MALATTIE DA ESPANSIONE (instabile) DI BREVI TRATTI RIPETUTI

La base molecolare di queste malattie consiste nella ripetizione abnorme di un tratto tri-, tetra- o penta-nucleotidico Alleli normali  l’unità base è presente un numero di volte variabile, ma comunque limitato Alleli patologici  l’unità base è presente un numero di volte molto maggiore Esempio: nella Corea di Huntington gli alleli normali contengono il trinucleotide CAG ripetuto 11-36 volte, gli alleli patologici lo presentano 40-120 volte CAG 40-120 CAG CAG CAG CAG gene HD 11-36 CAG CAG CAG ORF

Quando si studiano pedigree in cui segregano malattie dovute ad espansioni nucleotidiche si osservano, in generazione successive della stessa famiglia, anticipazione dell’età di insorgenza e aumento della gravità dei sintomi clinici

I 54a 1 2 II 56a 41a 53a 52a 1 2 3 4 5 6 III 18a 42a 1 2 3

Entrambi i fenomeni sono spiegati dal fatto che il tratto espanso è soggetto ad instabilità meiotica e mitotica  a seguito del processo di replicazione del DNA vengono prodotte con frequenza elevata molecole figlie con un numero di ripetizioni diverso da quello della molecola originaria Esempio  cellula madre con tratto (CAG)48 una delle cellule figlie con (CAG)51

I 48/28 31/30 54a 1 2 28/30 48/30 30/27 48/30 48/31 II 54/31 56a 41a 53a 52a 1 2 3 4 5 6 III 28/32 62/30 54/30 18a 42a 1 2 3

Le malattie da espansione possono essere suddivise in 3 categorie sulla base della regione genica in cui si trova il tratto ripetuto (regioni codificanti o non codificanti) e del meccanismo molecolare alla base della patogenicità (perdita di funzione, produzione di una proteina mutata con nuove caratteristiche, produzione di mRNA con nuove funzioni)

Nat Rev Genet (2005) 6: 743-755

1. Malattie in cui il gene contiene l’espansione in una regione NON codificante (nel 5’ UTR per FRAXA e FRAXE e nel 1° introne per FRDA) e in cui il meccanismo patogenetico è la perdita di funzione l’unità ripetuta è diversa da gene a gene il range di espansione patologico è molto elevato (centinaia o addirittura migliaia di copie)

2. Malattie in cui il gene contiene l’espansione in una regione NON codificante (nel 5’ UTR o nel 1° introne) e il meccanismo patogenetico è la produzione di un mRNA con nuove caratteristiche l’unità ripetuta è diversa da gene a gene il range di espansione patologico è molto elevato (centinaia o addirittura migliaia di copie)

Malattie in cui il gene contiene l’espansione in una regione codificante sono malattie neurodegenerative l’unità base ripetuta è sempre CAG (codone che codifica per Glutamina per cui vengono anche chiamate malattie da poli-glutamine) sono a trasmissione Autosomica Dominante (tranne SBMA) il meccanismo patogenetico è l’acquisizione di funzione da parte della proteina mutata

HD SCA1 DRPLA SCA3 SCA2 SBMA SCA7 SCA6 ORF 61-84 12-40 49-88 3-36 CAG HD SCA1 DRPLA SCA3 SCA2 SBMA SCA7 SCA6 61-84 12-40 49-88 3-36 41-121 6-36 40-83 6-39 14-32 34-77 9-36 38-62 11-33 38-130 4-18 21-30

SCA1 SCA2 SCA3 SCA6 SCA7 HD SBMA DRPLA 39 45 83 SCA1 14 32 34 77 SCA2 12 40 62 86 SCA3 4 18 21 30 SCA6 11 33 38 130 SCA7 6 36 41 121 HD 9 36 38 62 SBMA 3 36 49 88 DRPLA CAG repeats 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 alleli nel range normale alleli nel range di ridotta penetranza alleli nel range patologico alleli nel range intermedio (modificato da Andrew et al. (1997) Hum. Mol. Genet. 6: 2005-2010)