La contraccezione ormonale come terapia nella donna giovane Stefano Venturoli Fisiopatologia della Riproduzione Umana Clinica Ostetrica e Ginecologica Università degli Studi di Bologna Policlinico S.Orsola-Malpighi Bologna

Uso Terapeutico dei CO (nella donna giovane) Endometriosi e dolore pelvico cronico Iperandrogenismo Dismenorrea primaria Irregolarità mestruali menometrorragia amenorrea Sindrome premestruale Osteoporosi

ENDOMETRIOSI

CO ED ENDOMETRIOSI Trattamento empirico di pazienti con dolore pelvico cronico con diagnosi sospetta ma non accertata di endometriosi Trattamento del dolore pelvico cronico in pazienti con diagnosi di endometriosi senza indicazione al trattamento chirurgico si CO, Danazol, Gestrinone, MPA, An.GnRH. sono risultati ugualmente efficaci nel trattamento del dolore. Alla sospensione della terapia, i sintomi tendono a recidivare. La terapia deve essere somministrata a lungo termine. In considerazione degli effetti collaterali che limitano la somministrazione prolungata (> 6 mesi) per alcune di queste terapie ormonali, i CO risultano preferibili per la buona compliance, il basso costo e la possibilità di prolungare la terapia senza limiti. Le donne affette da dismenorrea che utilizzano il CO ciclico possono trarre giovamento dalla assunzione continua. (The Royal College of Obst and Gynec. 2000; Cochrane review 2004; ESHRE guidelines 2005;

Vercellini 2003: etinilestradiolo 0.02mg, desogestrel 0.15mg 75±13 31±17 CO ed endometriosi: somministrazione continuativa dopo fallimento della somministrazione ciclica Vercellini 2003: etinilestradiolo 0.02mg, desogestrel 0.15mg

5. Trattamento ormonale post chirurgico Sintomatologia CO ED ENDOMETRIOSI 5. Trattamento ormonale post chirurgico Sintomatologia si Diversi studi hanno dimostrato l’efficacia dei CO nel prevenire o ritardare la recidiva del dolore pelvico Vercellini 2002: etinilestradiolo 0.02mg desogestrel 0.15mg Sesti 2007: etinilestradiolo 0.03mg, gestodene 0.75mg Seracchioli (in press): etinilestradiolo 0.02mg, gestodene 0.75mg La somministrazione continua di CO sembra più efficace nel controllo del dolore nelle pazienti che non rispondono alla terapia ciclica Vercellini 2003: etinilestradiolo 0.02mg, desogestrel 0.15mg L’effetto protettivo dei CO tende a svanire dopo sospensione della terapia Muzii 2000: etinilestradiolo 0.03mg, gestodene 0.75mg

Controllo clinico ed ecografico ogni 6 mesi : COC ED ENDOMETRIOSI LA TERAPIA MEDICA POST-OPERATORIA E DPC Chirurgia conservativa laparoscopica Gruppo A Nessuna terapia (87 pz) Gruppo B Terapia ciclica (92 pz) Gruppo C Terapia continua (95 pz) Controllo clinico ed ecografico ogni 6 mesi : recidiva del dolore (VAS score ≥4) Dismenorrea Dispareunia Dolore pelvico cronico FOLLOW-UP: 24 MESI etinilestradiolo 0.020mg, gestodene 0.075mg

LA TERAPIA MEDICA POST-OPERATORIA E DPC CO ED ENDOMETRIOSI LA TERAPIA MEDICA POST-OPERATORIA E DPC RISULTATI: tasso di recidiva p < 0,01 COC vs no terapia Il tasso di recidiva della dismenorrea è significativamente minore per il gruppo sottoposto a CO: ciclici dai 18 mesi, per il gruppo sottoposto a COC continui dai 24 mesi (unica rilevazione)

LA TERAPIA MEDICA POST-OPERATORIA E DPC COC ED ENDOMETRIOSI LA TERAPIA MEDICA POST-OPERATORIA E DPC RISULTATI: tasso di recidiva Il tasso di recidiva della dispareunia non è significativamente differente nei 3 gruppi di studio

LA TERAPIA MEDICA POST-OPERATORIA E DPC COC ED ENDOMETRIOSI LA TERAPIA MEDICA POST-OPERATORIA E DPC RISULTATI: tasso di recidiva Il tasso di recidiva del dolore pelvico cronico è tendenzialmente minore nei gruppi sottoposti a COC, ciclico o continuo, tuttavia la differenza non è significativa p = 0,07 COC vs no terapia

5. Trattamento ormonale post chirurgico Recidive CO ED ENDOMETRIOSI si 5. Trattamento ormonale post chirurgico Recidive I CO si sono rivelati utili anche nel prevenire la recidiva delle lesioni endometriosiche Vercellini 2008: etinilestradiolo 0.02mg desogestrel 0.15mg; Seracchioli 2008 in press: etinilestradiolo 0.020mg, gestodene 0.075mg Il loro effetto protettivo sembra strettamente correlato con la durata della terapia (Muzii 2000: etinilestradiolo 0.030mg, gestodene 0.075mg; Koga 2006) In caso di recidiva, i CO paiono in grado di ridurne la severità di presentazione e contenerne la progressione (Seracchioli 2008 in press: etinilestradiolo 0.020mg, gestodene 0.075mg La somministrazione ciclica e continua sembrano essere ugualmente efficaci ??

Controllo clinico ed ecografico ogni 6 mesi : COC ED ENDOMETRIOSI DISEGNO DELLO STUDIO Cistectomia laparoscopica Gruppo A Nessuna terapia (69 pz) Gruppo B Terapia ciclica (75 pz) Gruppo C Terapia continua (73 pz) Controllo clinico ed ecografico ogni 6 mesi : presenza di recidiva tempo di recidiva diametro della cisti FOLLOW-UP: 24 MESI etinilestradiolo 0.020mg, gestodene 0.075mg

* RISULTATI Tasso di recidiva CO ED ENDOMETRIOSI RISULTATI Tasso di recidiva 37 (17%) pazienti hanno presentato una recidiva. Il tasso di recidiva nei tre gruppi è stato: Gruppo A: 29% (20/69) Gruppo B: 14,7% (11/75) Gruppo C: 8, 2% (6/73) Percentuale di pazienti libere dalla recidiva nel tempo 91,8% * 85,3% 71% * p <0,01 vs gruppo A (2008 in press)

RISULTATI COC ED ENDOMETRIOSI Diametro medio delle cisti recidivanti Crescita delle cisti in 6 mesi p < 0,01 vs no terapia ___ p < 0,01 vs no terapia

Vantaggi terapeutici dei CO nella Endometriosi CO con 2/3 g EE Limitano il dolore pre e post chirurgico Prevengono le recidive Ritardano l’epoca di comparsa delle recidive Limitano l’entità delle recidive Rallentano l’evoluzione delle recidive *E’ verosimile che gli effetti scompaiono alla sospensione del trattamento

IPERANDROGENISMO

TRATTAMENTO DELLE PAZIENTI IPERANDROGENICHE OBIETTIVI Immediati A Breve Termine A Termine Risoluzione Correzione Prevenzione sintomi acne seborrea irsutismo alopecia squilibri endocrini squilibri metabolici irregolarità del ciclo anovulatorietà complicanze cardiache complicanze vascolari complicanze diabetiche complicanze ginecol.

CO ED IPERANDROGENISMO Tutti i CO attualmente disponibili possono migliorare l’iperandrogenismo Sopprimono la secrezione delle gonadotropine Riducono la secrezione androgenica ovarica Aumentano la sintesi di SHBG e diminuiscono il T libero I Progestinici Antiandrogenici, quando presenti, inibiscono il legame Recettore /T-DHT Non tutti gli EP sono metabolicamente neutri in particolare nei confronti della Sensibilità Insulinica

CO ED IPERANDROGENISMO Le associazioni E P: Quale progestinico? Ciproterone Acetato Drospirenone Clormadinone acetato I Progestinici ad azione ± antiandrogenica ± Metabolicamente neutri I Progestinici privi di azione androgenica Gestodene Desogestrel I Progestinici con residua attività androgenica ( dose dipendente ) Levonorgestrel

POTENZA ANTIANDROGENICA Efficacia Relativa 100 Hershberger test 50 100 Attività antiandrogena: Fatto 100 l‘attività antiandrogena relativa del CPA nel test di Hershberger nell‘animale, vediamo come 10 è l‘attività del progesterone, 30 quella del DRSP, che si colloca come intermedio tra CPA e Progesterone e con attività superiore a quella del CMA. 40 30 20 10 CPA DNG DRSP CMA Progesterone

CO CON ATTIVITA’ ANTIANDROGENICHE EE (G) FORMULAZIONE PROGESTINICO (MG) PREPARATI 35 Monofasica Ciproterone acetato 2 Diane- Visofid 30 Clormadinone 2 Belara Drospirenone 3 Yasmin 20 Yasminelle

ACNE

si 2007 Non esistono dati comparativi esaustivi verso i trattamenti alternativi Certamente i CO sono altrettanto attivi dei retinoidi ed antibiotici (Haider e Shaw, 2004)

35 mg EE + 2 mg CIPROTERONE ACETATO (Diane) ACNE Moderata % of women * p<0.001 vs pre-treatment * * * * months 1 3 6 9 12 Fruzzetti F.

IRSUTISMO

Van der Spuy ZM, le Roux PA Cyproterone acetate for hirsutism (Review) 2003 CPA combined with EE results in a subjective improvement in hirsutism……. Clinical differences in outcome between CPA and other medical therapies (ketoconazole, spironolactone, flutamide, finasteride, GnRH analogues) were not demonstred in the studies included…..

Modification of the mean Ferriman-Gallwey score during EE 35 mcg+CPA in moderate and severe hirsute women with PCO Falsetti L et al. Hum Reprod, 2001 End of treatment

DECREMENTO MEDIO DELLO SCORE DELL’ IRSUTISMO CON FLUTAMIDE, CLORMADINONE, DROSPIRENONE, CIPROTERONE Venturoli S. and Paradisi R. 2008 (in press)

DECREMENTO MEDIO DEL DIAMETRO PILIFERO DURANTE TRATTAMENTO CON FLUTAMIDE, CLORMADINONE, DROSPIRENONE, CIPROTERONE Venturoli S. and Paradisi R. 2008

IPERANDROGENISMO E CO: CONCLUSIONI Si, ma I CO con progestinici antiandrogenici sono utili nella terapia dell’Acne e dell’Irsutismo lieve/moderato Considerare sempre le implicazioni metaboliche della terapia con CO nelle iperandrogeniche/ PCOS Alto tasso di inefficacia nelle forme moderate/gravi di Irsutismo e anche di acne E’ necessario sempre prevedere l’opportunità d altre opzioni terapeutiche più complesse

DISMENORREA PRIMARIA

Il 50% delle adolescenti e il 40% delle donne adulte soffre di dismenorrea essenziale. Più del 10% riferisce importanti limitazioni, per 1 - 3 giorni, derivanti dal dolore. C’è evidenza pratica ed esistono numerosi studi clinici che dimostrano l’efficacia dei contraccettivi orali , ma gli studi controllati sono pochi.

EFFICACIA DEI CO DI PRIMA E SECONDA GENERAZIONE I CO della prima e seconda generazione, con dosi maggiori di EE e di Progestinico sono riconosciuti essere efficaci grazie alla diminuita produzione di Prostaglandine. Lundstrom e Green, 1978; Hauksson et al, 1989; Milson et al, 1990;Vessey et al 1996 Solo un trial randomizzato, doppio cieco, placebo controlled, ha esaminato l’efficacia degli OC ad alto dosaggio (Sequens*) nella dismenorrea primaria dell’ adolescenza evidenziando un miglioramento della sintomatologia rispetto al placebo * 80 mcg mestranolo, 2 mg clormadinone Matthews AE and Clarke JE, J Obstet Gynecol Brit Comm 1968

Dismenorrea uso di antidolorifici A low dose of oral contraceptive RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED CLINICAL TRIAL OF 76 HEALTHY ADOLESCENTS AGED 19 YEARS OR YOUNGER REPORTING MODERATE OR SEVERE DYSMENORRHEA Adolescenti in tp con OC e (E2 20 microg + LNG 100 microg) 28 giorni 28 giorni A low dose of oral contraceptive was more effective than placebo for moderate or severe dysmenorrhea in adolescents Dismenorrea Mean pain rating OC (3.7) vs placebo (5.4) uso di antidolorifici Mean pain pills OC (1.3) vs placebo (3.7) Vs Placebo 28 giorni Davis A J Obstet Gynecol 2005

EFFICACIA DEI CO A BASSO DOSAGGIO DONNA ADULTA EFFICACIA DEI CO A BASSO DOSAGGIO “Nella donna adulta” basse dosi di Etinil Estradiolo (20 g) e di Desogestrel (150 g)(+20 g x 5 di EE) comportano un effettivo miglioramento della dismenorrea. Hendrix & Alexander 2002 Tra i 17 e 45 anni, (vm 28 a.) la dismenorrea si riduce nel 17% dei casi durante l’assunzione di 20 g di EE e di 150 g di desogestrel o 100 g di levonorgestrel. Winkler et al 2004

CO NELLA DISMENORREA PRIMARIA: CONCLUSIONI TRATTAMENTO DI PRIMA SCELTA: NSAIDs (minimo 3 mesi) (iniziare 1-2 giorni prima o appena compare il flusso) se fallisce provare con un secondo NSAID, altrimenti: TRATTAMENTO DI SECONDA SCELTA: CO (minimo 3 mesi) (ogni OC 20-35 mcg EE migliora potenzialmente la dismenorrea: in caso di severa sintomatologia valutare OC con progestinico potente, es: LNG, NORGESTREL) Harel Z, J Pediatr Adolesc Gynecol 2006, Mini-Review

MENORRAGIA

TERAPIA ESTROPROGESTINICA COMBINATA PER MENORRAGIA Prevenzione e mantenimento Gold standard L’assunzione combinata di estrogeni e progestinici rappresenta un mezzo ideale per ottenere una rapida riepitelizzazione ed una trasformazione secretiva ghiandolare con successiva riepitelizzazione dello stroma e delle ghiandole stesse che incrementano ulteriormente la loro attività secretoria

MENORRAGIA DISFUNZIONALE EFFICACIA DEI CO AD ALTO/MEDIO CONTENUTO DI EE - 50 g di EE/OC diminuiscono la perdita di sangue nella metà dei casi. Nilsson et al 1971 - Controllo clinico randomizzato di donne che utilizzavano un OC contenente 30 mcg di etinil estradiolo mostrava una riduzione del flusso del 43 % rispetto al baseline Fraser 1991 - 30 g di EE/15-mg DSG (monofasica) diminuiscono la perdita di sangue, la durata del flusso ed aumentano le riserve di ferro. Larson et al 1992 - 35 g di EE /NGM (trifasica) migliorano tutte le forme di irregolarità mestruali e ottimizzano le condizioni fisiche generali. (Studio randomizzato, multicentrico in doppio cieco controllato) Davis et al 2000

Efficacia di CO trifasico EE/Norgestimate DUB: Efficacia di CO trifasico EE/Norgestimate Studio multicentrico randomizzato doppio cieco 201 donne (15-50 anni) con DUB 3 cicli di trattamento (ognuno di 28 giorni) Gruppo di trattamento: CO Trifasico EE 35 g/ Norgestimate 0.180-0.215-0.250 mg PLACEBO IL CO TRIFASICO STUDIATO E’ EFFICACE NEL TRATTAMENTO DI DUB METRORRAGICI, MENOMETRORRAGICI, OLIGOMENORROICI E POLIMENORROICI Davis et al 2000

TERAPIA ESTROPROGESTINICA QUESITO: I CO a basso dosaggio sono ugualmente efficaci dei CO a dosaggio superiore nel ridurre il flusso mestruale ??? Dati meno chiari ???? Oehler and Rees 2003, Review Pur non disponendo di studi esaustivi sembra preferibile optare per un CO che contenga 30-35 g EE CO con 20 g EE CO con 50 g EE Davis et al 2000

TERAPIA ESTROPROGESTINICA COMBINATA CONCLUSIONI La somministrazione di estroprogestinici orali è efficace nel ridurre sanguinamenti uterini sia nelle menorragie ovulatorie che anovulatorie VANTAGGI riduzione dismenorrea contraccezione terapia ormonale sostitutiva in perimenopausa Singh et al, 2005. Review

CO NELLA MENORRAGIA: CONCLUSIONI Identifica solo un piccolo studio nel quale non si riscontrano differenze statisticamente significative tra OC, acido mefenamico, basse dosi di danazolo, naproxene nel trattamento delle menorragie ”ovulatorie” 1997 Farmaci non steroidei Terapia iniziale CO Solitamente più efficaci per il trattamento di lunga durata dei flussi mestruali abbondanti Showstack et al 2006

SINDROME PREMESTRUALE

Sintomatologia Premestruale Presenza, in fase luteale, di cambiamenti fisici, psicologici e comportamentali che tendono a diminuire e poi a scomparire con l’arrivo del ciclo mestruale sintomi multipli con impatto importante sullo stile di vita

CO E SINDROME PREMESTRUALE I dati a nostra disposizione sulla terapia della Sindrome Premestruale complessivamente intesa, non sono incoraggianti. Possono trovare risoluzione i sintomi fisici (dolore, dismenorrea, tensione mammaria). Scarsa rilevanza ha il trattamento con CO sui sintomi psichici e comportamentali

EFFETTI POSITIVI SU PMS: IPOTESI ? EFFETTO SEDATIVO SUL SNC CO DRSP 3 mg + EE 30 g EFFETTI POSITIVI SU PMS: IPOTESI ? DRSP MOLTO SIMILE AL PROGESTERONE AZIONE ANTIMINERALCORTICOIDE:  ritenzione idrica, gonfiore, tensione mammaria EFFETTO SEDATIVO SUL SNC AZIONE ANTIANDROGENICA:  testosterone quindi  irritabilita’/ aggressivita’ Brown C et al 2002; Rapkin A 2003; Borenstein et al 2003; Apter D et al 2003; Schultz-Zehden B et al 2006

PMS: Vantaggi terapeutici Etinil Estradiolo (30 g) e Drospirenone (3 mg) (Studi aperti, non controllati) D. Apter et al. 2003 - Riduzione della incidenza e della severità dei sintomi fisici - Miglioramento psicologico generale J. Borenstein et al. 2003 - Riduzione della ritenzione idrica - Riduzione del negative affect? C. Brown et al. 2002 - Riduzione della ritenzione idrica (Studi in doppio cieco, controllati o comparativi) E. Freeman et al. 2001 - Riduzione di appetito, acne e food cravings E. Boschitsch et al. 2000 - Riduzione del peso corporeo

Drospirenone: effetto sui sintomi della PMS Apter et al 2003

EFFETTO DI YASMIN® SUI SINTOMI PREMESTRUALI (INVESTIGATION BY MDQ) Difficulty Negative Water Increased State of concentrating affect retention appetite moodiness Mean value Baseline Cycle 6 * p < 0.001 * 8 6 4 2 * * * Parsey & Pong, 2000

? 2008 DRSP 3/EE 20 vs placebo DRSP 3/EE 30 vs placebo DRSP 3/EE 30 s LNG 150/EE 30 DRSP 3/EE 30 vs DSG 150/EE 30

OSTEOPOROSI

CONTRIBUTO DELLE DIFFERENTI FASI BIOLOGICHE ALLA MASSA OSSEA Osteoporosi DETERMINANTI DELLA MASSA OSSEA 70 % fattori genetici fattori legati alla attività fisica 30 % fattori alimentari estrogeni e steroidi CONTRIBUTO DELLE DIFFERENTI FASI BIOLOGICHE ALLA MASSA OSSEA 80% pubertà-adolescenza Picco-100% 30 anni Osteopenia (1%) dai 30 anni (2%) perimenopausa (8 anni) (5%) menopausa

Osteoporosi Uso terapeutico dei CO L’effetto positivo della terapia estrogenica e con CO è dubbio nelle giovani donne affette da amenorrea di lunga durata assente in quelle affette da anoressia. Hergenroeder et al 1997, Castelo-Branco 2001 Klibanski et al 1996, Haeneggi et al1994, M T Munoz et al 2002 Review: Liu and Lebrun. Br J Sports Med 2006

Adolescenti anoressiche Densità ossea media ± sd Klibanski et al 1996