FITOVIGILANZA UN PROBLEMA COMPLESSO PER PRODOTTI COMPLESSI Dott. Franco M. Maggi Dipartimento di Scienze Farmacologiche Università degli Studi di Milano

FARMACOVIGILANZA o FITOVIGILANZA? Stesso problema ma diverso target Finalità comuni Monitoraggio della sicurezza post-marketing Identificazione delle reazioni avverse (ADRs) Definizione del rischio/beneficio

I termini della farmaco-fitovigilanza REAZIONE AVVERSA (ADR): risposta dannosa o inattesa ad una sostanza (droga) utilizzata alle dosi convenzionali (relazione causale con l’uso) EVENTO AVVERSO: effetto dannoso o inatteso (non necessariamente correlato all’uso) EFFETTO SECONDARIO: risposta inattesa ad una sostanza (droga) utilizzata alle dosi convenzionali (può essere positivo o negativo) SEGNALAZIONE: informazione relativa ad un nuovo ADR che richiede ulteriore studio

PRODOTTO NATURALE vs PRODOTTO FARMACEUTICO LA REGOLAMENTAZIONE I CANALI DI DISTRIBUZIONE LE CARATTERISTICHE PECULIARI DEL PRODOTTO NATURALE

LE “FORME” DEL PRODOTTO NATURALE da prescrizione fitoterapici OTC prodotti erboristici integratori alimentari alimenti speciali

LA CARATTERIZZAZIONE DEL PRODOTTO IDENTIFICAZIONE DELLA “MATERIA PRIMA” identificazionee botanica della pianta d’origine possibilità di varianti genetiche (tipi chimici) parte della pianta utilizzata variabilità dei componenti variablità dovuta alle procedure di raccolta e preparazione

Componenti chimici delle droghe Principi attivi principali Principi attivi secondari Sostanze “non attive” secondarie (modificano l’azione dei PA) Sostanze “non attive” indifferenti Sostanze “non attive” indesiderate o tossiche Costituenti dei tessuti vegetali di sostegno

LA CARATTERIZZAZIONE DEL PRODOTTO IDENTIFICAZIONE DELLA “MATERIA PRIMA” miscele di più droghe miscele di droghe e prodotti farmaceutici prodotti di estrazione  le metodologie estrattive  influenza reciproca dei costituenti le preparazioni della medicina orientale QUALITA’ DEL PRODOTTO NATURALE  GACP e GMP

LA CARATTERIZZAZIONE DEL PRODOTTO 2) DAL FITOTERAPICO AL NUTRACEUTICO i tempi di utilizzo (esposizione ai principi attivi) i target e le interazioni ESPOSIZIONE “ASSOCIATA” i meccanismi d’azione e le interazioni

Possibili fonti di ADRs per il prodotto naturale componenti tossiche o pericolose normalmente presenti componenti tossiche o pericolose che si formano in particolari condizioni  di coltivazione  di preparazione  di conservazione contaminanti derivanti dalla coltivazione contaminanti derivanti dalla conservazione

Possibili fonti di ADRs per il prodotto naturale sofisticazioni e sostituzioni utilizzo per finalità diverse da quelle “tradizionali” utilizzo a dosi diverse da quelle “tradizionali” interazioni fra prodotto naturale e prodotti farmaceutici

I METODI della FARMACO, FITO-VIGILANZA identificazione e caratterizzazione dell’ADR (hypothesis generating) conferma del sospetto ADR (hypothesis testing)

IDENTIFICAZIONE dell’ADR (hypothesis generating) la segnalazione spontanea il segnalatore il numero di segnalazioni la “Prescription Event Monitoring”

Segnalazioni e segnalatori centri antiveleni PS ospedalieri medici di famiglia farmacisti erboristi utilizzatori

CARATTERIZZAZIONE dell’ADR (hypothesis generating) conferma delle segnalazioni quantificazione del rischio (frequenza) definizione della gravità valutazione del rischio/beneficio identificazione dei gruppi a rischio

CONFERMA dell’ADR (hypothesis testing) caso/controllo STUDI OSSERVAZIONALI (retrospettivi) di coorte (prospettici) STUDI SPERIMENTALI  RCT

LA STRATEGIA della WHO UMC (Upsala Monitoring Centre) WHO-DD (WHO Drug Dictionary) HATC (Herbal Anatomical Therapeutic Chemical) classification cheklist for cross-references in botanical and vernacular names

LA STRATEGIA della WHO Denominazione binomiale latina (valid name) Prodotto naturale Altre denominazioni scientifiche e comuni Preparazioni ed estratti Parti della pianta (droga) Registro delle sostanze Database ingredienti Lista di nomi di “drugs” Segnalazioni di ADRs HATC

LA MANCANZA DI EVIDENZE DI TOSSICITA’ NON E’ LA EVIDENZA DI MANCANZA DI TOSSICITA’

IDENTIFICAZIONE DEL RISCHIO gli studi sul prodotto “finito” gli studi di ADME studi nell’animale (definizione del tipo di ADR) - la MTD (Massima Dose Tollerata) la NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) studi nell’uomo (valutazione degli effetti a lungo termine) - la ADI (Acceptable Daily Intake)

CARATTERIZZAZIONE DEL RISCHIO il margine di sicurezza il valore della ADI applicabilità ai nutraceutici della ADI calcolata per sostanze chimiche pure

CARATTERIZZAZIONE DEL RISCHIO Calcolo dell’ADI per sostanze chimiche pure (WHO 1987-1990)