Le irregolarità Mestruali INQUADRAMENTO DELLE AMENORREE UNITA’ OPERATIVA DI FISIOPATOLOGIA DELLA RIPRODUZIONE UMANA AZIENDA OSPEDALIERA S. ORSOLA-MALPIGHI UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI BOLOGNA

Manifestazioni cliniche delle alterazioni mestruali Amenorrea: assenza di mestruazione spontanea in età fertile per un periodo superiore ai 6 mesi (primitiva/secondaria) Oligomenorrea: comparsa di flussi mestruali a intervalli di tempo superiori ai 36 giorni Polimenorrea Iper-polimenorrea: comparsa di flussi mestruali a intervalli di tempo inferiori ai 21 giorni eventualmente abbondanti Menorragia: perdita ematica mestruale decisamente più abbondante e/o duratura rispetto alla norma Metrorragia: comparsa di anomalo sanguinamento genitale non in rapporto alla mestruazione Menometrorragia: perdita ematica genitale che inizia con la mestruazione e prosegue nel periodo intermestruale

AMENORREA.Definizione PRIMARIA caratteri sessuali secondari menarca 16 aa diagnosi 14 aa SECONDARIA + - - - 3 mesi regolari Assenza di Mestruazioni per se cicli precedenti 6-9 mesi oligo

CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA (FATTORE CAUSALE PRIMARIO AGENTE ALL’INTERNO DELL’ASSE RIPRODUTTIVO) Corticale Ipotalamica Ipofisaria Ovarica Uterina-Periferica Ormonale, extra Asse Riproduttivo Malattie, Disturbi di ordine generale e Iatrogene

PREVALENZA 3/4 % 4 CAUSE PRINCIPALI ESCLUDENDO: DELLA POPOLAZIONE GENERALE ESCLUDENDO: GRAVIDANZA ALLATTAMNETO MENOPAUSA PCOS 4 CAUSE PRINCIPALI AMENORREE CORTICALI IPERPROLATTINEMIE POF

AMENORREA CORTICALE Legata ad inappropriati segnali provenienti da regioni cerebrali corticali/sopraipotalamiche e afferenti all’ipotalamo. Causata da una alterazione quantitativa e qualitativa della produzione di GnRH da parte dei Nuclei Ipotalamici. I segnali sono indotti da varie cause. Stress fisico Stress psichico Stress alimentare DCA Anoressia /Bulimia Rappresentano le cause più frequenti della amenorrea (e di tutte le forme di irregolarità) I livelli ormonali sono estremamente variabili

IPOFISI GONADOTROPINE OVAIO STEROIDI AMENORREA CORTICALE REGIONI CEREBRALI SOPRAIPOTALAMICHE STRESS FISICO STRESS PSICHICO STRESS ALIMENTARE ANORESSIA NERVOSA/BULIMIA IPOTALAMO GnRh +/- IPOFISI OVAIO IPOFISI GONADOTROPINE OVAIO STEROIDI

VARIAZIONI DELL’AMPIEZZA E DELLA FREQUENZA DELLE PULSAZIONI DI LH NELLE DIFFERENTI FASI DEL CICLO

Livelli di funzionalità ipotalamo-ipofisaria nelle Amenorre corticali

Media Severa Amenorrea corticale

AMENORREA lPOTALAMICA Derivata da lesioni dei Nuclei Ipotalamici e causata da una riduzione quantitativa e qualitativa dei RF Ipotalamici Anomalie congenite dell’ipotalamo (deficit isolato di GnRH con o senza anosmia, deficit associati RH ) Anomalie acquisite dell’ipotalamo (tumori, traumi) Metastasi di tumori della mammella e del polmone Malattie infiltrative degenerative (sarcoidosi, aneurismi, lesioni vascolari, emorragie…) Amenorrea: (più raramente altre manifestazioni), con bassi livelli plasmatici di gonadotropine e degli steroidi ovarici

AMENORREA IPOTALAMICA Veglia Sonno Veglia

AMENORREA IPOTALAMICA Veglia Sonno Veglia

AMENORREA IPOFISARIA Derivata da lesioni della Adenoipofisi e causata da produzione ridotta di FSH -LH e aumentata di PRL Adenomi ipofisari secernenti PRL secernenti altri ormoni Sindrome della sella vuota (Iatrogene) Sindrome di Sheehan (necrosi emorragica post-partum) Apoplessia ipofisaria Ablazione chirurgica Radiazioni Ionizzanti Panipopitituarismo familiare 1) Alti livelli di prolattina e bassi livelli di gonadotropine e steroidi 2) Bassi livelli plasmatici di gonadotropine e degli steroidi ovarici

AMENORREA DI ORIGINE OVARICA Causata dalla:- mancanza di ovociti e follicoli - dalla loro incapacità di rispondere adeguatamente agli stimoli Gonadotropinici - da loro autonomia o inappropriatezza funzionale - * Disgenesie gonadiche (disgenesie pure, sindrome di Turner, mosaicismi, anomalie cromosomiche legate all’X o all’Y) * POF (Menopausa precoce) * Iatrogene * Sindrome dell’ovaio resistente e da autoimmunità ovarica e generale * Sindrome dell’ovaio policistico (Eziopatogenesi Multifattoriale) * Tumori funzionanti dell’ovaio * LUF Sindrome (follicolo luteinizzato) (?) * Elevati livelli plasmatici di FSH e bassi livelli di steroidi ovarici * Elevati livelli di LH e di androgeni * Valori ormonali estremamente variabili

Esaurimento Ovarico Precoce

SINDROME DELL’OVAIO POLICISTICO

AMENORREA DI ORIGINE UTERINA Quadri clinici variabili Causata da un danno all’organo recettore periferico o dalla sua mancanza Sinechie intrauterine (Flogosi , RCU, Radiazioni) Patologia malformativa (agenesia uterovaginale, dell’endometrio, setto imperforato, assenza della cavità uterina, sindrome di Rokitanski-Kuster-Hauser) Quadri clinici variabili Spesso, ma non sempre, il quadro endocrino è regolare con normali livelli di gonadotropine e di steroidi

AMENORREA DI ORIGINE ORMONALE EXTRA-GENITALE Di origine corticosurrenalica Iperplasia Surrenalica Congenita forma classica forma tardiva deficit enzimatico di : - 21/11 IDROSSILASI (CYP21) - 3 β oh deidrogenasi -17-idrossilasi; 18-idrossilasi -20-22 desmolasi; 17-20 desmolasi -17-reduttasi Sindrome di Cushing Tumori corticosurrenalici secernenti androgeni o estrogeni Insufficienza corticosurrenalica Di origine tiroidea Ipertiroidismo (malattia di Basedow, malattia di Plummer) Ipotiroidismo

AMENORREA DA PATOLOGIE E AZIONI SISTEMICHE Scompenso cardiaco-Patologia cardiovascolare Emopatie (coagulopatie, leucemia, anemia aplastica, talassemia major) Epatopatie Malattie gastroenteriche Insufficienza renale cronica Fibrosi cistica Diabete Celiachia Alterazioni ponderali Iatrogene

ITER DIAGNOSTICO Accurata anamnesi Esame obiettivo generale Esame obiettivo ginecologico Map Test Esami di laboratorio Esami strumentali Dosaggi ormonali ginecologici - statici - dinamici (GnRh test-ACTH test) OGTT Funzionalita’ tiroidea Cariotipo Eco TA/TV Isteroscopia-laparoscopia RM Densitometria ossea

PREVALENZA DELLE CAUSE DI AMENORRE 3/4 % DELLA POPOLAZIONE GENERALE ESCLUDENDO: GRAVIDANZA ALLATTAMNETO MENOPAUSA PCOS 4 CAUSE PRINCIPALI AMENORREE CORTICALI IPERPROLATTINEMIE POF

ANAMNESI PERSONALE Menarca e storia mestruale e segni clinici evolutivi associati Associazioni sintomatologiche Perdita/aumento di peso Abitudini alimentari Attivita’ fisica Stress psicosociale Uso di droghe Terapie farmacologiche Malattie croniche sistemiche Patologie del SNC Pregressa chemio-radioterapia (pelvica e/o cerebrale) FAMILIARE Alterazioni genetiche Menarca e storia mestruale (madre/sorelle) Storia puberale Diabete Obesità Valutazione caratteristiche e somatiche fenotipiche

VALUTAZIONE CLINICA VALUTAZIONE ACCRESCIMENTO MISURE ANTROPOMORFICHE BMI (obesita’, obesita’ centrale) STADIAZIONE DI TANNER EOG (imene imperforato, setto vaginale trasversale, alterazione della distribuzione dei peli pubici, virilizzazione, ipertrofia clitoridea…) GALATTORREA ANOSMIA ESAME OBIETTIVO TIROIDEO (segni di iper/ipotiroidismo)

Se >14AA AMENORREA PRIMARIA NO SI NO SI (deficit 5α reduttasi) PUBERTA’ ? Se >14AA MATURAZIONE PUBERALE DISCORDANTE SI PUBERTA’ RITARDATA O ARRESTATA . SVILUPPO MAMMARIO / NO . PELI PUBICI-ASCELLARI NRL / SVILUPPO MAMMARIO E GEN EST NRL . PELI PUBICI-ASCELLARI NO RITARDO PUBERALE COSTITUZIONALE DEFICIT ISOLATO DI FSH/LH DISGENESIE GONADICHE (pure, mosaicismi) H INCOMPATIBILE CON IL GRADO DI PUBERTA’ ? NO PSEUDO-ERMAFRODITISMO MASCHILE (XY) (deficit 5α reduttasi) PSEUDOERMAFRODITISMO FEMMINILIE (XX) (sindrome surrenogenitale) SI PSEUDO-ERMAFRODITISMO MASCHILE (XY) (androgeno resistenza) DISGENESIE GONADICHE (Turneriane) DEFICIT DI FSH/LH E GH LESIONI IPOTALAMICHE O IPOFISARIE APPROFONDIMENTO ENDOCRINO

APPROFONDIMENTO ENDOCRINO AMENORREA PRIMARIA NO PUBERTA’ ? SI NO PZ > 16 AA ? PUO’ ESSERE NORMALE SI ANORMALITA’ DEL TRATTO GENITALE OGNI CAUSA DI AMENORREA SECONDARIA RIVALUTAZIONE DOPO 6 MESI MENARCA SI REGOLARE NO AMENORREA SECONDARIA APPROFONDIMENTO ENDOCRINO

PERDITA DI PESO RECENTE? APPROFONDIMENTO ENDOCRINO AMENORREA SECONDARIA ESCLUDERE GRAVIDANZA NO GALATTOR REA? NO SEGNI DI IPERANDROGENISMO? SEGNI DI DEFICIT DI ESTROGENI? NESSUNO DI QUESTI? PERDITA DI PESO RECENTE? STRESS? CONSUMO ENERGETICO? NO NO SI PCOS SURRENALICHE IPERPROLAT TINEMIA POF DEFICIT (funzionale/organ ico) DELLA REGOLAZIONE DELLE GONADOTROPI NE SINDROME DI ASHERMAN PATOLOGIE SISTEMICHE . FARMACOLOGICHE . CAUSE MISTE IPERPROLAT TINEMIA AMENORREA DA PERDITA DI PESO DA STRESS APPROFONDIMENTO ENDOCRINO

AMENORREE la definizione dello stato funzionale dell’asse ipotalamo – ipofisi – ovaio è il presupposto fondamentale per una corretta scelta comportamentale e terapeutica

AMENORREE IPERGONADOTROPE NORMOGONADOTROPE IPOGONADOTROPE

AMENORREE IPO GONADOTROPE Fallimento ipotalamo-ipofisario IPERGONADOTROPE FSH-LH Fallimento ovarico LH FSH E2 PRL = LH FSH E2 PRL = NORMO-IPOGOGONADOTROPE Disfunzione ipotalamo-ipofisisaria IPERGONADOTROPE PRL Iperprolatinemie LH = FSH = E2 = PRL = LH = FSH = E2 PRL NORMO-IPERGONADOTROPE LH Iperadrogenismi LH dipendente NORMO-IPOGOGONADOTROPE Iperandrogenismi surrenalici LH FSH = LH/FSH >2 T/A LH FSH E2 17 OHP /DHEAS

ITER DIAGNOSTICO Accurata anamnesi Esame obiettivo generale Esame obiettivo ginecologico Map Test Esami di laboratorio Esami strumentali Dosaggi ormonali ginecologici - statici - dinamici (GnRh test-ACTH test) OGTT Funzionalita’ tiroidea Cariotipo Eco TA/TV Isteroscopia diagnostica RM Densitometria ossea

MAP test: somministrazione di Medrossiprogesterone Acetato o di Didrogesterone (10mg/die per 5gg) La presenza o meno, della mestruazione alla sua sospensione, permette una valutazione indiretta sui livelli circolanti di estrogeni, sul grado di impregnazione estrogenica endometriale e quindi sulla capacità funzionale dell’unità ipotalamo-ipofisi

TESTS DIAGNOSTICI GnRH test ACTH test Valutazione di LH e FSH in condizioni basali e dopo la somministrazione (15, 30, 45, 60 minuti) di 100 mcg di GnRH endovena ACTH test Valutazione del 17 OH Progesterone in condizioni basali e dopo somministrazione (60 minuti ) di 0,25 mg ACTH e.v. Dosaggi seriati di PRL (o valutazione del bioritmo) Valutazione della PRL ogni 15 minuti in condizioni anti stress

GnRH TEST Significato ed utilità del GnRH test Indaga la riserva ipofisaria di gonadotropine e la capacità funzionale dell’ipotalamo curve deficitarie   deficit ipotalamo-ipofisario grave (deficit isolato di GnRH, sindrome di Kallman, lesioni ipotalamiche, anoressia severa, ecc) curve deficitarie con FSH>LH (regressione di tipo prepuberale)   deficit ipotalamo-ipofisario grave (anoressia severa e di lunga durata, gravi e duraturi eventi stressanti, situazioni multifattoriali)

ACTH TEST Significato ed utilità dell’ ACTH test Esaspera il blocco enzimatico tipico del deficit della 21 idrossilasi ed identifica le forme a manifestazione tardiva della sindrome surrenogenitale Agevola l’orientamento diagnostico differenziale tra iperandrogenismo ovarico e surrenalico I livelli di 17OHP in risposta al test sono selettivi per la ricerca genica e orientativi per la terapia

FSH FSH LH FSH LH FALLIMENTO IPOTALAMO IPOFISARIO IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO LH

FSH AMENORREA SECONDARIA LH FSH RIDUZIONE FUNZIONALE LH

IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO DIAGNOSI DI FUNZIONALITA’ DELL’ASSE IPOTALAMICO MAP TEST FSH - FSH + GnRH test AMENORREE - DA CAUSE PERIFERICHE - IPERGONADOTROPE - IPOGONADOTROPE + - IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO IRRESPONSIVO TP SOSTITUTIVA RIVALUTARE EV. TEPAPIE OVULATORIE AMENORREE - NORMOGONADOTROPE - IPERANDROGENICHE LH