IL NEONATO CON MALATTIA EMOLITICA DA ALLOIMMUNIZZAZIONE

Nuovi casi continuano tuttavia a verificarsi per: L'esecuzione sistematica dell' immunoprofilassi anti-Rh ha notevolmente diminuito l'incidenza della malattia emolitica del neonato Nuovi casi continuano tuttavia a verificarsi per: eventi di immunizzazione non riconosciuta (aborto, gravidanza extrauterina, emorragie transplacentari, funicolocentesi) errori trasfusionali

con anticorpi anti-A, anti-B incompatibilità ABO con anticorpi anti-A, anti-B alloanticorpi anti-Rh (D, c, E) anti-Kell anti-Kidd anti-Duffy emolisi inibizione eritropoiesi

Trasfusione Intrauterina Liley 1963: Trasfusione Intrauterina

La maggior parte delle malattie emolitiche su base alloimmune è preceduta da una adeguata documentazione prenatale

GESTIONE DEL NEONATO CON MEN Rh DATI ANAMNESTICI Fattore Rh materno e titolo anti-D Numero gravidanze precedenti e gravità della malattia emolitica Hb fetale bilirubina fetale segni ecografici di idrope trasfusioni intrauterine toracentesi, paracentesi terapia steroidea L/S

ESAME OBIETTIVO pallore, tachicardia, tachipnea  anemia segni di distress respiratorio  RDS, versamento pleurico, ipoplasia polmonare ipoteso e ipoperfuso  scompenso cardiaco congestizio edemi, ascite  segni di idrope epatosplenomegalia  scompenso cardiaco congestizio, eritropoiesi extramidollare porpora  trombocitopenia esame neurologico alterato  segni di asfissia perinatale ittero presente alla nascita segni di encefalopatia bilirubinemica

la bilirubina non coniugata, liposolubile, non legata all’albumina, è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica del neonato Sedi più sensibili al danno da bilirubina Factori che influenzano l’effetto neurotossico della bilirrubina: Concentrazione della bilirubina a livello cerebrale Tempo di esposizione diversi fattori o sostanze possono modificare sia la quantità di bilirubina legata all'albumina, sia la permeabilità della BEE, sia la tossicità della bilirubina per il neurone

KERNICTERUS

EFFETTO TOSSICO DELLA BILIRUBINA SUL SNC Ipoalbuminemia sostanze che competono con i siti di legame dell'albumina: NEFA, sulfamidici, salicilati EFFETTO TOSSICO DELLA BILIRUBINA SUL SNC Prematurità Ipossia Infezioni Acidosi 1 g/dl di Albumina può legare circa 8.2 mg/dl Ipoglicemia

Segni clinici di tossicità acuta da bilirubina primi 2 giorni: difficoltà all’alimentazione, letargia, ipotonia dopo 3-7 giorni: irritabilità , stato stuporoso, ipertonia dei muscoli estensori (opistotono), convulsioni, pianto acuto, apnea, febbre

BIND BILIRUBIN INDUCED NEUROLOGIC DISFUNCTION CLINICA Punti 1 Punti 2 Stato di coscenza Sonnolenza Suzione scarsa Letargia, irritabilità Stato stuporoso convulsioni Tono muscolare Leggermente diminuito Iper o ipotonia Inarcamento lieve Marcata ipertonia o ipotonia, opistotono Pianto Acuto Incostante Solo dopo stimolazione 1-3 punti = segni minimi di encefalopatia 4-6 punti = encefalopatia progressiva ma reversibile 7-9 punti = encefalopatia irreversibile Johnson L , Brown AK, Bhutani VK,, Pediatrics 1999; 104:746

Sequele permanenti della tossicità della bilirubina disturbi del movimento (paralisi distonica, coreo-atetosi, atassia), paresi oculare, deficit uditivi, ritardo mentale.

Prevenzione del kernicterus Terapia dell’iperbilirubinemia Bilirubina sierica Kernicterus 19-24 mgdl 8% 25-29 mgdl 33% 30-40 mgdl 73% Volpe JJ = Prevenzione del kernicterus

TERAPIA DELL' IPERBILIRUBINEMIA I. alimentazione precoce e frequente previene l'ipoglicemia  la motilità intestinale eliminazione della bilirubina favorisce la colonizzazione dell'intestino da parte della flora batterica: bilirubina  urobilina  eliminazione

TERAPIA DELL' IPERBILIRUBINEMIA II. fototerapia fotoisomerizzazione della bilirubina  fotoprodotti polari idrosolubili  escrezione nella bile e urine, senza bisogno di glucuronoconiugazione Effetti indesiderati feci liquide perdita insensibile di acqua eruzioni cutanee sindrome del "neonato bronzeo"

LINEE GUIDA PER FOTOTERAPIA INTENSIVA LINEE GUIDA PER FOTOTERAPIA BT almeno 0.5-1 mg/dl/h nelle prime 4-8 h Usare la bilirubina totale. Non sottrarre la bilirubina diretta Fattori di rischio = malattia emolitica isoimmune, deficit di G6PD, asfissia, letargia importante, instabilità della temperatura corporea, sepsi, acidosi, o albumina < 3.0 g/dL Per i neonati sani di 35-37 6/7 sett. ci si può regolare sulla linea di medio rischio: è opzionale intervenire a livelli di TSB più bassi per neonati intorno alle 35 sett ed a livelli di TSB più alti per neonati intorno alle 37 6/7 sett

Essenziale esporre la maggiore superficie corporea possibile: FOTOTERAPIA INTENSIVA (AAP) Lunghezza d’onda 430-490 nm Irradianza 30-35 µW/cm2/nm Massima efficacia alla minima distanza dal neonato 10-15 cm evitare termoculla Essenziale esporre la maggiore superficie corporea possibile: Ricoprire i lati del lettino con fogli di alluminio o teli bianchi Se i valori di TSB si avvicinano a quelli da EXT rimuovere pannolino Impiego di ‘blanket’

III. EXSANGUINOTRASFUSIONE TERAPIA DELL' IPERBILIRUBINEMIA III. EXSANGUINOTRASFUSIONE Rimozione della bilirubina circolante Rimozione dei GR sensibilizzati del neonato Rimozione degli anticorpi Correzione dell’anemia con GR compatibili con il siero materno Apporto di albumina libera per il legame con la bilirubina.

LINEE GUIDA PER EXSANGUINOTRASFUSIONE IN NEONATI CON MALATTIA EMOLITICA Anemia severa (Hb < 10 g/dl) Incrementi di Bilirubina > 0,5 mg/dl/h nonostante fototerapia Iperbilirubinemia Hemolytic Disease of newborn Sameer Wagle (March 2003)

LINEE GUIDA PER EXSANGUINOTRASFUSIONE IN NEONATI CON MALATTIA EMOLITICA BIL. INDIRETTA (mg/dl) PESO (g) 20 In buona salute > 2500 g >18 Settici > 2500 g >17 2000-2499 >15 1500-1999 >13 1250-1499 >9-12 <1250 Hemolytic Disease of newborn Sameer Wagle (March 2003)

LINEE GUIDA PER EXSANGUINOTRASFUSIONE in neonati con EG>35 sett Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant >35 Wks GA Subcommittee on Hyperbilirubinemia Pediatrics 2004; 114;297-316 LINEE GUIDA PER EXSANGUINOTRASFUSIONE in neonati con EG>35 sett ANEMIA EMOLITICA, DEFICIT G6PD ASFISSIA SEPSI ACIDOSI Letargia Disturbi della termoregolazione

MODALITA’ DI ESECUZIONE DELL’EXT Scambiate quote di 5-10 ml di sangue per volta, per un totale di 130-220 ml/kg. Monitoraggio cardiocircolatorio continuo. Prelievo ed infusione eseguiti molto lentamente: un prelievo rapido comporta il rischio di collasso dei vasi mesenterici; una infusione rapida il rischio di ischemia intestinale e di enterocolite necrotizzante. Ogni 100 ml di sangue scambiato, infusione lenta di 2 ml di Ca gluconato al 5%, in quanto il citrato lega il calcio. Durante e dopo la procedura attenzione ad aritmie, segni di insufficienza cardiaca, tachipnea o distensione addominale. Alimentazione enterale sospesa per 7 ore. Antibioticoprofilassi fino alla rimozione del sondino ombelicale.

Efficacia dell’EXT nel rimuovere le emazie sensibilizzate* Riduzione media delle emazie sensibilizzate dell’88.5% (50-100) * dosaggio tramite citofluorimetria U.O. Neonatologia, AOU Bologna

Efficacia dell’EXT nel rimuovere gli anticorpi anti-D rimozione media del 74% presenza di rebound nel 63% dei casi (il 50% degli anti-D situati nel compartimento extravascolare) U.O. Neonatologia, AOU Bologna

Efficacia dell’EXT nel rimuovere la bilirubina riduzione media di circa il 40% non correla con la quantità di sangue scambiato né con la velocità dello scambio (attenzione comunque a mantenersi intorno ai 2 ml/kg/min!!) U.O. Neonatologia, AOU Bologna

Complicanze dell’EXT U.O. Neonatologia, AOU Bologna Piastrinopenia (<50.000/mmc) in 47 casi (55.9%) su un totale di 84 EXT, di cui 35 (41.7%) con valori inferiori a 30.000/mmc. In 4 casi è stato necessario eseguire la trasfusione di concentrato piastrinico, mentre negli altri si è osservata la spontanea normalizzazione dei valori nei giorni successivi all’EXT. Ipocalcemia (Ca tot <8 mg/dl) dopo EXT in 3 casi (5.9%); ipercalcemia (Ca tot.> 11 mg/dl) in 11 casi (21.6%). Manifestazioni di lieve entità risoltesi spontaneamente in breve tempo in 13 casi (15.5%): brevi episodi di desaturazione, extrasistoli, conati di vomito, vasospasmo localizzato ad un arto o generalizzato, modesta polipnea, tremori. U.O. Neonatologia, AOU Bologna

Complicanze dell’EXT Problematiche legate al catetere ombelicale in 19 casi (22.6%) necessità di sfilare o di sostituire il sondino ombelicale perché posizionato in vena porta; presenza di coagulo nel catetere, con necessità di sostituire lo stesso o di sospendere l’EXT; presenza di coagulo nel catetere, con necessità di posizionare un catetere venoso centrale (impossibilità di riposizionare il sondino ombelicale) U.O. Neonatologia, AOU Bologna

Complicanze dell’EXT U.O. Neonatologia, AOU Bologna Manifestazioni che hanno imposto la sospensione dell’EXT in 6 casi (7.1%) vasospasmo a livello degli arti, di arti e tronco, dell’emisoma inferiore o generalizzato: rimozione del sondino ombelicale episodi di desaturazione e tachicardia Manifestazioni insorte a breve distanza di tempo dall’EXT in 5 casi (6%) ematuria petecchie e soffusioni emorragiche con piastrine pari a 11000/mmc; ipoglicemia (glicemia = 22 mg/dl), trattata con infusione di soluzione glucosata al 10% ristagno gastrico con sangue digerito, addome globoso e sangue occulto fecale positivo, con necessità di sospendere l’alimentazione. In un caso, dopo tre ore dal termine dell’EXT, si è verificato arresto cardiocircolatorio e shock con conseguente coagulazione intravascolare disseminata; il neonato ha sviluppato in seguito un’encefalopatia ipossico-ischemica. U.O. Neonatologia, AOU Bologna

Hemolytic Disease of newborn Sameer Wagle (March 2003) COMPLICANZE DELL’ EXSANGUINOTRASFUSIONE Mortalita’: 0,5 % Morbidita’ 5%: CARDIACHE: aritmia, sovraccarico di volume, scompenso congestizio, arresto cardiaco EMATOLOGICHE: neutropenia, trombocitopenia, graft vs host METABOLICHE: acidosi, ipocalcemia,ipoglicemia,ipercaliemia, ipernatriemia VASCOLARI: embolizzazione, trombosi, perforazione dei vasi ombelicali, NEC SISTEMICHE: Ipotermia INFETTIVE: Batteriche, virali (CMV, HIV, epatiti)

Intravenous immunoglobulin in haemolytic disease of the newborn Systematic review of randomised and quasi-randomised controlled trials comparing HDIVIG and phototherapy with phototherapy alone in neonates with Rh and/or ABO incompatibility. ADC Fetal Neonatal Ed 2003;88:F6–10 Significantly fewer infants required exchange transfusion in the HDIVIG group RR 0.28; 95% CI 0.17 to 0.47 Also hospital stay and duration of phototherapy were significantly reduced HDIVIG is an effective treatment.

TERAPIA DELL' IPERBILIRUBINEMIA IV. Immunoglobuline e.v. IMMUNOGLOBULINE : 0,5 g /kg in 4 ore circa Iniziare infusione alla velocita’ di 0,02 ml/kg/min per i primi 20 min poi alla velocità di 0,04 ml/kg/min per il tempo restante Se necessario una seconda dose può essere ripetuta dopo 12 ore e una terza dose dopo 48-72 ore dalla prima infusione

Invio sangue cordonale per gruppo e Coombs si Trasfusioni in utero o neonato itterico alla nascita no Normale gestione e controllo del neonato no Coombs diretto positivo Coombs almeno ++ Coombs + Infusione immunoglobuline 0,5 g/kg Monitoraggio TB ogni 8-12 ore considerare aggiunta di latte formulato Inizio fototerapia intensiva Trasfusione GR si Hb< 10? no Controllo TB ogni 4 ore Dieta: 8 pasti LM/LA al poppatoio o gavage Continua FT intensiva, liquidi e monitoraggio TB ogni 4-6 h si TB  a 12 h dall’ infusione Ig no Ripete infusione Ig 0,5 g/kg

MEN Rh U.O. Neonatologia, AOU Bologna

Hemolytic disease of the newborn Murray, Roberts. ADC Fet Neonat Ed , May 2007 Late anemia may be more prevalent in those treated with IVIG, presumably because fewer neonates have EXT and therefore removal of maternal antibody

Prognosi a distanza buona se non sono presenti alla nascita alterazioni cerebrali evidenti al neuroimaging Hudon et al. Am J Obstet Gynecol, 1998 Harper et al. Am J Obstet Gynecol, 2006 Gobalakichenane et al. Gyncol Obstet Fertil, 2008