Ho la pancia gonfia Vado male di corpo Ho spesso diarrea Ho mal di pancia Nel mondo occidentale, molte persone lamentano cronicamente sintomi suggestivi di intestino irritabile (IBS) IBS: Una combinazione variabile di sintomi gastrointestinali cronici ricorrenti, che si verificano in assenza di alterazioni strutturali o biochimiche

16% 9% 14-19% 15% 23%EPIDEMIOLOGIA Drossman et al, GE 1997

EPIDEMIOLOGIA Drossman et al, DDS 1993 % % Età (anni)

IMPATTO NELLA PRATICA GASTROENTEROLOGICA Mitchell & Drossman, 1987 IBS 28% Fegato 10% Altri disordini funzionali 13% Altri disordini funzionali 13% IBD 14% Altre malattie gastrointestinali 15% Altre malattie gastrointestinali 15% Malattia peptica 20% Malattia peptica 20%

SINDROME DELLINTESTINO IRRITABILE: IMPATTO ECONOMICO Al 7° posto tra le diagnosi dei medici generici. Al 7° posto tra le diagnosi dei medici generici visite mediche /anno visite mediche /anno. Le donne si rivolgono al medico 4 volte in più dei maschi. Le donne si rivolgono al medico 4 volte in più dei maschi. Ridotte qualità di vita ed elevato assenteismo. Ridotte qualità di vita ed elevato assenteismo. Al 7° posto tra le diagnosi dei medici generici. Al 7° posto tra le diagnosi dei medici generici visite mediche /anno visite mediche /anno. Le donne si rivolgono al medico 4 volte in più dei maschi. Le donne si rivolgono al medico 4 volte in più dei maschi. Ridotte qualità di vita ed elevato assenteismo. Ridotte qualità di vita ed elevato assenteismo. Drossman et al., 1988 Everhart & Renault 1991 Talley et al, 1995 Costi diretti negli USA = $ /anno. Costi diretti negli USA = $ /anno. Costi diretti per paziente (in una popolazione con 18% di Costi diretti per paziente (in una popolazione con 18% di prevalenza di IBS) = $ 300 /anno. prevalenza di IBS) = $ 300 /anno. Costi diretti negli USA = $ /anno. Costi diretti negli USA = $ /anno. Costi diretti per paziente (in una popolazione con 18% di Costi diretti per paziente (in una popolazione con 18% di prevalenza di IBS) = $ 300 /anno. prevalenza di IBS) = $ 300 /anno.

Qualità di vita nella IBS: Confronto con altre patologie Wells NEJ, Attivitàfisica Condizionefisica Doloresomatico Salutegenerale Vitalità Funzionesociale Statoemotivo Salutementale Punteggio medio USA femmine normali (n=1.412) IBS (n=1.302) IBD (n=546) Cardiopatia congestizia (n=216) (SF-36)

Il dolore addominale è il sintomo principale dellIBS, e correla con la severità della malattia e con la ridotta qualità di vita dei pazienti Sandler et al., Gastroenterology 1984 Spiegel et al., Arch Int Med 2004

SINDROME DELLINTESTINO IRRITABILE: Criteri di Roma II modificazione della frequenza dellalvo (stipsi / diarrea); cambiamento nella forma (apparenza) delle feci; sollievo con levacuazione. modificazione della frequenza dellalvo (stipsi / diarrea); cambiamento nella forma (apparenza) delle feci; sollievo con levacuazione. Dolore e/o fastidio addominale con almeno due dei seguenti sintomi: > 12 settimane / 1anno (non necessariamente consecutive) Non spiegabili con anomalie strutturali o metaboliche

IBS: EVOLVERE DELLE IPOTESI FISIOPATOLOGICHE Alterata motilità Ipersensibilità viscerale Interazioni brain-gut Infiammazione, infezione, fattori genetici PsicosomaticaPsicosomatica

RISPOSTA MOTORIA ALLO STRESS Almy TP, Am J Med, 1951 Scoperta del cancro Scoperta RassicurazioneRassicurazione MotilitàMotilità Minuti

DISORDINI PSICOLOGICI % Disordini psichiatrici nella pratica gastroenterologica IBS Patologie GI organiche Normali

IBS: VISITE MEDICHE MEDICO DI FAMIGLIA 20% NON-CONSULTANO75% GASTROENTEROLOGO4% CENTRI DI RIFERIMENTO 1% ~60% con disturbi psicologici: Depressione e ansia Disordini somatici Disturbi della personalità Eventi stressanti nella vita

IBS: non tutto è nella mente!

IBS: TEMPI DI TRANSITO NEL TENUE Cann PA et al, Gut Controlli IBS (diarrea) IBS (stipsi) * p<0.01 * * Tempo (h)

AUMENTO DELLA MOTILITA COLICA POST- PRANDIALE NEI PAZIENTI CON IBS Rogers et al., Gut 1989 Indice di Motilità IBS Normale Pasto Tempo (min)

CONTRAZIONI A GRUPPI (DCCs) Kellow & Phillips, Gastroenterology 1987 Fase II del CMM D D D D J J J J Più comuni nellIBS Non specifiche: Ostruzione Pseudo-ostruzione Scarsamente correlate col dolore Più comuni nellIBS Non specifiche: Ostruzione Pseudo-ostruzione Scarsamente correlate col dolore

Soggetto sano IBS con gonfiore TRANSITO DEI GAS INTESTINALI NELLIBS Salvioli et al., Gastroenterology, 2004

CONTRAZIONI PROLUNGATE PROPAGATE Kellow & Phillips, Gastroenterology 1987 I1I1 I1I1 I2I2 I2I2 I3I3 I3I3 I4I4 I4I4 C C Crampi addominali Più comuni nellIBS Si verificano nellileo Peristaltiche Non specifiche Fortemente correlate con il dolore (pazienti con IBS) Più comuni nellIBS Si verificano nellileo Peristaltiche Non specifiche Fortemente correlate con il dolore (pazienti con IBS)

RECETTORI SENSORIALI NELLA PARETE INTESTINALE Chemorecettori Meccanorecettori Recettori "Silenti" MuscoloMucosa Infiammazione Eccessiva contrazione Eccessiva distensione

VIE NERVOSE AFFERENTI Gangli delle Radici Dorsali Corna posteriori midollo spinale Tronco Talamo Cortecciasomato-sensoriale Lobo frontale Sistema limbico SISTEMA INIBITORIO DISCENDENTE

ATTIVAZIONE CEREBRALE EVOCATA DA STIMOLI INTESTINALI NELLIBS Controllo IBS Verne et al., Pain 1996 RM Funzionale ACC: anterior cingulate; PCC: posterior cingulate; PFC: prefrontal cortex; Ins: insula Stimolo meccanico

IBS Normale Volume del pallone retto-sigmoideo (ml) % Dolore riferito SENSIBILITA VISCERALE NEI PAZIENTI CON IBS Whitehead et al., 1980

CELLULE INFIAMMATORIE NELLA MUCOSA COLICA DI PAZIENTI CON IBS CONTROLLIIBS % DI CELLULE / AREA MASCHI FEMMINE p<0.01 Barbara et al, 2000

CELLULE INFIAMMATORIE NELLA MUCOSA COLICA DI PAZIENTI CON IBS: MASTOCITI C IBS % OF CELLS / AREA p<0.01

AUMENTATA ATTIVAZIONE DEI MASTOCITI NELLIBS DEGRANULAZIONE DEI MASTOCITI DEGRANULAZIONE N LIBERAZIONE DI ISTAMINA (ng/mg) CC IBSIBS ** N° MC DEGRANULATI /CAMPO ** Barbara et al, 2000

Barbara et al, Gastroenterology 2004 INTERAZIONE TRA MASTOCITI E NERVI NELLIBS MC N MC within 5 m of nerves HCIBS * P< r = 0.72 p = N° degranulated mast cells N° mast cells < 5 m to nerves

r = 0.75 p = Severità del dolore addominale n° mastociti < 5 m dai nervi r = 0.70 p = n° mastociti < 5 m dai nervi Frequenza del dolore addominale Barbara et al, Gastroenterology 2004 RAPPORTO TRA INFILTRAZIONE DI MASTOCITI IN PROSSIMITA DEI NERVI E DOLORE ADDOMINALE NELLIBS

MASTOCITI E MEDIATORI COINVOLTI NELLATTIVAZIONE DEI NEURONI AFFERENTI IstaminaSerotoninaTriptasi Prostaglandine (es. PGE 2 ) Leucotrieni (es. LTB 4 ) Citochine (es. IL-1, IL-6) Mediatori Mediatoripre-formati Mediatori di nuova sintesi MASTOCITI NEURONEAFFERENTE(Nocicettorisilenti) H1H1 5-HT 3 PAR 2 EP 2 cysLT 2 ? Bueno et al., Gastroenterology 1997

Quali le cause dellinfiammazione? Possibile ruolo di: fattori genetici irritanti luminali

FATTORI GENETICI ED IBS Gemelli monozigoti n = 117 Levy RL, Gastroenterology % 8.4% Gemelli dizigoti n = 164 Concordanti (entrambi affetti da IBS) Discordanti (solo uno è affetto da IBS) p = 0.03

RIDOTTO GENOTIPO DI INTERLEUCHINA-10 NEI PAZIENTI CON IBS Gonsalkorale et al, Gut 2003 % pz con genotipo G/G (high producer) IL-10 * p=0.003 *IBS(n=230)HC(n=450)

POSSIBILI IRRITANTI LUMINALI NELLIBS ACIDI BILIARI Malassorbimento riportato nellIBS Niaz 1997 Niaz 1997 Possono indurre infiammzione colica Fernandez-Banares 2001 Fernandez-Banares 2001 ALLERGENI ALIMENTARI Elevata prevalenza di allergie alimentari nellIBS Allergeni alimentari inducono rilascio di mediatori della infiammazione intestinale Maluenda 1984 Maluenda 1984 MICROFLORA Fermentazione colica anormale King 1998 King 1998 Ridotti coliformi e lattobacilli Balsari 1982 Balsari 1982 Invasione batterica Swidinski 1999 Swidinski 1999 ANTIBIOTICI Associazione fra uso di antibiotici ed IBS nei bambini Mendall 1998 Mendall 1998 Sviluppo di sintomi funzionali intestinali dopo uso di antibiotici Maxwell 2002 Maxwell 2002 GASTROENTERITI INFETTIVE Fino ad 1/3 dei pazienti sviluppa IBS dopo una gastroenterite infettiva acuta Barbara 2002 Barbara 2002

THE IRRITABLE COLON SYNDROME A Study of the Clinical Features, Predisposing Causes, and Prognosis in 130 Cases B Y N. A. CHAUDARY AND S. C. TRUELOVE.....in 34 patients the symptoms dated from an attack of infective dysentery, either proven or strongly presumptive. The presumptive cases were those in which the patient had been involved in an epidemic of enteritis and had developed chronic symptoms thereafter..... Quarterly Journal of Medicine 1962;123: examinations of the stools for pathogenic bacteria, amoebae, ova and cysts was negative at the time they came under our care it was observed that patients with the irritable colon syndrome invariably had a normal mucosa on histological examination....

Campylobacter Shigella Shigella Salmonella Salmonella … 1.4 episodi/a 1.4 episodi/a. IBS POST-INFETTIVA IBS post-infettiva (7-31%) Sintomiacuti Guarigione Guarigione (43% in 6 aa. (43% in 6 aa.) Fattori di rischio Patogeno (virulenza) Severità episodio acuto Fattori genetici Fattori psicosociali Età<29 aa. Età<29 aa. Femmine Antibiotici

INFIAMMAZIONE MINIMALE NELLIBS POST-INFETTIVO Gwee et al., Gut 1999 No di Cellule infiammatorie / HPF * * **

FUNZIONI SENSITIVO-MOTORIE INTESTINALI NELLIBS POST-INFETTIVO Gwee et al., Gut 1999 Soglia del dolore alla distensione rettale (mediana & IQR) Controlli Post-Infezione (3 mesi) ml ** IBS - IBS + Tempo di transito intestinale totale (mediana & IQR) Controlli Post-Infezione (3 mesi) ** * ore IBS - IBS + IBS - IBS +

SNC ALTERATA PERCEZIONE ALTERATE FUNZIONI MOTORIE ALTERATE FUNZIONI MOTORIE Pregresse gastroenteriti Fattori genetici Pregresse gastroenteriti Fattori genetici Allergie alimentari Alterata microflora Allergie alimentari Alterata microflora GANGLI DORSALI GANGLI DORSALI MIDOLLO SPINALE MUCOSA IPAN PLESSO MIOENTERICO MUSCOLO EPAN IMMUNOCITI IPOTESI SUL RUOLO DELLINFIAMMAZIONE NELLIBS Barbara et al., Neurogastreonterol. Motil. 2006

OPZIONI TERAPEUTICHE NELLIBS: IL PRESENTE STIPSIDIARREADOLORE Formanti massa: Prebiotici Prebiotici PEG PEG Lassativi osmotici Lattulosio LattulosioAntidiarroici: Loperamide Loperamide Colestiramina Colestiramina Antispastici: Anticolinergici Anticolinergici Olio di menta Olio di menta Agenti oppioido-simili: Trimebutina TrimebutinaAntidepressivi: Triciclici Triciclici Serotoninergici Serotoninergici

Risposta al placebo nellIBS: 16% - 71% Patel SM, Neurogastroenterol Motil 2005

OPZIONI TERAPEUTICHE NELLIBS: IL PRESENTE STIPSIDIARREADOLORE Formanti massa: Prebiotici Prebiotici PEG PEG Lassativi osmotici Lattulosio LattulosioAntidiarroici: Loperamide Loperamide Colestiramina Colestiramina Antispastici: Anticolinergici Anticolinergici Olio di menta Olio di menta Agenti oppioido-simili: Trimebutina TrimebutinaAntidepressivi: Triciclici Triciclici Serotoninergici Serotoninergici

CelluloseEmicelluloseLignina Polimeri non ramificati del glucosio Polimeri di vari esosi e pentosi (arabinosio, xilosio) Polimeri del fenil-propano, materiale non saccaridico Cereali, legumi, frutta Cereali, verdure, legumi, frutta Cereali, verdure, fruttaINSOLUBILI PectinaGommeMucillaginiPolisaccaridi dellacido galatturonico Polisaccaridi di riserva Mucopolisaccaridi Frutta, patate dolci, carote, fagioli Legumi, avena SOLUBILI FIBRE ALIMENTARI

Sei sempre pregata di bere molto

Capacità idrofila di alcuni cibi Mc Connell & Eastwood, g di prodotto crudo

LASSATIVI: CLASSIFICAZIONE IN BASE AL PRINCIPALE MECCANISMO DAZIONE Formanti massa: Formanti massa: - solubili: guar, ispaghula (Psillium), glucomannano (Bene-Fibra) ; - solubili: guar, ispaghula (Psillium), glucomannano (Bene-Fibra) ; - insolubili: metilcellulosa (Metamucil), sali policarbofilici. - insolubili: metilcellulosa (Metamucil), sali policarbofilici. Di contatto o stimolanti: Di contatto o stimolanti: - difenoli: bisacodile (Verecolene), Na-picosolfato (Guttalax) ; - difenoli: bisacodile (Verecolene), Na-picosolfato (Guttalax) ; - antrachinonici: cascara (Tamarine), senna (Pursennid), aloe, frangula; - antrachinonici: cascara (Tamarine), senna (Pursennid), aloe, frangula; - olio di ricino. - olio di ricino. Emollienti e lubrificanti: (inibizione del riassorbimento idro-elettrolitico) Emollienti e lubrificanti: (inibizione del riassorbimento idro-elettrolitico) sali di docusato, olio di vasellina, olio doliva, agar (Agarol). sali di docusato, olio di vasellina, olio doliva, agar (Agarol). Osmotici: Osmotici: - sali: sali di magnesio, Na-fosfato; - sali: sali di magnesio, Na-fosfato; - zuccheri o alcoli di zucchero: lattulosio (Laevolac), lattitolo (Portolac), - zuccheri o alcoli di zucchero: lattulosio (Laevolac), lattitolo (Portolac), mannitolo, sorbitolo, glicerolo, soluzioni di PEG (Movicol). mannitolo, sorbitolo, glicerolo, soluzioni di PEG (Movicol).

OPZIONI TERAPEUTICHE NELLIBS: IL PRESENTE STIPSIDIARREADOLORE Formanti massa: Prebiotici Prebiotici PEG PEG Lassativi osmotici Lattulosio LattulosioAntidiarroici: Loperamide Loperamide Colestiramina Colestiramina Antispastici: Anticolinergici Anticolinergici Olio di menta Olio di menta Agenti oppioido-simili: Trimebutina TrimebutinaAntidepressivi: Triciclici Triciclici Serotoninergici Serotoninergici

Razionale: riducono il transito intestinale, migliorano lassorbimento di acqua ed elettroliti, aumentano il tono dello sfintere anale a riposo. RCTs positivi (loperamide): 4/4 (2/2 RCTs di alta qualità) RCTs positivi (loperamide): 4/4 (2/2 RCTs di alta qualità) Efficaci nei pazienti con diarrea (nessun beneficio per il dolore e la Efficaci nei pazienti con diarrea (nessun beneficio per il dolore e la distensione) distensione) Differenza media vs placebo: +28% Differenza media vs placebo: +28% Da utilizzarsi al bisogno. Da utilizzarsi al bisogno. Efficacia: loperamide > questran > diosmectite Efficacia: loperamide > questran > diosmectite Effetti indesiderati Effetti indesiderati Loperamide: Imodium, Lopemid, Dissenten Colestiramina: Questran Diosmectite : Diosmectal Antidiarroici Jailwala et al, Ann Intern Med 2000

OPZIONI TERAPEUTICHE NELLIBS: IL PRESENTE STIPSIDIARREADOLORE Formanti massa: Prebiotici Prebiotici PEG PEG Lassativi osmotici Lattulosio LattulosioAntidiarroici: Loperamide Loperamide Colestiramina Colestiramina Antispastici: Anticolinergici Anticolinergici Olio di menta Olio di menta Agenti oppioido-simili: Trimebutina TrimebutinaAntidepressivi: Triciclici Triciclici Serotoninergici Serotoninergici

Jailwala et al, Ann Intern Med 2000 Antispastici Cimetropio bromuro: Alginor Mebeverina: Duspatal Pinaverio: Dicetel Butilbromuro di joscina: Buscopan Trimebutina: Debridat Otilonio bromuro: Spasmomen Razionale: ridurre la tensione di parete RCTs con esito positivo 13/16 RCTs con esito positivo 13/16 Differenza media verso placebo: +39% Differenza media verso placebo: +39% Maggior effetto in IBS con dolore addominale Maggior effetto in IBS con dolore addominale Effetti indesiderati Effetti indesiderati Da usarsi al bisogno e non per periodi prolungati (tachifilassi) Da usarsi al bisogno e non per periodi prolungati (tachifilassi)

Effetti indesiderati: Rischio da overdose: Efficacia: Aggiustamento della dose: Triciclici Serotoninergici Sedazione, secchezza delle fauci, ipotensione, aritmie, aumento peso, stipsi Insonnia, agitazione, sudorazione notturna, perdita di peso, diarrea Moderato Minimo Discreta Non stabilita NecessarioInusuale Costo / mese: $ 5-30 $ Antidepressivi Amitriptilina: Laroxyl, Triptazol Imipramina: Tofranil Sertralina: Zoloft Paroxetina : Seroxat, Sereupin Fluoxetina : Prozac

OPZIONI TERAPEUTICHE NELLIBS: IL FUTURO MOTILITASENSIBILITASNC FATT. LUMINALI Antagonisti M3 Antagonisti CCK Dex-Loxiglumide Dex-Loxiglumide Modulatori 5-HT Modulatori 5-HT Tegaserod Tegaserod Alosetron Alosetron Agenti a2 Clonidina ClonidinaAntidepressivi Triciclici Triciclici SSRI SSRI Analgesici viscerali Anti-sostanza P Anti-sostanza P CGRP CGRP Modulatori 5-HT Tegaserod Tegaserod Alosetron AlosetronEncefalineEndorfineProbiotici Antibiotici topici Rifaximina RifaximinaAnti-allergici DSCG DSCG Anti-istaminici Anti-istaminiciAnti-infiammatori Mesalazina Mesalazina

Probiotici Prodotti farmaceutici: miscela di singoli o multipli ceppi di microrganismi vitali usati per trattare o prevenire le malattie umane.Prodotti farmaceutici: miscela di singoli o multipli ceppi di microrganismi vitali usati per trattare o prevenire le malattie umane. Prodotti nutrizionali: microrganismi aggiunti o presenti naturalmente negli alimenti (cibi funzionali).Prodotti nutrizionali: microrganismi aggiunti o presenti naturalmente negli alimenti (cibi funzionali). Lattobacilli Ilja Metchnikoff ( ) ( )

L. acidophilusL. acidophilus L. paracasei F19L. paracasei F19 L. crispatusL. crispatus L. gasseriL. gasseri L. johnsoni La1L. johnsoni La1 L. reuteriL. reuteri L. rhamnosus GGL. rhamnosus GG L. salivarus (UCC118)L. salivarus (UCC118) B. adolescentisB. adolescentis B. animalisB. animalis B. bifidumB. bifidum B. longumB. longum B. infantisB. infantis B. lactis (Bb12)B. lactis (Bb12) E. faecalisE. faecalis E. faeciumE. faecium L. lactisL. lactis P. acidilacticiP. acidilactici B. cereusB. cereus B. subtilisB. subtilis S. cerevisiaeS. cerevisiae S. boulardiS. boulardi LactobacillusspeciesLactobacillusspeciesBifidobacteriumspeciesBifidobacteriumspeciesMicrorganismi non LA-produttori Microrganismi Altri batteri Probiotici comunemente utilizzati

Efficacia stabilita Efficacia stabilita Diarrea da antibiotici Diarrea da antibiotici Gastroenterite acuta Gastroenterite acuta (diarrea da rotavirus nei bambini) (diarrea da rotavirus nei bambini) Diarrea del viaggiatore Diarrea del viaggiatore Maldigestione di lattosio Maldigestione di lattosio Profilassi della pouchite Profilassi della pouchite Efficacia probabile Efficacia probabile Prevenzione di gastroenterite acuta Prevenzione di gastroenterite acuta Infezione da C.difficile Infezione da C.difficile Sintomi associati alleradicazione dellH. pylori Sintomi associati alleradicazione dellH. pylori Efficacia potenziale Efficacia potenziale Infezione cronica da Salmonella o Campylobacter Infezione cronica da Salmonella o Campylobacter Sindrome dellintestino irritabile Sindrome dellintestino irritabile Dispepsia funzionale Dispepsia funzionale Malattia di Crohn Malattia di Crohn Rettocolite ulcerosa Rettocolite ulcerosa Sovraccrescita batterica Sovraccrescita batterica Irradiazione della pelvi Irradiazione della pelvi Diarrea HIV-relata Diarrea HIV-relata Indicazioni allutilizzo dei probiotici nelle malattie gastrointestinali

Probiotici nellIBS: tials clinici controllati Autore, anno #PtsCriteriProbioticiSett.OutcomePositivo Halpern, ? L. acidophilus 14Sì OSullivan, Roma L. casei 20No Nobaek, Roma L. plantarum 4Sì Niedzielin, Manning L. plantarum 4Sì Sen, ? L. plantarum 4No Kim, Roma II VSL#38 Sì/No Saggioro, Roma II L. plantarum LP0 1 & B. breve BR0 4Sì OMahony, Roma II L. salivarius UCC4331 & B. infantis 35624* 8Sì*

Mean improvements after 10 weeks follow-up Global improvement % Time beyond treatment, wk Placebo Rifaximin 21.00% (SD, 22.08%) 36.40% (SD, 31.46%) * * p = The Effect of a Nonabsorbed Oral Antibiotic (Rifaximin) on the Symptoms of the Irritable Bowel Syndrome Placebo n = 44 Rifaximin n = mg, 3 times daily for 10 days Completed first follow-up visit (1 week after treatment) n = 40 Completed final follow-up visit (10 weeks after treatment) n = 37 Completed first follow-up visit (1 week after treatment) n = 40 Completed final follow-up visit (10 weeks after treatment) n = 35 Treatment (10 days) Follow-up (10 weeks) 87 IBS patients (Rome I criteria) Pimentel M et al., Ann Intern Med 2006

* p = * T0 8 settimane % MC/area Placebo(n=10) Mesalazina (800 mg t.i.d.) (n=10) Effetto della mesalazina sulla micro-infiammazione di mucosa nellIBS

Effetto della mesalazina sui sintomi in pazienti con IBS * p = * Benessere generale VAS (0-10) Dolore addominale T0 8 settimane T0 Placebo(n=10) Mesalazina (800 mg t.i.d.) (n=10)