveau et al. European Heart J 2003

Association Between Thrombolytic Treatment and the Prognosis of Hemodynamically Stable Patients With Major Pulmonary Embolism Results of a Multicenter Registry Event TL group (%) Heparin group Death 4.7 11.1 (p = .016) For PE 4.1 10.5 Recurrent PE 7.7 18.7 (p <.001) Major bleeding 21.9 7.8 (p < .001) Cerebral 1.2 0.4 Other sites 20.7 7.5 Konstantinides Circ 1997 Registro tedesco non randomizzato il primo, valutazione retrospettiva l’altra HAMEL Chest 2001

MAPPET 3 256 pz con EP submassiva End point 1°: mortalità a 30 gg e/o deterioramento clinico con necessità di “escalation of treatment” (infusione catecolamine, TL rescue, intubazione, CPR, embolectomia chirurgica o percutanea) MAPPET 3: l’incidenza dell’end point primario fu significativamente più alto nel gruppo eparina, con curve di K M a sottolineare una probabilità a 30 giorni di eventi nettamente inferiore nel gruppo Tl vs eparina NEJM 2002

MAPPET 3 256 pz con EP submassiva End point 1°: mortalità a 30 gg e/o deterioramento clinico con necessità di “escalation of treatment” (infusione catecolamine, TL rescue, intubazione, CPR, embolectomia chirurgica o percutanea) NEJM 2002

MAPPET 3 : conclusioni Treatment with alteplase, given in conjunction with heparin, may improve the clinical course of patients with acute submassive pulmonary embolism and, in particular, that such treatment may prevent further clinical or hemodynamic deterioration requiring the escalation of treatment during the hospital stay. On the basis of these data, we believe that the indications for thrombolysis,which are currently limited to massive pulmonary embolism, can be extended to include submassive pulmonary embolism (manifested as right ventricular pressure overload and dysfunction) in hemodynamically stable patients.

TL in TEP submassiva? NO SI’ Prezzo da pagare troppo alto (ICH) Non vantaggi su mortalità Forse, solo riduzione delle recidive Miglioramento emodinamico e clinico + rapido Minori recidive emboliche Potenziamento della terapia (TL rescue-inotropi) molto meno frequente ICH non # da IMA (0.7-0.9%) In realtà nonostante i risultati eclatanti del MAPPET 3 l’uso della trombolisi in pz normotesi con disfunzione Vdx rimane controverso Da Casazza F. 2005 Iter diagnostico e terapeutico EP

312 pz sottoposti a trombolisi Considerazioni 2 dei 6 pz con ICH furono sottoposti a TL violando il protocollo per preesistente nota malattia crebrovascolare; 2 eventi si verificarono “tardivamente” (rispettivamente 62 e 157 h dopo TL) e furono probabilmente causati dall’eparina; La % di ICH non è risultata sostanzialmente dissimile da quella riportata nell’IMA (1.4%)

Eventi emorragici maggiori, non maggiori ed intracranici 11 RCTs (1973  2002). 748 pz con EP sintomatica. TL vs eparina sodica Eventi emorragici maggiori, non maggiori ed intracranici Wan et al. Circulation 2004; 110:744-749

pes TIPES A phase II multicenter, randomized, double blind study, comparing single bolus i.v. TNK versus Placebo in normotensive patients with PE and RVD all receiving UFH

ESC Guidelines EHJ 2000

EP stabili, disfunzione VDx e terapia trombolitica Valutazione “accurata” rischio/beneficio Thromb Haemost 2000

Circulation 2003

Considerazioni conclusive La chiave per una appropriata terapia è la stratificazione del rischio Pazienti a basso rischio hanno una prognosi eccellente con la sola terapia anticoagulante Pazienti ad alto rischio (esclusi quelli in shock o con arresto cardiaco d’esordio) possono beneficiare della terapia trombolitica in associazione ad una intensiva anticoagulazione. Stratificazione del rischio: Geneva prognostic index Troponina I/T e BNP Ecocardiogramma