Post-menopausa: un momento critico? Abbadia di Fiastra, Tolentino 14 aprile 2007 Insufficienza Ovarica Prematura (POF) Dott. Filiberto Di Prospero Responsabile Unità Funzionale di Endocrinologia Ginecologica Zona Territoriale 8, Civitanova Marche Questa presentazione è su SaluteDonna.it ®

La mia vita di donna è finita a 30aa davanti ad un ginecologo indaffarato che leggendo le mie analisi mi disse che ero in menopausa. Pensai al mio matrimonio, al figlio che non avrei mai avuto, a come sarei diventata… Non facevo altro che chiedermi: perchè?

Errori comuni nella POF Scarsa conoscenza della fisiopatologia e dell’etiologia Inadeguata informazione alla paziente Prognosi ed atteggiamenti terapeutici talvolta errati Mancata valutazione degli aspetti non strettamente ginecologici

Definizione ed epidemiologia Sindrome che si esprime con insufficienza ovarica, deplezione ovocitaria, amenorrea primaria o secondaria (della durata di almeno 6 mesi), elevati livelli di FSH (>40 UI/L in almeno due dosaggi), ipoestrogenismo in una donna di età inferiore a 40aa L’incidenza nella popolazione generale femminile va dall’1 al 4%

Sintomi Amenorrea primaria o secondaria Vampate di calore e sudorazioni Ansietà, depressione, insonnia, instabilità psicologica Dispareunia, secchezza vaginale Piu a lungo termine: osteoporosi, instabilità vescicale, incontinenza urinaria, aumento del rischio cardiovascolare

Cause Nella maggior parte dei casi ancora idiopatica Genetiche: frequente storia familiare positiva (il 30% delle pazienti ha una parente stretta con POF); S. di Turner; S. X fragile; alcuni difetti enzimatici metabolici Immunitarie: frequente riscontro di AC anti-ovaio ed associazione con malattie autoimmuni o disendocrinopatie come Morbo di Addison (AC anti-surrene), Ipotiroidismo (il 33% delle pazienti presenta AC anti-tiroide), Diabete tipo 1, Vitiligine, Lupus, Artrite Reumatoide, ITP Infettive: virus parotitico (particolarmente se durante pubertà e periodo fetale); tubercolosi e PID molto rare Iatrogeniche: chemio e radioterapia, chirurgia pelvica (isterectomia, chirurgia ovarica) Ambientali: fumo di sigaretta.

Cause immunitarie: quale meccanismo? Sono stati riscontrati AC organo (teca, granulosa, recettori FSH e LH, oociti e follicolo maturo) e non organo-specifici (nucleo, mitocondrio, fattore reumatoide) Gli estrogeni determinerebbero una maggiore attivazione delle cellule B ed inibizione dei T suppressor (spiegherebbe la differente risposta immuunitaria tra uomini e donne e la maggiore incidenza patologia autoimmune in quest’ultime) Nella POF si osserva un aumento dei CD8 e riduzione del rapporto CD4/CD8 (che nella donna solitamente è aumentato rispetto all’uomo) Donne sottoposte a chirurgia pelvica presentano maggiore incidenza di AC anti-ovaio

Nuove evidenze associative Endometriosi (?) Chirurgia pelvica Variante genetica FOXL2 (David Schlessinger e Giuseppe Pila) Variante gene BMP15 (Elisa Di Pasquale)

Radioterapia e POF Il danno ovarico si correla con l’età (maggiore in età giovanile), la dose ed il territorio irradiato Una dose superiore a 800 rads sulle ovaie induce sterilità permanente nel 100% dei casi Dosi di 400 rads consentono il mantenimento della funzione ovarica nel 60% dei casi La ripresa della funzione ovarica avviene a distanza di tempo variabile e non prevedibile Strategie di prevenzione: schermatura, dislocazione degli annessi, Analoghi GnRH(?)

Chemioterapia e POF Mentre è incerta la correlazione con la dose dei farmaci sembrano sicuramente importanti al fine di prevedere una successiva POF: tipo di molecola ed età della paziente (donne <30aa hanno più probabilità di mantenere la funzione ovarica). La POF può insorgere subito ma anche dopo anni. Farmaci molto tossici per le ovaie: agenti alchilanti (ciclofosfamide, busulfan), mostarde azotate Farmaci poco tossici per le ovaie: Methotrexate, 5-fluorouracile, 6-mercaptopurina Farmaci il cui effetto è poco noto: vincristina, vinblastina, cisplatino, doxorubicina, bleomicina, nitrosurea, citosina arabinoside Prevenzione: buoni risultati con Analoghi GnRH

Condotta diagnostica Valutare sempre molto attentamente l’anamnesi (storia familiare, patologia endocrina ed autoimmune, chirurgia pelvica, terapie radianti e/o chemioterapiche) Esame ginecologico, Pap Test, ecografia pelvica transvaginale Esame senologico con eco mammaria (eventuale mammografia) Verifare il pattern mestruale e la presenza di sintomi da carenza estrogenica FSH superiore a 40UI/L in almeno due distinte determinazioni Cariotipo su sangue periferico; eventuale ricerca X fragile Funzionalità tiroidea e AC anti-Tiroide, cortisolemia Non indicata la biopsia ovarica Mineralometria Ossea

Possibilità di previsione e prevenzione In molte situazioni è facile prevedere una futura POF E’ possibile talvolta tentare anche una prevenzione In presenza di fattori di rischio in donna regolarmente mestruata è possibile una previsione a distanza della POF mediante valutazione di FSH tra il 3° ed il 5° giorno del ciclo (valori superiori a 10UI/L sono fortemente predittivi)

Sessualità e riproduzione La sessualità frequentemente (per fattori psicologici e poi anatomici) viene compromessa; l’alterazione della propria immagine corporea si accompagna a sensazione di inadeguatezza (svalutazione), gelosia, ansietà L’unica vera chance riproduttiva (30% circa di successi) è legata alla ovodonazione Considerare l’adozione Calo della libido: supporto sessuologico ed eventuale intervento farmacologico

Guida alla terapia (1): ripristino della funzione ovarica Non esiste una terapia che abbia dimostrato la capacità certa di un ripristino della funzione ovarica Sono stati utilizzati corticosteroidi in quelle forme nelle quali il coinvolgimento immunitario è apparso molto evidente ma i risultati sono deludenti e non scevri da rischi Tentativi eroici di stimolazione non sono giustificati Si è assistito talvolta a remissioni spontanee e più raramente a gravidanze nel corso dei primi mesi di terapia E/P sostitutiva (ripristino recettori FSH precedentemente inibiti per down-regulation?)

Guida alla terapia (2): terapia ormonale sostitutiva Indicazioni: pazienti con POF, indipendentemente dalla sintomatologia Caratteristiche peculari: sicurezza, praticità d’uso, lunga durata; mantenere un adeguato trofismo uterino Controindicazioni: quelle tipiche dei trattamenti E/P Trattamento standard: E/P in schema sequenziale-ciclico per os, pillola Valutare la necessità di somministrare piccole dosi di androgeni (escludendo controindicazioni) per un eventuale calo della libido Altre terapie specifiche: apparato osseo, cardiovascolare, endocrino (es. Tiroide); distretto vaginale e vescicale Da non trascurare: problemi estetici e psicologici Non solo terapia medica: considerare sempre la dieta ed un programma di attività fisica

Conclusioni La POF è una situazione clinica complessa La terapia ha caratteristiche peculiari e deve essere articolata secondo le esigenze della singola paziente Talvolta è possibile una prevenzione o comunque una previsione E’ mandatoria sempre una adeguata informazione Gli aspetti internistici, psicologici, estetici, sessuologici e riproduttivi richiedono necessariamente una collaborazione multidisciplinare