Significato della farmacogenomica nella scelta terapeutica

€ ƒ ‚  "One Size Doesn't Fit All“ Esiste la problematica clinica della variabilità della risposta ai farmaci : somministrando lo stesso farmaco a diversi pazienti, si possono avere diverse risposte: beneficio, tossicità, nessun effetto, insorgenza di resistenza. effetto terapeutico effetto ridotto resistenza tossicità € ƒ ‚ 

Farmacogenetica: lo studio di come variazioni nella sequenza del DNA di un soggetto influenzano la sua risposta ai farmaci. Farmacogenomica: applicazione di concetti e tecnologie della genomica allo studio dell’efficacia e della cinetica dei farmaci (espressione genica, gene silencing); è un approccio multifattoriale che considera l’interazione dei geni e dei fenomeni di regolazione genica

E’ possibile prevedere l’effetto di un farmaco in un certo soggetto? Farmacogenetica/farmacogenomica: associano ad un certo fenotipo (modalità di risposta al trattamento) un certo genotipo. La promessa della farmacogenetica è che conoscendo il genotipo di un soggetto è possibile prevedere il rischio di tossicità di un certo trattamento.

Obiettivo delle ricerche farmacogenetiche Associare ad un certo FENOTIPO (risposta terapeutica, effetti avversi, resistenza) un determinato GENOTIPO GENOTIPO Mutazioni puntiformi (SNPs) Delezioni Sequenze ripetute Profili di espressione(mRNA o proteine) misurati con tecniche high throughput come gli array FENOTIPO Risposta terapeutica Effetti avversi Mancanza di effetto

Proteine che hanno un ruolo nella determinazione della: Dal punto di vista molecolare, l’efficacia dei farmaci è legata alla concentrazione delle specie attive a livello del loro sito d’azione. Proteine che hanno un ruolo nella determinazione della: - FARMACOCINETICA (Assorbimento,Distribuzione, Metabolismo, Escrezione) - FARMACODINAMICA (Recettori) di un composto possono influenzare la sua azione terapeutica.

Alcuni dei principali enzimi coinvolti nell’inattivazione metabolica dei farmaci presentano dei polimorfismi di attività geneticamente determinati (Science 1999; 286: 487-491)

Polimorfismi nei geni per gli enzimi coinvolti nell’inattivazione metabolica dei farmaci e per i recettori influenzano la biodisponibilità e l’efficacia del trattamento (Science 1999; 286: 487-491)

Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali Terapia mirata al controllo dell’infiammazione che interessa il tessuto intestinale Principali classi di farmaci utilizzati: Amminosalicilati (Mesalazina, Sulfasalazina) Corticosteroidi Immunosopressori (Ciclosporina, Antimetaboliti) Anticorpi (Anti – TNF)

Farmacogenetica delle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali Esistono polimorfismi genetici che influenzano l’efficacia dei farmaci utilizzati nel trattamento di queste malattie Amminosalicilati (Mesalazina, Sulfasalazina) - Corticosteroidi - Immunosopressori (Ciclosporina, Antimetaboliti) - Anticorpi (Anti – TNF) NAT MDR, recettore nucleare TPMT TNFR2

nel caso di effetti collaterali importanti da steroidi Azatioprina (AZA) Farmaco utilizzato in tutte le forme di malattie infiammatorie croniche intestinali (inflammatory bowel disease, IBD) corticoresistenti ‘corticodipendenti’ nel caso di effetti collaterali importanti da steroidi

Problemi nell’uso di AZA: tossicità midollare ed epatica non risposta alle dosi standard esiste quindi una significativa variabilità individuale nella risposta all’AZA; questo fenomeno potrebbe essere legato a differenze individuali geneticamente determinate nella capacità di metabolismo del farmaco

N H S 6 - m e r c a p t o u i n ( M P ) AZA Pro-farmaco utilizzato per prevenire il rigetto dopo trapianto oppure in malattie autoimmuni

Metabolismo AZA / 6MP (6MMP) Attività -SH GST azathioprine

(Pharmacogenetics 2002, 12:421-423) Polimorfismo genetico della tiopurina-S-metil transferasi (TPMT) e suo ruolo nella determinazione della tossicità delle tiopurine (Pharmacogenetics 2002, 12:421-423)

” “The genes sing a prehistoric song… Which it would be foolish to ignore.” T.J.Bouchard et al., Science 250: 228, 1990 ”