TERAPIA DEL CARCINOMA DELLA PROSTATA METASTATICO E SESSUALITA’ Dr Vincenzo Ferrara 1
Fano 24 Maggio 2003
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Palliativa Terapia Radioterapia linfonodi - ossa Fano 24 Maggio 2003
Terapia Sistemica Castrazione medica (analoghi LH-RH) Castrazione chirurgica (orchiectomia) Blocco androgeno combinato (castrazione + antiandrogeni) Fano 24 Maggio 2003
EFFETTI SULLA SESSUALITA' Terapia Castrazione medica (analoghi LH - RH) Blocco androgeno combinato (castrazione + antiandrogeni) DES (dietilstilbestrolo) Effetto Perdita libido Perdita potenza sessuale Vampate di calore Fano 24 Maggio 2003
EFFETTI SULLA SESSUALITA' Terapia Castrazione chirurgica Effetto Fano 24 Maggio 2003
ATTUALMENTE SIAMO LONTANI DALLA COMPRENSIONE COMPLETA DEL MECCANISMO DI TUTTI GLI EFFETTI COLLATERALI DEL TRATTAMENTO ENDOCRINO DEL CARCINOMA PROSTATICO Fano 24 Maggio 2003 3
MECCANISMO FISIOPATOLOGICO DEL DEFICIT ERETTILE Riduzione testosterone Riduzione gonadotropine Aumento estrogeni Fano 24 Maggio 2003 4
FUNZIONE ERETTILE ED ORMONI Difficoltà a separare libido da deficit erettile Erezioni possibili dopo castrazione Fano 24 Maggio 2003 5
RAPPORTO TRA ANDROGENI ED EREZIONE Erezioni notturne sono androgeno-dipendenti Erezioni indotte sono androgeno-indipendenti (Aversa, 2001) Fano 24 Maggio 2003 6
FUNZIONE ERETTILE ED ORMONI CONCLUSIONE: IL MAGGIORE EFFETTO DEGLI ANDROGENI SULLA FUNZIONE SESSUALE È AUMENTARE LA LIBIDO E NON CONTROLLARE L’EREZIONE Fano 24 Maggio 2003 7
TUTTAVIA LA CASTRAZIONE SI ASSOCIA IN MANIERA VARIABILE AD ALTERAZIONI DEL COMPORTAMENTO SESSUALE NELL’UOMO Fano 24 Maggio 2003 8
DOMANDA CHIAVE (I) Is cure of prostate cancer possible in those for whom it is necessary? Is cure necessary in those for whom it is possible? Whitemore’s aphorism 1986 Fano 24 Maggio 2003 30
DOMANDA CHIAVE (II) È GIUSTIFICATO PRESERVARE LA LIBIDO E LA POTENZA SESSUALE AL PREZZO DI ACCETTARE LA PROGRESSIONE DI MALATTIA NEL FRATTEMPO? Fano 24 Maggio 2003 31
CONSENSO INFORMATO Riduzione libido e deficit erettile per ogni tipo di castrazione medica o chirurgica Possibile mantenimento in trial sperimentali (monoterapia con antiandrogeni puri, terapia intermittente) Fano 24 Maggio 2003 32
SOLUZIONI Osservazione Monoterapia con antiandrogeni non steroidei Terapia intermittente Terapia intermittente con antiandrogeni non steroidei!!! Schroder, 1999 Fano 24 Maggio 2003 28
TERAPIA ORMONALE TARDIVA PRO: Minori effetti collaterali Minori costi Minor rischio ormonoresistenza? CONTRO: Riduzione tempo di progressione e sopravvivenza? Fano 24 Maggio 2003 19
TERAPIA INTERMITTENTE PRO: Minor costo Migliore qualità di vita Ridotto sviluppo ormonoresistenza CONTRO: Terapia sperimentale! Fano 24 Maggio 2003 21
TERAPIA INTERMITTENTE Sospensione della deprivazione androgenica = miglioramento funzione sessuale e qualità di vita (90% paz.), Rambeaud, 1999 Ripresa immediata funzione sessuale dopo monoterapia con antiandrogeni non steroidei Approccio sperimentale!!!!! Fano 24 Maggio 2003 22
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MONOTERAPIA CON ANTIANDROGENI PURI UNO DEI PRINCIPALI VANTAGGI CLINICI È IL MANTENIMENTO DELLA POTENZA SESSUALE E DELLA LIBIDO 71% dei paz., Abrahamsson, 2001, 77% dei paz., Iverson, 2000 8% impotenza vs 5.3% placebo, Wirth, 2001 2.6% perdita libido vs 0.6% placebo, Fano 24 Maggio 2003 20
EFFETTI SULLA SESSUALITA' Terapia Effetto non influiscono sulla potenza sessuale Monoterapia con androgeni non steroidei Fano 24 Maggio 2003
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“ E’ difficile trovare un uomo duro” Mae West Fano 24 Maggio 2003
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REGOLAZIONE ENDOCRINA DELLA PROSTATA Disegno asse ipotalamo-ipofisi-prostata Testosterone circolante: cellule leydig 95% zona fascicolata e reticolare 5% Fano 24 Maggio 2003 9
STORIA DELLA TERAPIA ORMONALE 1941 Huggins: risposta alla castrazione ed alla terapia estrogenica del ca prostatico avanzato Apoptosi regolata dagli androgeni Fano 24 Maggio 2003 10
POTENZIALE APOPTOSICO DELLE CELLULE PROSTATICHE Cellule androgeno-dipendenti (la deprivazione androgenica causa poptosi) Cellule androgeno-sensitive (non necessitano di androgeni ma sono stimolate) Cellule androgeno-non sensitive Fano 24 Maggio 2003 11
La resistenza compare per adattamento o mutazione o entrambi La risposta alla terapia antiandrogena dipende dalla popolazione cellulare predominante La resistenza compare per adattamento o mutazione o entrambi Fano 24 Maggio 2003 12
METODI DI DEPRIVAZIONE ANDROGENICA Castrazione chirurgica Castrazione medica (estrogeni, LH-RH analoghi) Blocco cellule bersaglio (antiandrogeni puri e steroidei) Blocco androgenico massimale Inibizione 5-alfa-reduttasi Fano 24 Maggio 2003 13
TERAPIE ORMONALI DEL CARCINOMA PROSTATICO Estrogeni Antiandrogeni steroidei Antiandrogeni non steroidei Analoghi LH-RH Orchiectomia Ketoconazolo Estramustina fosfato Fano 24 Maggio 2003 14
ANTIANDROGENI Antiandrogeni steroidei: ciproterone acetato, megestrolo, medrossiprogesterone Antiandrogeni non steroidei: flutamide, bicalutamide, nilutamide Fano 24 Maggio 2003 15
LH-RH ANALOGHI Goserelin Triptorelina Buserelin Leuprolide Fano 24 Maggio 2003 16
INDICAZIONI ALLA TERAPIA ORMONALE Neoadiuvante pre RT o PR Adiuvante dopo RT o PR Carcinoma di stadio avanzato Ripresa di malattia dopo RT o PR Fano 24 Maggio 2003 17
SCHEMI DI TERAPIA ORMONALE Neoadiuvante Adiuvante Precoce/tardiva Intermittente Fano 24 Maggio 2003 18
EFFETTI TERAPIA ORMONALE SULLA LIBIDO E EREZIONE Sorveglianza vs deprivazione androgenica (significativa) Lubeck, 2001 Castrazione medica vs castrazione chirurgica (p = 0.01) Potosky, 2001 Bicalutamide vs flutamide + goserelin (p = 0.002) Boccardo, 2000 Fano 24 Maggio 2003 23
EFFETTI TERAPIA ORMONALE SULLA LIBIDO E EREZIONE Antiandroni steroidei vs antiandrogeni non steroidei (significativa), Migliari, 1999 Bicalutamide (150 mg) vs castrazione chirurgica (p = 0.029) Iversen, 2000 Fano 24 Maggio 2003 24
INCIDENZA IMPOTENZA La terapia con LH-RH e antiandrogeni steroidei quasi sempre causa impotenza e riduzione della libido La monoterapia con antiandrogeni non steroidei determina raramente impotenza e riduzione della libido Fano 24 Maggio 2003 25
EFFETTI PREVEDIBILI Riduzione libido e deficit erettile per ogni tipo di castrazione medica o chirurgica Fano 24 Maggio 2003 26
EFFETTI PREVEDIBILI MAB La perdita della libido e della potenza è inevitabile Il 20% rimane potente per periodi di tempo variabili Tempo medio dall’inizio del trattamento di circa un anno Conseguente utilità di una terapia intermittente Fano 24 Maggio 2003 27
STEP-UP ENDOCRINE THERAPY Forme minimamente invasive di terapia endocrina usate inizialmente e aumentate progressivamente quando si verifica la progressione: Inibitori 5-alfa reduttasi antiandrogeni in monoterapia castrazione terapia ormonale di seconda linea Fano 24 Maggio 2003 29
TRATTAMENTO DEL CARCINOMA PROSTATICO E FUNZIONE SESSUALE La funzione sessuale è uno dei maggiori problemi dopo il trattamento nel: 58% prostatectomia radicale 48% radioterapia 64% terapia ormonale 45% crioterapia 30% osservazione !!! Catalona, 2000 Fano 24 Maggio 2003 2