Adriana Maggi DOCENTE DI BIOTECNOLOGIE FARMACOLOGICHE CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN BIOTECNOLOGIE DEL FARMACO

UNA SOSTANZA CHE PER LE SUE PROPRIETA’ PER FARMACO SI INTENDE UNA SOSTANZA CHE PER LE SUE PROPRIETA’ CHIMICO-FISICHE E’ IN GRADO DI DETERMINARE IN UN ORGANISMO VIVENTE VARIAZIONI FUNZIONALI (VARIAZIONI RAGRUPPATE SOTTO IL TERMINE DI “ATTIVITA’ FARMACOLOGICA)

definizione del termine MEDICINALE O FARMACO definizione del termine .. è da intendersi come medicinale ogni sostanza o composizione presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane e animali, nonché ogni sostanza o composizione da somministrare all’uomo o animale allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni organiche dell’uomo e dell’animale (D.Lgs.178 del 29 maggio 1991)

SPECIALITA’ MEDICINALI: farmaco protetto da da un nome o da un brevetto di invenzione (può essere messo in vendita solo dal proprietario) FARMACI GENERICI: allo scadere del brevetto altre ditte possono mettere in vendita la stessa sostanza (provatane la bioequivalenza) GALENICI OFFICINALI: medicinali preparati in farmacia secondo le prescrizioni della Farmacopea GALENICI MAGISTRALI: medicinali preparati in farmacia dietro richiesta del medico MEDICINALI DA BANCO (OTC): medicinale che per composizione e obiettivo terapeutico sono concepiti per essere utilizzati senza intervento di un medico FARMACI BIOSIMILARI: macromolecole terapeutiche generate mediante tecniche biotecnologiche che replicano molecole per le quali è scaduto il brevetto

ORIGINE DEI FARMACI prodotti biologici prodotti di sintesi chimica

PRODOTTI OTTENUTI DALLA NATURA Osservazione di ciò che viene utilizzato in base a conoscenze empiriche, spesso tramandate da generazioni e valutazione su test biologici; eventualmente separazione delle varie molecole e identificazione del principio attivo (es. derivati della huperzine) Studio dei prodotti sintetizzati da microorganismi Estrazione da organi animali

ESEMPI DI PRINCIPI ATTIVI DI ORIGINE NATURALE PRINCIPIO ATTIVO ORIGINE APPLICAZIONE TERAPEUTICA atropina Atropa belladonna antispastico calcitonina salmone antiipercalcemico cannabinoli Cannabis sativa analgesico cocaina foglie di coca anestetico locale curaro piante (Strychnos) rilassante muscolare digossina foglie (Digitalis purpurea) cardioattivo eparina mucosa intestinale (maiale) antitrombotico inibitore ACE veleno serpente antiipertensivo insulina pancreas (maiale) antidiabetico morfina papavero da oppio analgesico paclitaxel corteccia albero (tasso) antitumorale penicillina fungo (Penicillium notatum) antibiotico teofillina foglie di tè antiasmatico vincristina Vinca rosea antitumorale

PRODOTTI DI SINTESI CHIMICA SINTESI DI MOLECOLE A PARTIRE DA UN COMPOSTO “CAPOSTIPITE” (LEAD COMPOUND) MOLECULAR MODELLING E DRUG DESIGN CHIMICA COMBINATORIALE E HIGH THROUGHPUT SCREENING

I FARMACI BIOTECNOLOGICI LA RICERCA FARMACOLOGICA DAGLI ANNI ‘80 I FARMACI BIOTECNOLOGICI (PROTEINE TERAPEUTICHE)

Farmaci biologici XXI secolo XX secolo Farmaci di sintesi

farmaci biologici prodotti da organismi geneticamente modificati FARMACI BIOTEC: farmaci biologici prodotti da organismi geneticamente modificati PROTEINE UMANE PROTEINE MODIFICATE ANTICORPI UMANIZZATI ACIDI NUCLEICI CELLULE

Terapia cellulo-mediata

LA RICERCA TRADIZIONALE DI UN FARMACO RICERCA: identificazione del composto attivo sintesi di molecole screening (organo isolato, binding, comportamento, test cellulari, ecc.) SVILUPPO: farmacocinetica tossicologia ricerca clinica

RICERCA PRECLINICA DRUG DISCOVERY: - scelta del bersaglio biologico - scelta dell’origine della molecola a potenziale attivita’ farmacologica (lead compound) - identificazione della molecola attiva sul bersaglio mediante opportuno screening FORMULAZIONE FARMACEUTICA FARMACOCINETICA E METABOLISMO FARMACOLOGIA GENERALE TOSSICOLOGIA FORMULAZIONE DEL DOSSIER PER INIZIO SPERIMENTAZIONE CLINICA

FASE I Tossicità (durata media 1 anno 20-80 soggetti): RICERCA CLINICA FASE I Tossicità (durata media 1 anno 20-80 soggetti): tollerabilità nei volontari sani (massima dose tollerata, minima dose efficace, rapporto dose/effetto, durata dell’effetto, fenomeni secondari) farmacocinetica FASE II Beneficio terapeutico (2-3 anni, 200-300 pazienti): prime ricerche controllate su pazienti scelta delle dosi efficaci FASE III Confronto (2-4 anni, 1000-3000 pazienti): ricerche multicentriche per confermare efficacia e tollerabilità e stabilire il profilo terapeutico (posologia, indicazioni, controindicazioni, fenomeni secondari, precauzioni) AUTORIZZAZIONE ALLA IMMISSIONE IN COMMERCIO FASE IV Farmacovigilanza approfondimento delle interazioni. Determinazione comparativa del valore terapeutico

Sviluppo di farmaci Figure 2. Biotech drug discovery process. Pharmaceutical Research Medical Association (2003).

RICERCA PRECLINICA E FARMACI BIOTEC DRUG DISCOVERY: - scelta del bersaglio biologico - scelta dell’origine della molecola a potenziale attivita’ farmacologica (lead compound) - identificazione della molecola attiva sul bersaglio mediante opportuno screening FORMULAZIONE FARMACEUTICA FARMACOCINETICA E METABOLISMO FARMACOLOGIA GENERALE TOSSICOLOGIA FORMULAZIONE DEL DOSSIER PER INIZIO SPERIMENTAZIONE CLINICA

Vantaggi nella produzione di proteine terapeutiche generate mediante DNA ricombinante limitata tossicologia difficoltà nella preparazione di prodotti generici

Nuovi farmaci biotecnologici approvati from Biotechnology Industry Organization (2002).

USAN/INN Trade Name Indication Technology Mechanism of Action abatacept Orencia rheumatoid arthritis immunoglobin CTLA-4 fusion protein T-cell deactivation adalimumab Humira rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis monoclonal antibody TNF antagonist alefacept Amevive chronic plaque psoriasis immunoglobin G1 fusion protein incompletely characterized Erytropoietin Epogen anemia arising from cancer chemotherapy, chronic renal failure, etc. recombinant protein stimulation of red blood cell production Etanercept Enbrel rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriasis recombinant human TNF-receptor fusion protein Infliximab Remicade rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriasis, Crohn's disease trastuzumab Herceptin breast cancer humanized monoclonal antibody HER2/neu (erbB2) antagonist

Farmaci biotecnologici Il numero di farmaci biotecnologici attualmente in commercio supera i 250. I farmaci biotecnologici che vengono utilizzati per 384 indicazioni di cui 200 sono nuove terapie Attualmente ci sono più di 400 prodotti terapeutici biotecnologici in trial clinici. I farmaci in studio sono per la terapia di diversi tipi di neoplasie, Alzheimer, malattie cardiovascolari, diabete, sclerosi multipla, AIDS e artrite. Nel 2006 sono stati lanciati 10 prodotti, 6 lanci sono previsti per il 2007, sono stati approvati i primi farmaci biosimilari

MLD US$ FARMACI BIOTECNOLOGICI FARMACI GENERICI FARMACI SPECIALISTICI VENDITE COMPLESSIVE 524 566 605 640 665 100 200 300 400 500 600 700 2003 2004 2005 2006 2007 MLD US$ CRESCITA MERCATO COMPLESSIVO 11 8 7 6,5 5,5 2 4 6 10 12 2003 2004 2005 2006 2007 % FARMACI GENERICI 10 20 30 40 50 60 70 2003 2004 2005 2006 2007 MLD US $ FARMACI BIOTECNOLOGICI 10 20 30 40 50 60 70 80 2003 2004 2005 2006 2007 MLD US $ FARMACI SPECIALISTICI 50 100 150 200 250 300 2003 2004 2005 2006 2007 MLD US $

La crescita della spesa farmaceutica dagli anni ‘80

L’ AZIONE DEI FARMACI 41% agonisti/antagonisti recettori, enzimi, canali ionici, ecc. 33% neuroeffettori 13% ormoni 12% molecole dell’infiammazione 9% anti-tumorali 9% sistema emopoietico 4% immunomodulatori 4% modulatori funzioni gastrointestinali 4% modulatori funzioni renali/cardiache 3% vitamine 2% motilità uterina

New uses for old drugs (CR Chong and DJSullivan Jr) NATURE Commentary 9 August 2007 L’analisi di 68 farmaci di recente sviluppo ha indicato che occorrono in media 15 anni e US$ 800 per portare un singolo farmaco sul mercato Malgrado US NIH abbia raddoppiato la spesa in ricerca pubblica (27 miliardi di US $) dal 2003, il numero di farmaci approvato dalla FDA ogni anno rimane di circa 20-30 composti: di questo passo occorreranno altri 300 anni per raddoppiare il numero di farmaci attualmente presente sul mercato..ne consegue che “the most fruitful basis for the discovery of a new drug is to start with a old drug” James Black Infatti i farmaci già conosciuti hanno caratteritiche di farmacocinetica e tossicità note e possono essere rapidamente valutati in clinica partendo dalla Fase II: in 2 anni con 17 millioni di US$ si può ottenere l’approvazione per un nuovo farmaco… Attualmente ci sono 17 principi attivi noti come farmaci in studi preclinici e 24 stanno per rientrare nel mercato con una nuova indicazione terapeutica …l’importanza delle banche pubbliche di composti…..

LA RICERCA FARMACOLOGICA DEL 2000 utilizzo di nuove metodologie per l’identificazione di nuovi farmaci generazione di nuove modalità terapeutiche

Le biotecnologie nel futuro dello sviluppo dei farmaci L’identificazione di nuovi principi attivi (genomatica, “system biology”) Lo screening Modelli di patologia più predittivi (modelli cellulari, animali, system biology) Identificazione di popolazioni umane geneticamente omogenee Nuove molecole terapeutiche Nuovi sistemi cellulari

Basi Molecolari dell’azione del Farmaco e Biotecnologie Farmacologiche Programma Anno Accademico 2008/09 Introduzione: Identificazione e sviluppo di molecole farmacologicamente attive - nella tradizione - dopo l’avvento delle biotecnologie Biotecnologie Farmacologiche: i nuovi strumenti per la ricerca di un farmaco - genoma umano - bioinformatica - ingegneria cellulare - ingegneria animale Identificazione di nuovi target farmacologici: - recettori ed enzimi (l’esempio del morbo di Alzheimer) - trasduzione del segnale ed espressione genica (l’esempio di NFkB) - malattie plurigeniche (l’esempio dell’invecchiamento) Screening di composti farmacologicamente attivi: - gene profiling - chip-on-chip analysis ed espressione genica - sistemi reporter: cellulari e animali Drug development: - tossicologia - proteine terapeutiche di prima e seconda generazione - anticorpi ingegnerizzati - vaccini - terapia personalizzate, biomarcatori, polimorfismi genici - terapia genica e terapia cellulo-mediata La nuova imprenditoria mondiale e lombarda

Basi Molecolari dell’azione del Farmaco e Biotecnologie Farmacologiche Anno accademico 2008/09 Corso ex cathedra Corso di laboratorio Modalità di esame

ORARIO RICEVIMENTO STUDENTI: venerdì mattina (9:00-12:00) Adriana Maggi Via Balzaretti 9 adriana.maggi@unimi.it Telefono 02-50318375 ORARIO RICEVIMENTO STUDENTI: venerdì mattina (9:00-12:00)