Fisiopatologia della menopausa e del climaterio Prof. Stefano Venturoli UNITA’ OPERATIVA DI FISIOPATOLOGIA DELLA RIPRODUZIONE UMANA AZIENDA OSPEDALIERA S. ORSOLA-MALPIGHI ISTITUTO DI CLINICA OSTETRICA E GINECOLOGICA “P. SFAMENI” UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI BOLOGNA

MENOPAUSA Corrisponde all’ultima mestruazione alla quale non fa più seguito per 12 mesi alcuna ulteriore emorragia uterina controllata dall’ovaio

SE NI LI TA’ UM=MENOPAUSA PERIMENOPAUSA CLIMATERIO POSTMENOPAUSA 10 AA C.A. PERIMENOPAUSA SE NI LI TA’ CLIMATERIO ANNI MESI PREMENOPAUSA POSTMENOPAUSA

Nelle donne Italiane la menopausa compare generalmente tra i 46 e i 53 anni Ma esistono DILAZIONI 54/56 AA ANTICIPAZIONI 37/40 AA = POF (Premature ovarian failure) a volte legata a disordini autommuni tiroide ovaio tessuto connettivo

PREMENOPAUSA Ovulazioni sempre meno frequenti Irregolarità mestruali Oligomenorrea MENOPAUSA 46-53 aa gnrl 50 aa Devono essere passati 12 mesi dall’ultima mestruazione Mancanza flussi mestruali ipoestrogenismo

MECCANISMO D’AZIONE INVECCHIAMENTO FUNZIONALE DELL’OVAIO N° FOLLICOLI N° REC FSH/LH FSH IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO

OVOCITA/FOLLICOLO: Principale elemento funzionale dell’ovaio Il patrimonio Oocitario/Follicolare è una risorsa riproduttiva che segue un processo di esaurimento continuo dalla vita endouterina alla menopausa

Dal V° mese postnatale cessa la neoformazione di follicoli primordiali DALLA 20° SETT. DI VITA INTRAUTERINA IL DEPAUPERAMENTO OOCITARIO (prevalente per i follicoli) E’ INCESSANTE ED IRREVERSIBILE 20° settimana di sviluppo: 6-7 milioni di oociti ATRESIA Nascita: 1-2 milioni di oociti Dal V° mese postnatale cessa la neoformazione di follicoli primordiali Menarca: 400-500 mila oociti Menopausa: 1-3 mila oociti

DECREMENTO DEL PATRIMONIO OOCITARIO Dalla 20^ settimana, alla nascita e fino alla menopausa Te Velde Maturitas, 1998

Età fertile/premenopausa SISTEMA DI REGOLAZIONE IPOTALAMO-IPOFISARIO Età fertile/premenopausa

Perimenopausa Alterazioni endocrine della perimenopausa: AUMENTO FSH VARIAZIONE DEI LIVELLI PLASMATICI DI ESTRADIOLO MINORE O ASSENTE PRODUZIONE DI PROGESTERONE DA PARTE DEL CORPO LUTEO LH circa =

> ALTERAZIONI DEL RITMO E DELLA QUANTITA’ DEL FLUSSO MESTRUALE NB (sempre valutare una ev iperplasia endometriale per azione non bilanciata degli estrogeni sull’endometrio)

PERIMENOPAUSA Dura da 2 a 8 anni Inizia nel 5° decennio (la media di inizio è 47.6 anni) Segue alla accelerazione della perdita dei follicoli e del peggioramento della loro qualità che avviene ai 37 anni Inizialmente i cicli mestruali continuano ad essere regolari Mediamente dai 40 anni i cicli cominciano ad essere irregolari e l’asse ipot/ipof comincia a modificarsi Inizialmente si verifica un accorciamento della fase follicolare e quindi un accorciamento del ciclo. Successivamente subentrano irregolarità di tutti i tipi, legate alla anovulatorietà e alla difetto di fase luteinica.

PERIMENOPAUSA 1^ fase 2^ fase 3^ fase Aumentano i livelli di FSH nella fase follicolare iniziale I livelli di Estradiolo possono essere normali o elevati La ciclicità mestruale è normale e l’ovulazione è presente anche se diminuisce il progesterone 2^ fase Aumentano anche i livelli di LH e continua l’incremento del FSH I livelli di Estradiolo tendono ad abbassarsi I cicli mestruali sono più brevi o compare qualche irregolarità 3^ fase I livelli di LH e l’FSH continuano ad aumentare I livelli di Estradiolo sono bassi La ciclicità mestruale è assente

EZIOPATOGENESI DELLE MODIFICAZIONI PERIMENOPAUSALI L’esatta natura e la sequenza clinica dei cambiamenti non sono ben conosciuti La produzione ovarica di Inibina B con l’aumentare della età e di pari passo con la riduzione del numero di follicoli La ridotta produzione di Inibina B e di Estradiolo rimuovono il feedback inibitorio sul sistema ipotalamo/ipofisi determinando un  delle gonadotropine

Ruoli congiunti del sistema nervoso centrale e dell’ovaio Durante la perimenopausa esiste una alterazione degli usuali meccanismi di feedback con perdita del meccanismo di picco di LH e del feedback negativo per FSH e LH. I meccanismi centrali si integrano con il meccanismo del progressivo fallimento ovarico che, da solo, non giustificherebbe né spiega la sequenza dei cambiamenti menopausali

PERIMENOPAUSA. - Accorciamento fase follicolare e del ciclo PERIMENOPAUSA - Accorciamento fase follicolare e del ciclo - Innalzamento dell’FSH - Aumento dell’Estrone e calo del Progesterone

PERIMENOPAUSA Prolungato episodio di Ipoestrogenismo Ipergonadotropo seguito da una fase di Iperestrogenismo Anovulatorio Normogonadotropo

POSTMENOPAUSA Elevati livelli di FSH e LH Ipoestrogenemia stabile

Pulsatilità delle gonadotropine in menopausa

Menopausa Prematura vs Menopausa livelli più elevati di FSH cicli più lunghi e meno frequenti occasionali cicli di ipoestrogenismo ipergonadotropo alternati con cicli ovulatori ed anovulatori periodi di ipoestrogenismo sempre più frequenti all’avvicinarsi menopausa definitiva

MENOPAUSA PRECOCE Assenza di fasi di iperestrogenismo

Menopausa CARENZA ESTROGENI SINTOMI VASOMOTORI DISTURBI DEL SONNO (tendono a comparire alla completa cessazione della produzione estrogenica ovarica) VAMPATE SUDORAZIONI NOTTURNE

Fattori scatenanti vampate Caldo Stress Cibi caldi e/o piccanti Alcool Caffeina Bevande calde Altri: Distiroidismi, Epilessia, Insulinoma, Infezioni, Feocromocitoma, Carcinoidi, Leucemie, Disordini autoimmuni, Tumori del pancreas

Postmenopausa DISTURBI DEL TROFISMO UROGENITALE (per atrofia vaginale) PRURITO E IRRITAZIONE VULVARE DISTURBI DELLA MINZIONE (per atrofia uretrale) IRRITAZIONE VAGINALE SECCHEZZA DISPAREUNIA

SINTOMI A MEDIO TERMINE (peggiorano con il passare degli anni) INTERFERISCONO CON LA FUNZIONE SESSUALE + + URGE E STRESS INCONTINENCE RIDUZIONE T RIDUZIONE LIBIDO

Altri sintomi…. CEFALEA IRRITABILITA’ DISTURBI DELL’UMORE (ANSIA E DEPRESSIONE) INSONNIA SENSO DI AFFATICAMENTO RIDOTTA CAPACITA’ DI CONCENTRAZIONE RIDUZIONE DELLA MEMORIA DOLORI ARTICOLARI TENSIONE MAMMARIA PER DEPRIVAZIONE DI SONNO DA VAMPATE O SUDORAZIONI

Variabiltà dei sintomi… SOLO I SINTOMI VASOMOTORI E L’ATROFIA VAGINALE AUMENTANO NELLA FASE DI TRANSIZIONE POSTMENOPAUSALE PRBL ALTRI FATTORI IMPLICATI OLTRE CARENZA E FATTORI PSICOSOCIALI STILE DI VITA GRUPPI ETNICI CLASSE SOCIOECONOMICA

SINTOMI IPOTALAMO SISTEMA LIMBICO CORRELATI VAMPATE E SUDORAZIONI ALTERAZIONI DEI VALORI PRESSORI VARIAZIONI DI PESO ANSIA/INSONNIA CAMBIAMENTI DI UMORE CEFALEA DEPRESSIONE RIDOTTA ATTIVITÀ MOTORIA RIDUZIONE DELLA LIBIDO PERDITA DELLA MEMORIA

SINTOMI IN RELAZIONE AL N° DI AA DI MENOPAUSA PERIMENOPAUSA E MENOPAUSA RECENTE SINTOMI VASOMOTORI UMORE ANSIA LIBIDO MENOPAUSA AVANZATA (10-20 AA) MEMORIA COGNITIVITA’ MALATTIE CEREBROVASCOLARI ALZHEIMER PARKINSON

MODIFICAZIONI ORMONALI IN MENOPAUSA  ESTRADIOLO PRINCIPALI MARKERS  FSH SURRENE: piccole quote di E2 (sia produzione diretta che da precursori) PERIFERIA (tessuto adiposo, muscolo, fegato): D4 andro aromatizzato estrone (E1) e successivamente estradiolo (E2) (donne in sovrappeso: tasso di aromatizzazione > = > E)  D4 , livelli circolanti di T di poco < vs premenopausa Continua produzione di T (e  E2) virilizzazione

MODIFICAZIONI METABOLICHE IN MENOPAUSA TIROIDE : FREQUENTI SEGNI DI IPERATTIVITA’, RARI SEGNI DI IPOTIROIDISMO MB LIPIDICO: modificato in senso aterogeno  colesterolo totale,  LDL  TG,  Lipoproteina (a),  HDL MASSA MAGRA  MASSA GRASSA GRASSO GINOIDE  GRASSO ANDROIDE INSULINORESISTENZA E IPERINSULINEMIA Con l’ dell’età  PA sistolica fino all’ottava decade  PA diastolica almeno fino a 50 anni

OSTEOPOROSI SITI DI FRATTURA L’OSTEOPOROSI è una patologia ad eziopatogenesi multifattoriale, causata da una patologica riduzione della massa ossea (componente minerale + osteoide) e da alterazioni microarchitetturali del tessuto osseo, che diventa fragile e maggiormente esposto al rischio di frattura. SITI DI FRATTURA

Fattori favorenti: osteoporosi riassorbimento picco massa ossea formazione

Fattori di rischio: età razza bianca o asiatica storia personale di fratture dopo i 45 anni storia familiare di osteoporosi o fratture immobilizzazione prolungata o inattività fisica indice di massa corporea <19 Kg/m2, o condizione di sottopeso o perdita di peso DEFICIT ESTROGENICO alcolismo, tabagismo, abuso di caffeina scarso apporto di calcio e vitamina D3 terapie prolungate con cortisonici (es più di 3 mesi al dosaggio minimo di 7.5 mg/die di prednisolone), tiroxina a dosi TSH sopressive, anticonvulsivanti disendocrinie di lunga durata: ipercortisolismo, tireotossicosi, iperparatiroidismo

Osteoporosi primaria • tipo 1 - osteoporosi postmenopausale - associata alla ridotta secrezione di estrogeni - riscontrabile nel 5-29% delle donne dopo la menopausa - compare entro i primi 20 anni dall’inizio della menopausa - la perdita ossea, molto accelerata nel periodo perimenopausale, può raggiungere una perdita del 5% della massa ossea totale all’anno - interessa prevalentemente l'osso trabecolare con effetti particolarmente evidenti a livello della colonna vertebrale, dove il turn-over osseo é elevato - le fratture vertebrali rappresentano la situazione clinica più comune in questi casi. • tipo 2 - osteoporosi senile

Osteoporosi: diagnosi MINERALOMETRIA OSSEA COMPUTERIZZATA Attualmente l’esame è praticato soprattutto con la metodica DEXA (Dual energy X-ray Absorptiometry), una metodica che utilizza raggi X La densità ossea è espressa sia in funzione del picco di massa ossea teorico di un giovane adulto di 30 anni circa (T-score) ed in funzione dei valori medi per un collettivo della stessa età delpaziente (Z-score).

DENSITOMETRIA OSSEA MEDIANTE TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA Impiegata in maniera continuativa per la misurazione della densità ossea vertebrale Si misura la densità ossea della porzione centrale delle vertebre lombari TC>DEXA per evitare interferenza di processi atrosici che possono sovrastimare la densità ossea DEXA>TC per < dosi di radiazioni,> precisione e accuratezza

MINERALOMETRIA AD ULTRASUONI Rappresenta l'ultima novità nel panorama delle metodiche densitometriche. Si basa sulla modificazione che un fascio di ultrasuoni, a frequenza relativamente bassa (0.2 – 0.6 MHz), subisce attraversando l'osso (calcagno). Ha una discreta precisione d'indagine (inferiore rispetto alla DEXA). Non sono possibili misurazioni della densità ossea della colonna vertebrale e del femore.

Definizioni diagnostiche in base al T score DIAGNOSI > -1 Normale -1 a –2.5 Osteopenia <-2.5 Osteoporosi <-2.5 con frattura osteoporotica Osteoporosi conclamata

DI CONSEGUENZA Il GOLD STANDARD per la diagnosi densitometrica di osteoporosi è la DEXA del femore e della colonna lombare Il valore predittivo del rischio di frattura è più elevato se si misura il sito specifico La valutazione “total body” non è ancora utilizzata per la diagnosi e la valutazione del rischio di frattura

1.8 1.6 2.6 1.9 1.3 2 POLSO FEMORE VERTEBRE RADIO PROSSIMALE SITO DI MISURAZIONE RISCHIO RELATIVO DI FRATTURE POLSO FEMORE VERTEBRE RADIO PROSSIMALE 1.8 1.6 COLLO DEL FEMORE 2.6 1.9 COLONNA LOMBARE 1.3 2

Quando fare DEXA? Menopausa precoce (< 45 aa) Trattamenti corticosteroidei prolungati Donne in postmenopausa con anamnesi positiva per fratture non dovute a traumi efficienti verificatesi prima dei 75 aa di età Donne in postmenopausa con ridotto peso corporeo (< 57 Kg) Pregresso riscontro di osteoporosi Condizioni associate a osteoporosi Pregresse fratture non dovute a traumi efficienti Donne di età > 65 aa in menopausa da almeno 10 aa

Osteoporosi: prevenzione Adeguato apporto alimentare di vit D e calcio Attività fisica No alcool No fumo Ev HRT

Osteoporosi:terapia obiettivi Prevenire le fratture Stabilizzare o aumentare la massa ossea Limitare le conseguenze cliniche delle fratture Ottimizzare le capacità funzionali e la qualità di vita Ridurre la frequenza e l’impatto delle cadute

Dieta,attività fisica,igiene di vita Osteoporosi:terapia Calcio vitamina D bifosfonati Hormone Replacement Therapy (HRT) Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs) (calcitonina) Dieta,attività fisica,igiene di vita NB NORME COMPORTAMENTALI