Funzioni metaboliche del fegato Metabolismo dei carboidrati Dopo i pasti per azione dell’insulina sul glucosio che giunge al fegato: sintesi di glicogeno (glicogenogenesi) Durante il digiuno: produzione di glucosio per - glicogenolisi - neoglicogenesi soprattutto dagli aminoacidi (aa) ( » crisi ipoglicemiche nella cirrosi avanzata) Metabolismo dei lipidi - sintesi del colesterolo - sintesi dei trigliceridi - formazione dei fosfolipidi dagli acidi grassi - formazione di anidride carbonica e corpi chetonici dagli acidi grassi nel digiuno - accumulo intraepatocitario di trigliceridi (steatosi) nelle dislipidemie, diabete mellito, alcolismo Dept. Critical Area, University of Florence

Funzioni metaboliche del fegato Metabolismo delle proteine e degli aminoacidi -sintesi delle proteine plasmatiche (tranne immunoglobuline): albumine, transferrina, ceruloplasmina. -transaminazione (trasferimento di un gruppo amminico da un aminoacido a un chetoacido). Gli enzimi deputati a questo processo (transaminasi o aminotransferasi) in caso di danno parenchimale si ritrovano nel sangue » segno principale di sofferenza/necrosi epatocellulare. Fegato e coagulazione -sintesi della maggior parte delle proteine della coagulazione, della lisi e degli inibitori fisiologici della coagulazione; molti di essi vengono anche distrutti nel fegato. In corso di insufficienza parenchimale epatica » tendenza all’ipo- coagulabilità. Dept. Critical Area, University of Florence

Funzioni metaboliche del fegato Metabolismo dell’urea : lo ione ammonio (NH4+) viene prodotto nel lume intestinale per azione dei batteri sulle proteine e sugli aa, attraverso il sangue portale giunge al fegato dove viene captato dagli epatociti; gli epatociti stessi producono ione ammonio nei processi di degradazione degli aa. -trasformazione NH4+ in urea (eliminazione per via renale). Nell’insufficienza parenchimale epatica la trasformazione ad urea non av- viene » aumento in circolo NH4+ » encefalopatia epatica. Metabolismo delle vitamine -attivazione dei precursori dell’acido folico e della vitamina D. Metabolismo degli ormoni -inattivazione di molti ormoni (insulina, glucagone, ormoni tiroidei, i cortisonici, l’aldosterone, gli estrogeni. La mancata inattivazione degli estrogeni è la causa di molti segni clinici della cirrosi epatica come la ginecomastia, l’atrofia dei testicoli, l’eritema palmare, i “nevi a ragno”. Dept. Critical Area, University of Florence

Funzioni metaboliche del fegato Funzione detossificante -inattivazione dei farmaci, resi più idrosolubili, e quindi eliminabili con la bile o con le urine. Funzione biligenetica -produzione della bile (bilirubina coniugata, sali biliari, colesterolo) Durante il digiuno lo sfintere di Oddi è contratto e impedisce il transito della bile e del secreto pancreatico nel duodeno » la bile si raccoglie nella colecisti dove viene concentrata. L’arrivo di cibo nel duodeno provoca la produzione di colecistochinina- pancreozimina ( » contrazione della colecisti, rilasciamento dello sfintere di Oddi e secrezione di ormoni pancreatici) » la bile arriva nel lume intestinale e rende possibile l’azione degli enzimi pancreatici sui grassi. La maggior parte degli acidi biliari viene riassorbita dalle pareti intestinali e trasportata al fegato (circolo entero-epatico dei sali biliari). Dept. Critical Area, University of Florence

METABOLISMO ED ESCREZIONE DELLA BILIRUBINA SISTEMA RETICOLO-ENDOTELIALE MIDOLLO Distruzione eritrociti in maturazione Distruzione eritrociti senescenti FEGATO 80-85% Emoglobina Turn-over dell’eme e dei suoi prodotti GLOBINA EME Eme ossigenasi BILIVERDINA Biliverdina reduttasi BILIRUBINA BILIRUBINA GLUCURONIDE UROBILINOGENI Glucoronil-transferasi Escrezione Fecale

Funzioni metaboliche del fegato Metabolismo della bilirubina Ogni giorno vengono prodotti in un soggetto normale 250-350 mg di bili- rubina che origina (per il 75-80%) dai globuli rossi. La bilirubina neoformata, bilirubina non coniugata o bilirubina indiretta (dal metodo di laboratorio con cui viene dosata), non è idrosolubile e viene veicolata in circolo dall’albumina. La bilirubina non coniugata viene captata dall’epatocita e coniugata con acido glicuronico: si forma così la bilirubina coniugata o bilirubina diretta, idrosolubile e quindi eliminabile con la bile. In situazioni patologiche: aumento della bilirubina coniugata in circolo ed eliminazione con le urine. Dept. Critical Area, University of Florence

Funzioni metaboliche del fegato Metabolismo della bilirubina Giunta nel lume intestinale con la bile la bilirubina viene trasformata in bilinogeni, gran parte dei quali viene eliminata con le feci (cui da il colore caratteristico), in parte viene riassorbita e quindi escreta con le urine e torna al fegato da dove i bilinogeni vengono di nuovo escreti immodificati. I valori normali sierici della bilirubina sono inferiori a 1,0 mg/dl, di cui la quota coniugata corrisponde a meno di 0,2 mg/dl. Concentrazioni sieriche tra 2 e 6-7 mg/dl di bilirubina totale provocano una colorazione giallastra delle sclere (subittero); valori più elevati danno una colorazione giallastra a tutta la cute (ittero) Dept. Critical Area, University of Florence

CIRCOLAZIONE ENTEROEPATICA DELLA BILIRUBINA FEGATO INTESTINO TENUE Beta-glicuronidasi BILIRUBINA DIGLUCURONIDE Bilirubina non-coniugata Riduzione da parte degli anaerobi intestinali COLON UROBILINOGENI Ossidazione spontanea Stercobilina e urobilina RENE Eliminazione nell’urina Escrezione Fecale

Patologia del fegato e delle vie biliari Bilirubina nel siero e nelle urine : bilirubina coniugata (“bilirubina diretta”) corrisponde alla bilirubina che è entrata nell’epatocita, dove è stata coniugata con acido glicuronico e, per motivi puramente funzionali (rari), o per sofferenza epatocellulare o per stasi biliare, è successivamente tornata in circolo invece che essere escreta con la bile. bilirubina non coniugata (“bilirubina indiretta”) corrisponde alla bilirubina che non è stata metabolizzata dall’epatocita: per eccessiva produzione, per incapacità funzionale dell’epatocita a metabolizzarla, per danno organico dell’epatocita. Normalmente la concentrazione sierica di bilirubina totale è inferiore a 1 mg/dl, con quota coniugata non superiore a 0,2 mg/dl. Dept. Critical Area, University of Florence

Patologia del fegato e delle vie biliari Dati di laboratorio Siero : valori di bilirubina superiori alla norma si riscontrano in: - sindromi iperemolitiche (quota non coniugata) - difetto congenito epatocitario a coniugare la bilirubina (quota non co- niugata) - danno organico epatocellulare (ambedue le quote, prevalenza della quo- ta coniugata nelle forme a impronta colesatica) - difetto congenito (raro) dell’epatocita a secernere nella bile la bili- rubina coniugata (ambedue le quote) - colestasi intra- o extraepatica (ambedue le quote, con iniziale preva- lenza della quota coniugata, che spesso va poi a diminuire quando la ri- tenzione di sali biliari, se prolungata, rende meno efficienti le vie me- taboliche epatocitarie). Urine Nelle urine normali si trova solo la bilirubina coniugata, idrosolubile. Le urine con bilirubina non coniugata hanno un colore ambra-marrone (urine “color marsala”) Colestasi: impedimento del flusso biliare. Colestasi intra-epatica: epatopatie di ogni eziologia, farmaci, gravidanza Colestasi extra-epatica: litiasi delle vie biliari, carcinoma del pancreas, carcinoma delle vie biliari, pancreatiti Dept. Critical Area, University of Florence

Patologia del fegato e delle vie biliari Dati di laboratorio Test indicativi di danno epatocellulare Aminotrasferasi (transaminasi) - aspartato-aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalo- acetica - GOT -) - alanina-aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica- GPT -) La ALT è presente in modo rilevante solo nel fegato, mentre la AST è presente in molti organi; oltre che nelle encefalopatie la sua concentra-zione aumenta soprattutto nell’infarto. Nelle epatopatie l’aumento sierico delle aminotransferasi è dovuto alla sofferenza/necrosi epatocellulare, è più spiccato nelle epatopatie acute, meno nelle epatopatie croniche. Dept. Critical Area, University of Florence

Patologia del fegato e delle vie biliari Dati di laboratorio Test indicativi di ostruzione biliare Fosfatasi alcalina: è un’enzima che si trova nel fegato, ossa, intestino, pla- centa. Nel fegato, l’isoenzima epatico è sintetizzato dagli epatociti e so- prattutto dalle cellule epiteliali dei dotti biliari. Gamma-glutamil-transpeptidasi (g-GT): è presente nelle membrane cellu- lari di molti organi, oltre al fegato, ma gli aumenti più rilevanti sono a ca- rico della frazione epatica. Si ha aumento di questo enzima - nelle colestasi - nelle epatopatie parenchimali: si ha qui un aumento meno spiccato che nella colestasi - per induzione enzimatica: - da alcol etilico (dove si può aggiungere all’aumento provocato dal danno cellulare provocato dall’alcol stesso - da farmaci non epatotossici, e comunque indipendentemente dal- la loro tossicità per il fegato (ad es. benzodiazepine ed altri psicofarmaci) Dept. Critical Area, University of Florence

Patologia del fegato e delle vie biliari Dati di laboratorio Test di capacità di sintesi Proteine totali e protidogramma Con l’eccezione delle immunoglobuline, le proteine sieriche vengono sintetizzate dal fegato. Ha particolare importanza per la valutazione delle capacità di sintesi epatica il tasso sierico di albumina, la cui diminuzione nella cirrosi provoca edemi e contribuisce alla formazione dell’ascite. Si ha ipoalbuminemia anche in : nefrosi, malassorbimento, malnutrizione. Le patologie croniche del fegato, provocano un aumento delle immunoglobuline (per processi flogistici epatici). Ammoniemia Nelle gravi insufficienze epatiche, acute o croniche, si ha un forte aumento in circolo dell’ammoniaca (per la diminuita capacità epatica di formazione dell’urea) che provoca l’encefalopatia epatica. Encefalopatia epatica: conseguent a epatopatia. Il fegato rende atossici i prodotti provenienti dalla digestione intestinale attraverso la vena porta: nelle epatopatie tali prodotti raggiungono inalterati il circolo sistemico a causa della insufficiente depurazione epatica. Le sostanze tossiche possono quindi raggiungere il cervello, alterando la funzionalità dei neuroni, causando un danno diretto cellulare o agendo da falsi neurotrasmettitori Dept. Critical Area, University of Florence

Patologia del fegato e delle vie biliari Dati di laboratorio Test di capacità di sintesi Attività protrombinica Il fegato è la sede di quasi tutti i fattori della coagulazione, la sintesi di alcuni dei quali necessita della presenza di vitamina K. Una diminuzione dell’attività protrombinica si ha - in corso di danno epatocellulare di entità rilevante, acuto o cronico, per carente capacità di sintesi - nella colestasi (intra- o extraepatica), per diminuito e assente assor- bimento della vitamina K La somministrazione parenterale di vitamina K aumenterà in modo deter- minante l’attività protrombinica solo nella colestasi senza danno epatoci- tario rilevante Dept. Critical Area, University of Florence