EPIDEMIOLOGIA E LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO DELLE INFEZIONI IN TERAPIA INTENSIVA Prof. A. Luzzani Prof. E. Polati Dott.ssa I. Salvetti

INFEZIONE NOSOCOMIALE … Infezione che insorge 48 ore dopo l’ammissione in ospedale e non è presente, né in incubazione, al momento del ricovero ... Pittet D et al (1999) Infect Control Hosp Epidemiol 20:37-42

Prevalenza Numero di pazienti che hanno un’infezione attiva diviso il numero totale di pazienti presenti al momento dell’osservazione Eggimann P, Pittet D CHEST 2001;120: 2059-2093

Numero di pazienti che sviluppano una qualunque infezione Incidenza Numero di pazienti che sviluppano una qualunque infezione diviso il numero totale di pazienti a rischio in un determinato periodo di tempo Eggimann P, Pittet D CHEST 2001;120: 2059-2093

Incidence-density Numero di episodi infettivi /1000 giorni-paziente a rischio Eggimann P, Pittet D CHEST 2001;120: 2059-2093

Batteri normalmente presenti nelle diverse aree corporee. S. Selwyn Practizioner 1980; 224:1059-62

Noble CW Br J Dermatol 1975; 93: 477-85 La cute normale perde ogni giorno circa 106 squame cutanee contenenti microrganismi vitali. Noble CW Br J Dermatol 1975; 93: 477-85

Larson El. et al. Heart Lung 2000; 29: 298-305 Il numero di microrganismi (es. Staphylococcus aureus, Klebsiella spp., Proteus, Acinetobacter spp.) presenti in aree intatte della cute di certi pazienti può variare da 100 a 106/cm2. Larson El. et al. Heart Lung 2000; 29: 298-305

Pazienti con cute intatta, colonizzati con Staphylococcus aureus: DIALIZZATI CRONICI DIABETICI PZ AFFETTI DA DERMATITE CRONICA

Daschner FD J Hosp Infect 1988; 11 ( Suppl A): 227-35 Il 17-30% di nurses presenta Gram neg sulle mani (3.400-38.000 CFU). In uno studio, Staphylococcus aureus poteva essere isolato dal 21% del personale di una ICU. Il 21% dei medici e il 5% di nurses portatori presentavano oltre 1.000 CFU del microrganismo sulle mani. Daschner FD J Hosp Infect 1988; 11 ( Suppl A): 227-35

L’antisepsi delle mani riduce l’incidenza di infezioni nosocomiali. Larson E. Clin Infect Dis 1999; 29: 1287-94

Ehrenkreuz NJ et al Infect Control Hosp Epidemiol 1991; 12: 654-62 Lavarsi le mani con sapone ed acqua per 15 sec riduce la conta batterica di 0,6- 1,1 log 10, per 30 sec la riduce di 1,8-2,8 log 10. Il lavaggio delle mani con solo sapone può non essere in grado di rimuovere patogeni dalle mani del personale sanitario ospedaliero. Ehrenkreuz NJ et al Infect Control Hosp Epidemiol 1991; 12: 654-62

Le infezioni nosocomiali sono minori quando il personale sanitario esegue un lavaggio antisettico delle mani. Maki DG J Chemother 1989; 1 (suppl 1): 3-11 La prevalenza di infezioni nosocomiali si riduce quando aumenta l’aderenza alle misure di igiene delle mani raccomandate. Pittet D. et al. Lancet 2000;356: 1307-12

Il sotto-organico (understaffing) di nurses può facilitare la diffusione di MRSA in ambito intensivo attraverso una ridotta attenzione alle misure basali di controllo. Vicca AF J Hosp Infect 1999; 43: 109-13

Nessun agente usato in preparazioni per il lavaggio antisettico delle mani o per la frizione con gel antisettico è affidabile come sporicida contro Clamidia spp. e Bacillus spp.

EPIDEMIOLOGIA

Italia Frequenza variabile: 12.6-79% dei pazienti in TI Frequenza nelle TI del Triveneto: 31.4% (1998) Polmoniti 45.5% Batteriemie 30.4% Infezioni urinarie 11.4% Infezioni della ferita chirurgica 1.3% Luzzati R et al (2001) Min Anest 67:1-6

Infezioni & dispositivi invasivi Tasso di infezione nosocomiale device-associata: rapporto tra numero totale di infezioni associate a devices e numero di giorni di impiego del device Polmoniti: 11.1/1000 gg di ventilazione meccanica (tubo ET) Infezioni urinarie: 6.1/1000 gg di catetere vescicale Batteriemie CVC associate: 5.3/1000 gg di CVC Richards MJ et al (2000) Infect Control Hosp Epidemiol 21:510-15

INFEZIONI NOSOCOMIALI NON UTI   N° EPISODI % 49 12,9 UTI (27,6 episodi /1000 gg degenza) TIPOLOGIA TASSI Batteriemie 83 52,2 14.39/1000 gg di degenza Infezioni vie respiratorie 36 22,6 6.24/1000 gg di degenza Infezioni ferita chirurgica 24 15,1 4.16/1000 gg di degenza Infezioni vie urinarie 16 10,1 2.77/1000 gg di degenza   Incidenza e tipologia delle infezioni nosocomiali rilevate nel corso dello studio

TASSO DI UTILIZZO del DEVICE IMPIEGO (% pazienti) PERMANENZA IN SEDE (durata mediana) TASSO DI UTILIZZO del DEVICE Catetere urinario 97,84 7 gg 89,31 % Catetere arterioso 95,95 73,70 % Tubo endotracheale 81,89 50,39 % Catetere venoso centrale 71,89 46,51 %   Devices impiegati e tassi di utilizzo durante lo studio

EZIOLOGIA

Numero di casi di Sepsi negli Stati Uniti, in relazione all’agente eziologico, dal 1979-2000 I punti rappresentano i numeri di casi per anno e le barre l’errore standard. Martin GS et al. The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med 2003; 348: 1546-54

ANTIBIOTICO-RESISTENZA

Concentrazione-dipendenti ANTIBIOTICI Concentrazione-dipendenti Tempo-dipendenti

Concentrazione-dipendenti Fluorochinoloni, aminoglicosidi Efficacia direttamente proporzionale alla concentrazione raggiunta in sede d’infezione Scarsa diffusibilità nelle cellule Basso legame farmacoproteico Prolungato effetto post-antibiotico, conseguente a ritardata eliminazione Somministrazione a dosaggi elevati Lunghi intervalli di tempo Dose unica nell’arco della giornata (P.I.R.A.N.D.E.L.L.O., 2002)

Tempo-dipendenti Penicilline, Cefalosporine, Monobattami, Glicopeptidi Efficacia direttamente proporzionale al tempo di permanenza in sede d’infezione di concentrazioni efficaci Molecole idrosolubili Eliminazione renale o biliare Elevata tollerabilità Brevi intervalli tra le somministrazioni Infusione continua (P.I.R.A.N.D.E.L.L.O., 2002)

Antibioticoterapia empirica de-escalation therapy 62.3% dei pazienti ricoverati in Terapia Intensiva riceve antibioticoterapia “on any given day” Vincent JL (2003) Yearbook of intensive care and emergency medicine Antibioticoterapia empirica precoce (epidemiologia locale; possibile eziologia) escalation-therapy Antibioticoterapia empirica de-escalation therapy Leone M et al (2003) Crit Care Med 31(2):462

LA RESISTENZA BATTERICA AGLI ANTIBIOTICI Cause: uso improprio della terapia antimicrobica prolungata degenza carenza misure igieniche presenza devices invasivi Conseguenze: • possibile insorgenza di infezioni ospedaliere sostenute da microorganismi antibioticoresistenti (MRSA, P.aeruginosa, A.baumanii, S.maltophilia) • rischio di sovrinfezioni da Cl.difficile e Candida Vincent JL (2003) Yearbook of intensive care and emergency medicine Leone M et al (2003) Crit Care Med 31(2):462-7 Bassetti D et al (2002) P.I.R.A.N.D.E.L.L.O. Percorso Interdisciplinare su Resistenze batteriche e Antibiotici in ambito Nosocomiale: Diversità Epidemiologiche a Livello Locale Oggi

Patogeni resistenti associati ad infezioni nosocomiali in UTI: confronto delle % di resistenza di gennaio-dicembre 1999 con i dati del NNISS del periodo 1994-1998 Houghton D. Antimicrobial Resistance in the Intensive Care Unit: Understanding the problem. AACN Clinical Issues 2002; 13; 3:410-420

Potenziali strategie per controllare la colonizzazione e l’infezione da batteri antibiotico-resistenti nei contesti clinici 1° OBIETTIVO: RIDURRE LA DISSEMINAZIONE OSPEDALIERA DI BATTERI ANTIBIOTICO-RESISTENTI Strategie: isolare i pazienti che hanno infezioni batteriche antibiotico-resistenti clinicamente rilevanti o che sono colonizzati usare l’antisepsi nelle procedure usare un trattamento antimicrobico adeguato delle infezioni (es. scelta del farmaco appropriato, dosaggio, durata della terapia) disinfettare gli strumenti/dispositivi usati comunemente (es. strumentazione per la ventilazione) ottimizzare le comuni pratiche di controllo delle infezioni (es. lavaggio delle mani, sorveglianza) Kollef MH, Fraser VJ Antibiotic Resistance in the Intensive Care Unit. Ann Intern Med 2001; 134: 298-314

Potenziali strategie per controllare la colonizzazione e l’infezione da batteri antibiotico-resistenti nei contesti clinici 2° OBIETTIVO: RIDURRE LE MUTAZIONI GENETICHE O IL TRASFERIMENTO DI GENI RIDUCENDO LA CRESCITA BATTERICA Strategie: fare un’adeguata profilassi antibiotica e decontaminare ridurre le concentrazioni di microrganismi (drenare ascessi, empiemi) Kollef MH, Fraser VJ Antibiotic Resistance in the Intensive Care Unit. Ann Intern Med 2001; 134: 298-314

3°OBIETTIVO:RIDURRE LE PRESSIONI DI SELEZIONE DEGLI ANTIBIOTICI Potenziali strategie per controllare la colonizzazione e l’infezione da batteri antibiotico-resistenti nei contesti clinici 3°OBIETTIVO:RIDURRE LE PRESSIONI DI SELEZIONE DEGLI ANTIBIOTICI Strategie: ridurre l’uso di antimicrobici inutili eseguire il cycling degli antibiotici e cambi di protocolli prescrivere una terapia antibiotica combinata sviluppare/applicare linee guida o protocolli per l’uso degli antibiotici Kollef MH, Fraser VJ Antibiotic Resistance in the Intensive Care Unit. Ann Intern Med 2001; 134: 298-314

revisionare i risultati di tutte le precedenti colture Potenziali strategie per controllare la colonizzazione e l’infezione da batteri antibiotico-resistenti nei contesti clinici 4° OBIETTIVO:RIDURRE LA DIFFUSIONE DI PATOGENI ANTIBIOTICO-RESISTENTI PROVENIENTI DALL’ESTERNO DELL’OSPEDALE Strategie: isolare e sorvegliare i pazienti trasferiti da lungodegenze e altri Ospedali revisionare i risultati di tutte le precedenti colture mantenere l’isolamento fino a quando non sia esclusa l’infezione da batteri antibiotico-resistenti o la colonizzazione Kollef MH, Fraser VJ Antibiotic Resistance in the Intensive Care Unit. Ann Intern Med 2001; 134: 298-314

INFEZIONI IN TERAPIA INTENSIVA Polmoniti nosocomiali Infezioni urinarie Infezioni della ferita chirurgica Batteriemie CVC correlate/associate

Infezioni in Terapia Intensiva Polmoniti nosocomiali “...infiammazione del parenchima polmonare sostenuta da agenti infettivi, in pazienti ricoverati da almeno 48 ore, non in incubazione al momento del ricovero...” ATS, 1996 “…quadro clinico insorto in pazienti ospedalizzati da almeno 48 ore e documentato dalla modificazione, in senso peggiorativo, del quadro radiologico e/o della positività degli esami colturali eseguiti sulle secrezioni respiratorie...” CDC di Atlanta, 2003

Infezioni in Terapia Intensiva Ventilator-Associated Pneumonia (VAP) “…con il termine di Ventilator-Associated Pneumonia (VAP), si intende il particolare quadro di polmonite nosocomiale che si sviluppa a carico del paziente sottoposto a ventilazione meccanica e non in incubazione al momento dell’inizio della stessa…si parla di EARLY e LATE-onset a seconda che insorga entro oppure oltre le prime 96 ore di ventilazione…” Rello J et al (2003) Crit Care Med 31:2544

Polmoniti nosocomiali Epidemiologia Le più frequenti infezioni nosocomiali in pazienti ricoverati in Terapie Intensive medico-chirurgiche Menichetti F (1997) Giorn It Mal Inf 3 (suppl1):S5-9 L’83% delle polmoniti nosocomiali è associato alla ventilazione meccanica (VAP) Richards MJ et al (2000) Infect Control Hosp Epidemiol 21:510-15 Incidenza di VAP: 6.7-24.1/1000 gg di ventilazione invasiva Mortalità cruda: 20-70% Rischio di morte da 2 a 10 volte maggiore in pazienti affetti da VAP e degenti in TI Rello J (2003) Crit Care Med 31:2544

Polmoniti nosocomiali Eziologia Polmoniti ad insorgenza precoce (entro 3-5 gg): S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis Polmoniti ad insorgenza tardiva (oltre 5 gg): Enterobacteriaceae (K.pneumoniae, Enterobacter spp, E.coli), P.aeruginosa Early-onset VAP: MSSA, H.influenzae, S.pneumoniae, Enterobacteriaceae Late-onset VAP: P.aeruginosa, Acinetobacter spp, MRSA, bacilli Gram-negativi multi antibioticoresistenti CDC NNIS SYSTEM (1996)

Polmoniti nosocomiali e VAP Terapia Cefalosporine III gen (ceftazidime) o Cefalosporine IV gen (cefepime) Carbapenemico (imipenem-meropenem) lattamico protetto (piperacillina/tazobactam) Aminoglicoside (amikacina-gentamicina) Fluorchinolone (ciprofloxacina-levofloxacina) Glicopeptide (vancomicina-teicoplanina) +/- ATS (1996) Am J Resp Crit Care 153:1711-25 Chastre J, Fagon JY (2002) Am J Respir Crit Care Med 165:867-903 Rello J, Diaz E (2003) Crit Care Med 31:2544-51

Polmoniti nosocomiali e VAP LINEZOLID vs VANCOMICINA Terapia LINEZOLID vs VANCOMICINA …i risultati di un’analisi retrospettiva suggeriscono che la terapia empirica iniziale con linezolid in pazienti con polmonite nosocomiale dovuta a MRSA si associa a migliore outcome (in termini di parametri clinici e di sopravvivenza) se confrontata con vancomicina… …la ragione della superiorità di linezolid può forse essere riconosciuta nella sua migliore penetrazione nel tessuto polmonare… (Chest 124:1789-1797, 2003)

Guarigioni cliniche (%) in pazienti con VAP da Gram pos, S Guarigioni cliniche (%) in pazienti con VAP da Gram pos, S. aureus, MRSA, trattati con Linezolid e Vancomicina. p=0.001 p=0.02 p=0.06 62,2 p=0.07 53,7 Guarigioni cliniche (% pazienti) 48,9 45,4 37,7 36,7 35,2 21,2 Kollef MH et al. Clinicla Cure and survival in Gram positive VAP: retrospective analysis of two double-blind studies comparing linezolid with vancomycin Inten Care Med 2004;30:388-394 VAP= ventilator-associated pneumonia; MRSA=methicillin-resistant S.aureus

Infezioni urinarie Epidemiologia USA: 23% delle infezioni nosocomiali 97% è associato alla presenza di catetere urinario Urosepsi: 16% dei pazienti con infezioni del tratto urinario Mortalità urosepsi: 25-60% Italia: 16 episodi/1000 gg di catetere vescicale Richards MJ et al (2000) Infect Control Hosp Epidemiol 21:510-15 Leone M et al (2003) Intensive Care Med 29:1077 Fiorio M et al (1997) Giorn It Mal Inf 3 (suppl1):S14

Infezioni urinarie Eziologia Pazienti cateterizzati da < 30 gg: eziologia monomicrobica (80%) Pazienti cateterizzati da > 30 gg: eziologia polimicrobica E.coli (25%) Enterococcus spp (16%) P.aeruginosa (11%) C.albicans (8%) Kl.pneumoniae (7%) Enterobacter spp (5%) ..… Fluit AC et al (2001) Eur J Clin Microbiol Infect Dis 20(3):188

Infezioni urinarie Dal momento che i principali microorganismi coinvolti in infezioni del tratto urinario sono Enterobacteriaceae ed Enterococchi, il trattamento empirico proposto prevede: fluorchinolone o -lattamico protetto ceftazidime/cefepime +/- aminoglicoside Gilbert ND (2003) The Sanford guide to antimicrobial therapy

Infezioni della ferita chirurgica Epidemiologia Negli USA: 2.8% delle infezioni nosocomiali In Europa: 6.9% delle infezioni nosocomiali Vincent JL (1995) JAMA 274(8):639-44 Eziologia I microorganismi più frequentemente isolati sono Gram+ (S.aureus, CNS, Enterococchi) E.coli è il microorganismo più spesso isolato tra i Gram– . Rari gli anaerobi Terapia Penicillina protetta o cefalosporina; eventualmente associare carbapenemico o metronidazolo Barie PS (2002) Surg Infect 3 Suppl1:S9-21 Fausto de Lalla (2003) L’infezione post-operatoria Gilbert ND et al (2003) The Sanford guide to antimicrobial therapy

Infezioni di origine intra-addominale PERITONITE SECONDARIA Da perforazione necrosi della parete intestinale; pelviperitonite; da traslocazione batterica Post-operatoria leak di anastomosi; leak di linea di sutura; deiscenza di moncone; altri leaks iatrogeni Post-traumatica da trauma chiuso; da trauma aperto PERITONITE TERZIARIA Senza germi patogeni Con miceti Con batteri a basso grado di patogenicità Classificazione delle peritoniti (modificata da Bassetti D (2002) P.I.R.A.N.D.E.L.L.O)

Infezioni di origine intra-addominale Eziologia e terapia delle peritoniti secondarie Frequente eziologia da anaerobi Possibile coinvolgimento di Enterobacteriaceae ed Enterococchi P.aeruginosa: 3-15% Terapia antibiotica ad ampio spettro: lattamico protetto o carbapenemico + aminoglicoside o cefalosporina di III o IV generazione + metronidazolo + aminoglicoside Gilbert ND (2003) The Sanford guide to antimicrobial therapy

Infezioni di origine intra-addominale Eziologia e terapia delle peritoniti terziarie Mortalità associata a peritonite terziaria: 63.6% Eziologia polimicrobica: Enterobacteriaceae, spesso antibioticoresistenti Enterococcus spp Anaerobi Miceti (Candida spp) Podnos YD (2002) CID 35:62; Gilbert ND (2003) The Sanford guide to antimicrobial therapy

Infezioni di origine intra-addominale …l’isolamento di funghi… “…la candidosi invasiva rappresenta l’infezione fungina sistemica di più frequente riscontro in pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia addominale secondaria a perforazione del tratto digerente…” Vincent JL (1995) Yearbook of intensive care and emergency medicine Eziologia: • > 50% Candida albicans • ~ 50% Candida non albicans Sganga G (2000) Sepsi addominali chirurgiche e MOFS Pfaller MA (1998) J Clin Microb 36(7):1886-89

Isolamento di funghi e significatività del campione microbiologico isolamento di Candida spp anche da una sola emocoltura (candidemia) isolamento di Candida nel liquido peritoneale di pazienti con diagnosi di peritonite isolamento di miceti in biopsie di tessuti profondi Sganga G (2000) Sepsi addominali chirurgiche e MOFS

…l’isolamento di funghi… …la terapia…

Batteriemie CVC correlate/associate …un quadro settico può essere attribuito all’infezione da CVC quando, in presenza di segni sistemici di infezione, non vi siano apparenti focolai infettivi ad eccezione del catetere medesimo… Garner JS et al (1998) Am J Infect Control 16:128; Mermer LA (2001) CID 32:1249 Infezione CVC correlata: isolamento del medesimo microorganismo sia dal sangue periferico che dal catetere Infezione CVC associata: in assenza di documentazione microbiologica, il catetere costituisce l’unica possibile sorgente dell’infezione ed è in uso nelle 48 ore precedenti l’insorgenza della batteriemia Mermer LA (2001) CID 32:1249

Batteriemie CVC correlate/associate Incidenza USA: 14 % Tasso di infezione: 5.3 episodi/1000 gg di CVC Europa: 3-7% delle batteriemie nosocomiali Eziologia: 38.7 % CNS 11.9 % Enterobacteriaceae 11.5 % S.aureus 11.5 % Candida spp CDC NNIS System (1996);Henderson DK (2000) Principles and practice of infectious disease CDC NNIS System (1996) Fiorio M et al (1997) Gior It Mal Inf 3(suppl1):S14-16

Batteriemie CVC correlate/associate Terapia Journal of Chemotherapy 15:3, 2003 Alto rischio di Gram+ MR Terapia empirica inclusiva del glicopeptide Gram+ MR documentati microbiologicamente Glicopeptide DOPO 3 GIORNI Non responder microbiologici (Gram+ MR, resistenti/intermedi a glicopeptidi) Glicopeptidi + Rifampicina + Ac.fusidico Non responder Non responder clinici (fallimenti;intolleranti;allergici;lenta risposta) Pz ad alto rischio (immunocompromessi;patologie concomitanti) Q/D, LIN oppure Glicopeptide + Q/D

Nuove opzioni terapeutiche nel trattamento delle infezioni da Gram-pos resistenti, approvate dalla FDA: Quinupristin-Dalfopristin e Linezolid

Nuove opzioni terapeutiche nel trattamento delle infezioni da Gram + resistenti, approvate dalla FDA: Quinupristin-Dalfopristin e Linezolid Houghton D. Antimicrobial Resistance in the Intensive Care Unit: Understanding the problem AACN Clinical Issues 2002. 13;3:410-420