Montecatini Terme 28 Maggio 2005 CHIRURGIA TORACICA DELLE METASTASI POLMONARI “Quali metastasi trattare e quando” Montecatini Terme 28 Maggio 2005 DR MARINOZZI CLAUDIO ONCOLOGIA MEDICA AZIENDA SANITARIA FIORENTINA

METASTASI POLMONARI NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI LA POSSIBILITÀ DI CURARE UNA NEOPLASIA METASTATIZZATA AL POLMONE È AFFIDATA AD UN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO LA CHIRURGIA HA UN RUOLO LIMITATO ALLE METASTASI POLMONARI CHE INSORGONO DOPO LUNGHI INTERVALLI LIBERI DA MALATTIA UNA QUOTA DI TUMORI (SARCOMI) METASTATIZZA QUASI ESCLUSIVAMENTE AI POLMONI.  IN CASI SELEZIONATI TRATTAMENTO DEL TUMORE PRIMITIVO + RESEZIONE DELLE METASTASI POLMONARI ALCUNI TUMORI (TESTICOLO) SI PRESENTANO CON MALATTIA POLMONARE DISSEMINATA CHE PUÒ ESSERE ERADICATA CON LA CHEMIOTERAPIA ALTRI TUMORI (RENE) SI CARATTERIZZANO PER METASTASI POLMONARI A LENTA CRESCITA  LA ERADICAZIONE HA LO SCOPO DI INCREMENTARE L’INTERVALLO LIBERO DA MALATTIA

METASTASI POLMONARI DIMENSIONI DEL PROBLEMA POTENZIALI FATTORI PREDITTIVI DI SOPRAVVIVENZA DOPO CHIRURGIA DELLE METASTASI POLMONARI STORIA DELLA CHIRURGIA DELLE METASTASI POLMONARI IL REGISTRO INTERNAZIONALE DELLE METASTASI POLMONARI ALTRI FATTORI PREDITTIVI DI SOPRAVVIVENZA ? CHEMIOSENSIBILITA’ DEL TUMORE PRIMITIVO QUALI METASTASI TRATTARE E QUANDO PROBLEMI APERTI

METASTASI POLMONARI SEDE PRIMITIVA FREQUENZA METASTASI POLMONARI RENE 50-75 TIROIDE 65 MAMMELLA 60 PANCREAS 25-40 COLON-RETTO 24-40 POLMONE 34 STOMACO 20-30 FEGATO 20 PROSTATA 13-53 OVAIO 10 CIRCA IL 30% DI TUTTI I TUMORI MALIGNI PRESENTA DIFFUSIONE POLMONARE IN QUASI LA METÀ DEI CASI IL POLMONE RISULTA ESSERE LA SOLA SEDE DI DIFFUSIONE DEL TUMORE PRIMITIVO NEL CORSO DELLA STORIA NATURALE DI UNA NEOPLASIA E’ FREQUENTISSIMA LA DIFFUSIONE AL PARENCHIMA POLMONARE

FREQUENZA METASTASI POLMONARI PRIMITIVO ESORDIO AUTOPSIA PROSTATA 5 % 15-50 % MELANOMA 66-80 % VESCICA 7 % 25-30 % TESTICOLO CELL. GERM. 12 % 70-80 % UTERO < 1 % 30-40 % OSTEOSARCOMA 15 % 75 % CERVICE < 5 % 20-30 % TIROIDE 65 % PANCREAS <1 % 25-40 % RENE 20 % 50-75 % ESOFAGO 20-35 % TESTA COLLO 15-40 % STOMACO MAMMELLA 4 % 60 % OVAIO 10-25 % POLMONE 30 % 40 % FEGATO 20-60 % COLON-RETTO Abruzzese BEST PRATICE OF MEDICINE 1999

METASTASI POLMONARI DIMENSIONI DEL PROBLEMA POTENZIALI FATTORI PREDITTIVI DI SOPRAVVIVENZA DOPO CHIRURGIA DELLE METASTASI POLMONARI STORIA DELLA CHIRURGIA DELLE METASTASI POLMONARI IL REGISTRO INTERNAZIONALE DELLE METASTASI POLMONARI ALTRI FATTORI PREDITTIVI DI SOPRAVVIVENZA ? CHEMIOSENSIBILITA’ DEL TUMORE PRIMITIVO QUALI METASTASI TRATTARE E QUANDO PROBLEMI APERTI

FATTORI PREDITTIVI DI SOPRAVVIVENZA DOPO RESEZIONE DELLE METASTASI POLMONARI INTERVALLO LIBERO DA MALATTIA ? NUMERO DELLE METASTASI ? RESECABILITA’ DELLE METASTASI ? ISTOTIPO ? ETA’ DEL PAZIENTE ? ESTENSIONE DELLA CHIRURGIA ? TEMPO DI RADDOPPIAMENTO ?

METASTASI POLMONARI DIMENSIONI DEL PROBLEMA POTENZIALI FATTORI PREDITTIVI DI SOPRAVVIVENZA DOPO CHIRURGIA DELLE METASTASI POLMONARI STORIA DELLA CHIRURGIA DELLE METASTASI POLMONARI IL REGISTRO INTERNAZIONALE DELLE METASTASI POLMONARI ALTRI FATTORI PREDITTIVI DI SOPRAVVIVENZA ? CHEMIOSENSIBILITA’ DEL TUMORE PRIMITIVO QUALI METASTASI TRATTARE E QUANDO PROBLEMI APERTI

FATTORI PREDITTIVI DI SOPRAVVIVENZA DOPO RESEZIONE DELLE METASTASI POLMONARI AUTORE ISTOTIPO 3 Y SURVIVAL N° FATTORI PREDITTIVI EDLICH 1966 ADENOCARCINOMA (G.I – G.U. – BREAST) SARCOMA 24 % 61 N° DI METASTASI INT. LIBERO DA MALATTIA - + THOMFORD 1963 30 % 203 MALATTIA BILATERALE LINFONODI MEDIASTINICI ESTENSIONE DELLA CHIRURGIA MARTINI 1971 43 % 22 MORTON 1973 60 % 60 TEMPO DI RADDOPPIAMENTO WILKINS 1978 (G.I – G.U) MELANOMA 142 + / - : FATTORI PREDITTIVI STATISTICAMENTE SIGNIFICATIVI / NON SIGNIFICATIVI CHEST 1998

FATTORI PREDITTIVI DI SOPRAVVIVENZA DOPO RESEZIONE DELLE METASTASI POLMONARI AUTORE ISTOTIPO 3 Y SURVIVAL N° FATTORI PREDITTIVI WONG 1993 MELANOMA 23 % 46 N° DI METASTASI + VAN GEEL 1996 SARCOMA 38 % 233 INT. LIBERO DA MALATTIA ETA’ > 40 ANNI FORQUIER 1997 RENE 44 % 30 RESEZIONE COMPLETA ROBERT TERATOMA CARCINOMA 40 % 276 INT. LIBERO DA MALATTIA - PASTORINO EPITELIALE CELLULE GERMINALI 36% 5206 N° DELLE METASTASI + / - : FATTORI PREDITTIVI STATISTICAMENTE SIGNIFICATIVI / NON SIGNIFICATIVI CHEST 1998

METASTASI POLMONARI DIMENSIONI DEL PROBLEMA POTENZIALI FATTORI PREDITTIVI DI SOPRAVVIVENZA DOPO CHIRURGIA DELLE METASTASI POLMONARI STORIA DELLA CHIRURGIA DELLE METASTASI POLMONARI IL REGISTRO INTERNAZIONALE DELLE METASTASI POLMONARI ALTRI FATTORI PREDITTIVI DI SOPRAVVIVENZA ? CHEMIOSENSIBILITA’ DEL TUMORE PRIMITIVO QUALI METASTASI TRATTARE E QUANDO PROBLEMI APERTI

REGISTRO INTERNAZIONALE DELLE METASTASI POLMONARI Il progetto di un registro internazionale delle metastasi polmonari fu lanciato nel 1990 con lo scopo di eseguire una metanalisi della esperienze accumulate dai maggiori centri americani ed europei di chirurgia toracica per: Definire fattori prognostici significativi Sviluppare un nuovo sistema di classificazione basato sulla sopravvivenza a lungo termine CENTRO N° PAZIENTI (5290 totali) MEMORIAL SLOAN-KETTERING (New York) 1075 HOSPITAL MONTSOURIS (Paris) 561 ISTITUTO NAZIONALE TUMORI (Milano) 548 THORAXCHIRURGIE (Gerlingen) 528 MD ANDERSON CANCER CENTER (Houston) 469 NATIONAL CANCER INSTITUTE (Bethesda) 338 ISTITUTO RIZZOLI (Bologna) 302 ROYAL BROMPTON HOSPITAL (Londra) 289 ALTRI CENTRI 1096 Pastorino Seminars in Thoracic an Cardiovascular Surgery 2002

REGISTRO INTERNAZIONALE DELLE METASTASI POLMONARI 5206 casi di metastasectomia polmonare 4572 (88%) resezioni chirurgiche complete 634 (12%) metastasectomie incomplete Metastasi multiple 52 % Metastasi singole 46 % Mortalità operatoria: 1% Cht somministrata nel 38% dei pazienti: 22% prima della metastasectomia 16% dopo intervento chirurgico SARCOMA: 42 % COLON: 14 % MAMMELLA: 9 % RENE: 8 % CELL. GERM.: 7 % MELANOMA: 6 % TESTA-COLLO: 5% APPROCCIO CHIRURGICO TORACOTOMIA MONOLATERALE 58 % STERNOTOMIA MEDIANA 27 % TORACOTOMIA BILATERALE SINCRONA 11 % TORACOSCOPIA 2 % TIPO DI RESEZIONE WEDGE RESECTION 67 % LOBECTOMIA O BILOBECTOMIA 21 % SEGMENTECTOMIA 9 % PNEUMONECTOMIA 3 %

REGISTRO INTERNAZIONALE DELLE METASTASI POLMONARI FATTORI PROGNOSTICI SIGNIFICATIVI ANALISI UNIVARIATA INTERVALLO LIBERO DA MALATTIA > ILM > sopravvivenza NUMERO DELLE METASTASI < metastasi > sopravvivenza TIPO DI TUMORE PRIMITIVO Wilms e Cel Germinali > sopravvivenza ETA’ < eta,> sopravvivenza FATTORI PROGNOSTICI SIGNIFICATIVI INDIPENDENTI ANALISI MULTIVARIATA PER PAZIENTI RESECABILI INTERVALLO LIBERO DA MALATTIA NUMERO DELLE METASTASI TIPO DI TUMORE PRIMITIVO

REGISTRO INTERNAZIONALE DELLE METASTASI POLMONARI NUMERO SOPRAVVIVENZA % MEDIANA 5 ANNI 10 ANNI MESI GLOBALE 4572 36 26 35 INTERVALLO LIBERO MALATTIA 0 – 11 MESI 1384 33 27 29 12 – 35 MESI 1662 31 22 30 > 36 MESI 1416 45 49 1 2169 43 2 – 3 1226 34 24 4 + 1123 19 10 + 342 17 TUMORE PRIMITIVO OSTEOSARCOMA 734 40 SARCOMA TES. MOLLI 938 COLONRETTO 653 37 41 MAMMELLA 411 21 RENE 402 MELANOMA 282 14 CELLULE GERMINALI 318 68 63 NR Pastorino Seminars in Thoracic an Cardiovascular Surgery 2002

REGISTRO INTERNAZIONALE DELLE METASTASI POLMONARI GRUPPI PROGNOSTICI SOPRAVVIVENZA MEDIANA (mesi) I METASTASI RESECABILE NESSUN FATTORE DI RISCHIO: DFI ≥ 36 MESI METASTASI SINGOLA II METASTASI RESECABILE/I PRESENZA DI 1 FATTORE DI RISCHIO: DFI < 36 MESI O METASTASI MULTIPLE III PRESENZA DI 2 FATTORI DI RISCHIO: DFI < 36 MESI E IV METASTASI NON RESECABILE/I P < .00001 Pastorino Seminars in Thoracic an Cardiovascular Surgery 2002

Pastorino Seminars in Thoracic an Cardiovascular Surgery 2002 SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI Dati del Registro Internazionale delle metastasi polmonari 1065 pazienti, 938 (88%) sottoposti a resezione completa al 1° intervento NUMERO SOPRAVVIVENZA % MEDIANA 5 ANNI 10 ANNI mesi GLOBALE 938 30 22 27 INTERVALLO LIBERO MALATTIA 0 – 11 MESI 285 19 14 20 12 – 35 MESI 388 31 26 > 36 MESI 255 40 24 1 299 38 37 2 – 3 244 35 23 4 + 395 18 12 TIPO SINOVIALE 174 58 33 73 SCHWANNOMA 43 34 36 FIBROSA 62 LEIOMIOSA 156 ISTIOCITOMA 186 25 LIPOSA 66 21 Pastorino Seminars in Thoracic an Cardiovascular Surgery 2002

Pastorino Seminars in Thoracic an Cardiovascular Surgery 2002 SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI Dati del Registro Internazionale delle metastasi polmonari 1065 pazienti, 938 (88%) sottoposti a resezione completa al 1° intervento SOPRAVVIVENZA MEDIANA (mesi) P < .00001 Pastorino Seminars in Thoracic an Cardiovascular Surgery 2002

Friedel Eur J of Cardio-thoracic Surgery 2002 TUMORI DELLA MAMMELLA Dati del Registro Internazionale delle metastasi polmonari 465 pazienti totali SOPRAVVIVENZA MEDIANA (mesi) Friedel Eur J of Cardio-thoracic Surgery 2002

METASTASI POLMONARI DIMENSIONI DEL PROBLEMA POTENZIALI FATTORI PREDITTIVI DI SOPRAVVIVENZA DOPO CHIRURGIA DELLE METASTASI POLMONARI STORIA DELLA CHIRURGIA DELLE METASTASI POLMONARI IL REGISTRO INTERNAZIONALE DELLE METASTASI POLMONARI ALTRI FATTORI PREDITTIVI DI SOPRAVVIVENZA ? CHEMIOSENSIBILITA’ DEL TUMORE PRIMITIVO QUALI METASTASI TRATTARE E QUANDO PROBLEMI APERTI

METASTASI POLMONARI RAPPORTO TRA MARCATORI DIAMETRO DELLE TUMORALI ? (> / <) ? DIAMETRO DELLE METASTASI ? CHEMIOSENSIBILITA’?

“THE LAW OF 3”: PROGNOSTIC PARAMETERS FOR RESECTED METASTATIC PULMONARY TUMORS Caratteristiche dei pazienti Sesso N° pazienti Uomini 34 Donne 46 Età mediana 51 (7-81) N° di metastasi 1 41  2 39 Sede metastasi Unilaterali 69 Bilaterali 11 Chirurgia Resezione parziale 65 Resezione segmentaria 6 Lobectomia 19 Tipo istologico del tumore primitivo Colon-retto 28 Sarcoma tessuti molli 19 Osteosarcoma 13 Mammella 9 Rene 7 Vescica 4 5 y Overall Survival Diametro  3 cm > 3 cm Numero  3 > 3 DFI  3 anni > 3 anni Diametro > / < 3 Ann Thoracic Cardiovasc Surg 2003

Significatività statistica per: “THE LAW OF 3”: PROGNOSTIC PARAMETERS FOR RESECTED METASTATIC PULMONARY TUMORS Sopravvivenza a 5 anni Sopravvivenza a 5 anni Sopravvivenza a 5 anni Significatività statistica per: Diametro DFI Ratio Ann Thoracic Cardiovasc Surg 2003

CHIRURGIA METASTASI POLMONARI: k. COLON 47 pazienti sottoposti ad intervento Chirurgico per metastasi polmonari da Ca del colon Median DFI 33 mesi Mortalità operatoria: 1,7 % 5 y OS: 48% 80 pazienti sottoposti ad intervento Chirurgico per metastasi polmonari da Ca del colon Median DFI 37,5 mesi Mortalità operatoria: 2 % 5 y OS: 41,1% 5 y SURVIVAL RATE CEA PREOPERATORIO 5 y SURVIVAL RATE CEA PREOPERATORIO Toshiko Sakamoto et al CHEST 2001 Rena O et al Eur J Cardiothorac Surg 2002

METASTASI POLMONARI DIMENSIONI DEL PROBLEMA POTENZIALI FATTORI PREDITTIVI DI SOPRAVVIVENZA DOPO CHIRURGIA DELLE METASTASI POLMONARI STORIA DELLA CHIRURGIA DELLE METASTASI POLMONARI IL REGISTRO INTERNAZIONALE DELLE METASTASI POLMONARI ALTRI FATTORI PREDITTIVI DI SOPRAVVIVENZA ? CHEMIOSENSIBILITA’ DEL TUMORE PRIMITIVO QUALI METASTASI TRATTARE E QUANDO PROBLEMI APERTI

Chemiosensibilita’ NON ESISTONO STUDI RANDOMIZZATI DI METASTASECTOMIA POLMONARE VERSO TERAPIA MEDICA I DATI DI SOPRAVVIVENZA NEI PAZIENTI CON METASTASI POLMONARI NON RESECATE RIPORTANO UNA MORTALITÀ PRESSOCHÈ TOTALE ENTRO 2 ANNI TUMORI GUARIBILI POSSONO BENEFICIARE DELLA CT ANCHE PZ CON DECLINO DEL PERFORMANCE STATUS MAMMELLA TESTICOLO CELL. GERMINALI GIST TUMORI CHEMIO SENSIBILI RESPONSE RATE  30-50% LA CT È INDICATA IN PRESENZA DI BUON PERFORMANCE STATUS COLONRETTO VESCICA SCLC OVAIO TUMORI CHEMIO INSENSIBILI PAZIENTI CON BUON PERFORMANCE STATUS DOVREBBERO ESSERE INSERITI IN TRIALS CLINICI RENE MELANOMA EPATOCARCINOMA VIE BILIARI

NEL CA MAMMARIO METASTATICO LUNGO SOPRAVVIVENTI NEL CA MAMMARIO METASTATICO

TUMORI A CELLULE GERMINALI IN FASE METASTATICA 5202 pazienti in fase metastatica di malattia e sottoposti a chemioterapia con regime contenente Cisplatino Sopravvivenza libera da progressione a 5 anni: 75% Sopravvivenza Globale a 5 anni dall’inizio della cht: 80% 2259 pazienti (44%) affetti da metastasi polmonari e sottoposti a chemioterapia con regime contenente Cisplatino Sopravvivenza libera da progressione a 5 anni: 67% Sopravvivenza Globale a 5 anni dall’inizio della cht: 73% 3 GRUPPI PROGNOSTICI IN BASE A MEDIASTINO COME SEDE PRIMITIVA VALORI DI LDH, ΑFP, βHCG PRESENZA DI METASTASI VISCERALI NON POLMONARI International Germ Cell Cancer Collaborative Group JCO 1997

METASTASI POLMONARI DIMENSIONI DEL PROBLEMA POTENZIALI FATTORI PREDITTIVI DI SOPRAVVIVENZA DOPO CHIRURGIA DELLE METASTASI POLMONARI STORIA DELLA CHIRURGIA DELLE METASTASI POLMONARI IL REGISTRO INTERNAZIONALE DELLE METASTASI POLMONARI ALTRI FATTORI PREDITTIVI DI SOPRAVVIVENZA ? CHEMIOSENSIBILITA’ DEL TUMORE PRIMITIVO QUALI METASTASI TRATTARE E QUANDO PROBLEMI APERTI

METASTASI POLMONARI “Quali metastasi trattare e quando ?” Requisiti minimi per un trattamento chirurgico con finalità curative: Il tumore primitivo è controllato o controllabile Non vi sono metastasi extrapolmonari evidenziabili Il paziente è in grado di tollerare l’intervento richiesto Non vi sono valide alternative terapeutiche Davidson Surgical Oncology 2001 METASTASI RADICALMENTE RESECABILI QUALUNQUE ISTOTIPO (++ Mammella – Rene – Colon - Osteosarcoma) INTERVALLO LIBERO DA MALATTIA ≥ 36 MESI METASTASI SINGOLE O ≤ 3

METASTASI POLMONARI DIMENSIONI DEL PROBLEMA POTENZIALI FATTORI PREDITTIVI DI SOPRAVVIVENZA DOPO CHIRURGIA DELLE METASTASI POLMONARI STORIA DELLA CHIRURGIA DELLE METASTASI POLMONARI IL REGISTRO INTERNAZIONALE DELLE METASTASI POLMONARI ALTRI FATTORI PREDITTIVI DI SOPRAVVIVENZA ? CHEMIOSENSIBILITA’ DEL TUMORE PRIMITIVO QUALI METASTASI TRATTARE E QUANDO PROBLEMI APERTI

METASTASI POLMONARI “Quali metastasi trattare e quando ?” DICUSSIONE MULTIDISCIPLINARE DEL CASO PROBLEMI APERTI INTEGRAZIONE TERAPIA MEDICA E CHIRURGICA ? + POCHI OPERATORI E AMPIE CASISTICHE ? +