LINFOMI NEOPLASIE MALIGNE DEL SISTEMA LINFATICO LINFOMA DI HODGKIN (cellula tipica: cellula di Reed-Sternberg) LINFOMI NON-HODGKIN

M. DI HODGKIN EPIDEMIOLOGIA Poco più dell’ 1% di tutte le forme di neoplasia diagnosticate nei paesi occidentali Incidenza complessivamente in aumento 3-5/100000 abit. 10-15% di tutti i casi di HDG si manifestano in età pediatrica

Andamento bimodale dell’incidenza: M. DI HODGKIN EPIDEMIOLOGIA Andamento bimodale dell’incidenza: 1° picco: 20-30 anni quindi l’incidenza si abbassa fino ai 45-50 anni, dopo di che aumenta con l’età 2° picco: 70-80 anni M/F: in tutti i gruppi di età sono più colpiti i maschi

M. DI HODGKIN EZIOLOGIA E PATOGENESI Ipotesi: ORIGINE INFETTIVA Candidato numero uno(sic!!): …il solito….”EBV” Rapporto con infezione da EBV Genoma virale nelle cellule di Reed-Sternberg in circa il 20% dei pazienti Elevati livelli sierici di IgG e IgA specifiche

M. DI HODGKIN ISTOPATOLOGIA Cellula tipica: CELLULA DI REED-STERNBERG (cell. gigante plurinucleata) CLASSIFICAZIONE: La classificazione di Rye (1965) prevedeva 4 istotipi. La più moderna classificazione REAL (1994) prevede 2 istotipi: PREDOMINANZA LINFOCITARIA NODULARE (nLPHD) MALATTIA CLASSICA (lymphocyte-rich classic HD, sclerosi nodulare, cellularità mista, deplezione linfocitaria)

M. DI HODGKIN ISTOPATOLOGIA PREDOMINANZA LINFOCITARIA: più frequente in giovani maschi, in stadio I-II, non associata a sintomi sistemici, a livello LC o inguinale (raramente interessa il mediastino). Buona prognosi SCLEROSI NODULARE: in giovani donne (< 40 anni), con LAP cervicali basse, sopraclaveari e mediastiniche. Prognosi generalmente buona CELLULARITA’ MISTA: in maschi, frequentemente con interessamento epatico e splenico DEPLEZIONE LINFOCITARIA: > 50 anni, con segni sistemici, interessa fin dall’inizio più stazioni linfonodali (raramente il mediastino) e visceri. Prognosi peggiore degli altri istotipi

in caso di adenopatie mediastiniche voluminose “bulky” M. DI HODGKIN PRESENTAZIONE Linfoadenomegalia superficiale, non dolente, dura, fissa sui piani muscolari; nel 60-70% dei casi si presenta a livello LATEROCERVICALE, nel 5-7% a livello ascellare e inguinale Massa linfonodale mediastinica (20%) Tosse Dispnea in caso di adenopatie mediastiniche voluminose “bulky” SINDROME MEDIASTINICA (cefalea, tosse, dispnea, cianosi, edema al volto, al collo, al torace e agli arti superiori)

M. DI HODGKIN PRESENTAZIONE Tendenza della malattia a diffondersi per contiguità attraverso le connessioni tra i vari gruppi di linfonodi CON LA SOLA RT (KAPLAN) TRATTANDO SEDI APPARENTEMENTE NON COINVOLTE DA MALATTIA SI E’ PASSATI (1970) DAL 100% DI MORTALITA’ AL 70% DI GUARIGIONI

SINTOMI SISTEMICI (“B” Symptoms) M. DI HODGKIN PRESENTAZIONE SINTOMI SISTEMICI (“B” Symptoms) Presenti nel 30-40% dei casi, determinano un peggioramento della prognosi e la classificazione negli Stadi B Febbre > 38°C Perdita di peso > 10% del peso corporeo nei 6 mesi precedenti la diagnosi Sudorazione notturna (Prurito generalizzato: non è considerato tra i “B” symptoms nella stadiazione di Ann Arbor)

M. DI HODGKIN Astenia PRESENTAZIONE Anoressia Altri sintomi e segni sistemici di minore importanza: Astenia Anoressia Intolleranza all’alcol che si manifesta con dolore acuto localizzato in una o più stazioni linfonodali ingrossate dopo pochi minuti dall’ingestione di bevande alcoliche

DIAGNOSI E STADIAZIONE M. DI HODGKIN DIAGNOSI E STADIAZIONE Esame diagnostico insostituibile, per una esatta caratterizzazione istologica del linfoma è la BIOPSIA LINFONODALE STADIAZIONE: ruolo fondamentale nella scelta del trattamento Il sistema di staging è quello di Ann Arbor (1970), recentemente rivisto dal Cotswolds Meeting (1988); ai pazienti viene assegnato uno stadio clinico (SC) e nei casi, oggi rari, in cui viene effettuata una laparosplenectomia anche uno stadio patologico (SP)

DIAGNOSI E STADIAZIONE M. DI HODGKIN DIAGNOSI E STADIAZIONE Esame obiettivo Esami di laboratorio Rx-torace (in PA e LL) TC-total body BOM (negli stadi III-IV ed in presenza di sintomi) RMN, Scintigrafia con Gallio PET VES rame sierico 2 –microglobulina Altri

DIAGNOSI E STADIAZIONE M. DI HODGKIN DIAGNOSI E STADIAZIONE Linfografia pedidia (attualmente abbandonata e sostituita dalla TC) Laparosplenectomia di staging (utilizzata in passato nei casi con indicazione alla sola RT per assicurarsi che il trattamento comprendesse tutte le sedi di malattia, con l’avvento delle terapie combinate è stata via via abbandonata per il grosso rischio di complicanze infettive) Laparotomia esplorativa (anche questa ha perso d’importanza; attualmente è raccomandata solo se può modificare l’iter terapeutico)

STADIAZIONE SECONDO COTSWOLDS M. DI HODGKIN STADIAZIONE SECONDO COTSWOLDS STADIO I: interessamento di una singola regione linfonodale (I) o di una singolo organo extralinfonodale (IE) STADIO II: interessamento di 2 o più regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma (II2-II3 etc.) o di un singolo organo extralinfonodale con i propri linfonodi regionali (IIE) STADIO III: interessamento di regioni linfonodali da entrambi i lati del diaframma (III), che può essere associato all’interessamento di un organo extralinfonodale (IIIE), della milza (IIIS) o di entrambi (IIIE+S) STADIO IV: malattia disseminata con compromissione di più sedi extralinfonodali che supera quella designata come E

M. DI HODGKIN STADIAZIONE SECONDO COTSWOLDS STADI “A” STADI “B” STADI “X” ASSENZA DI SEGNI SISTEMICI PRESENZA DI SEGNI SISTEMICI ADENOPATIA MASSIVA Allargamento del mediastino > 1/3 Linfonodi > 10 cm

FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI M. DI HODGKIN FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI Età > 40 anni Sesso M Presenza di sintomi sistemici (“B” symptoms) Stadio clinico avanzato Numero elevato di stazioni linfonodali interessate Istotipi CM e DL Grosse masse linfonodali (bulky disease) VES > 50 - Linfonodi > 10 cm - Mediastino > 1/3 del diametro max del torace all’Rx standard

Guarigione nel 75% dei casi complessivamente M. DI HODGKIN TRATTAMENTO OPZIONI TERAPEUTICHE RT CHT TRATTAMENTO ASSOCIATO Guarigione nel 75% dei casi complessivamente

M. DI HODGKIN RADIOTERAPIA DOSE VOLUMI 3600 cGy: sedi clinicamente negative 3600-4000 cGy: involved fields Sedi di malattia e stazioni linfonodali contigue non interessate GRANDI VOLUMI: mantello (collo, ascelle, mediastino), barra LA, Y rovesciata (barra LA+iliaci e inguinali bilat.), iliaci-inguinali

SCHEMI CHEMIOTERAPICI COMUNEMENTE USATI M. DI HODGKIN CHEMIOTERAPIA SCHEMI CHEMIOTERAPICI COMUNEMENTE USATI MOPP (mostarda azotata, vincristina, procarbazina, prednisone) ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina) MOPP/ABVD alternate per 12 mesi MOPP/ABV hybrid

M. DI HODGKIN TRATTAMENTO STADI I-IIA SOPRADIAFRAMMATICI Attualmente la tendenza è quella di trattare con chemioterapia anche i casi non bulky e con fattori prognostici favorevoli, seguita da Radioterapia sulle sedi inizialmente positive o su residui di malattia Volume: mantello Volume classico, in caso di RT esclusiva, senza laparosplenectomia: subtotal nodal irradiation (mantello e barra LA con o senza milza)  OS 85%

TRATTAMENTO STADI INIZIALI SOPRADIAFFRAMMATICI M. DI HODGKIN TRATTAMENTO STADI INIZIALI SOPRADIAFFRAMMATICI SOLO RADIOTERAPIA nei casi con linfoadenopatia laterocervicale alta ( stadio IA), con istotipo PL e senza sintomi B OS (10 anni) 92% DFS 78%

RADIOTERAPIA LIMITATA M. DI HODGKIN TRATTAMENTO DEGLI STADI I-IIB CHEMIOTERAPIA + RADIOTERAPIA LIMITATA OS (10 anni) 80%

TRATTAMENTO STADI I-II SOPRADIAFRAMMATICI M. DI HODGKIN TRATTAMENTO STADI I-II SOPRADIAFRAMMATICI La laparosplenectomia ha oggi una indicazione molto limitata, non essendo indicata nei casi in cui l’incidenza di malattia anche sottodiaframmatica è molto bassa (mediastino non bulky, istotipi PL e SN, VES < 50, etc.) e nei casi con fattori prognostici sfavorevoli (mediastino bulky, anziani, istotipi CM e DL, stadi B, etc.), i cosiddetti “early-stage unfavorable HD”, in cui si tende ad effettuare subito una chemioterapia

RT da sola su Y invertita M. DI HODGKIN TRATTAMENTO DEGLI STADI I-IIA SOTTODIAFRAMMATICI Anche per queste forme la tendenza attuale è quella di preferire il trattamento combinato alla sola radioterapia CHT + RT su Y invertita Stadio IA con presentazione inguino-femorale isolata In alcuni casi è indicata la splenectomia RT da sola su Y invertita

TRATTAMENTO DEGLI STADI III-IV (A e B) M. DI HODGKIN TRATTAMENTO DEGLI STADI III-IV (A e B) TRATTAMENTO ASSOCIATO (perché la maggior parte delle recidive compare nelle sedi iniziali di malattia) Solo CHEMIOTERAPIA OS (15 anni)  65% stadio IIIA 50-60% stadi IIIB-IV

M. DI HODGKIN TRATTAMENTO La radioterapia esclusiva e’ ancora oggi una opzione terapeutica valida per il trattamento della malattia di Hodgkin in stadio limitato nei soggetti in eta’ adulta. Va comunque tenuto in considerazione il rischio di insorgenza di secondi tumori solidi, correlato con le dosi e i volumi di trattamento. D’altra parte anche alcuni chemioterapici usati ancora efficacemente nel trattamento di questa malattia hanno mostrato negli anni una non trascurabile potenzialità leucemogena e di danno sulla funzione gonadica (agenti alchilanti), di danno sulla funzione cardiaca (antracicline) e su quella respiratoria (bleomicina), tutte correlate alla dose totale del singolo farmaco.

In campo radioterapico questo ha significato: M. DI HODGKIN TRATTAMENTO La conseguenza della constatazione della efficacia e della dannosita’ di entrambe le modalita’ terapeutiche e’ stata la loro associazione, con la finalita’ di ridurre la incidenza e la gravita’ delle sequele a lungo termine senza perdere in efficacia . In campo radioterapico questo ha significato: Riduzione delle dosi Limitare i volumi agli Involved-fields

M. DI HODGKIN FOLLOW UP ESAME FISICO ( recidive linfonodali superficiali e viscerali) RX TORACE (recidive intratoraciche ) ESAMI EMATICI VES ( markers tumorali??!! ) TC TORACE E ADDOME COMPLETO ( da ripetere a fine trattamento e ad ogni controllo se devono essere valutate masse sospette di essere residui di malattia dopo trattamento) ??? SCINTIGRAFIA CON GALLIO E PET (da ripetere a fine trattamento se erano state effettuate prima di questo)

LINFOMI NON HODGKIN EPIDEMIOLOGIA Interessano una popolazione più anziana rispetto al M. di HDG; età media 50-60 anni Maschi Alcuni istotipi frequenti in pazienti HIV + Preesistente stato di deficit immunologico Fattore eziologico più invocato:…il solito… virus (EBV, HTLV-1)

LINFOMI NON HODGKIN PRESENTAZIONE Origine extralinfonodale nel 20-30% dei casi Comportamento meno “prevedibile” del M. di HDG (interessamento di regioni linfonodali non contigue) Più frequente interessamento di organi o tessuti quali anello del Waldeyer, linfonodi epitrocleari, tratto gastroenterico, midollo osseo e fegato (comune nelle forme indolenti), cute e testicolo La trasformazione istologica e clinica di una forma a basso grado di malignità in una ad alto grado è un fenomeno comune

LINFOMI NON HODGKIN DIAGNOSI Esame obbiettivo: con palpazione delle stazioni linfonodali superficiali, ricerca di segni di impegno viscerale, ispezione delle vie aeree superiori, Biopsia con esame immunoistochimico (CD20,etc. ; markers, etc.) Esami ematici Rx-torace TC-torace-addome completo TC-cranio Esami del tratto digerente BOM

Classificazione WORKING FORMULATION LINFOMI NON HODGKIN Classificazione WORKING FORMULATION A BASSO GRADO DI MALIGNITA’ LINFOMA A PICCOLI LINFOCITI B O T (LEUCEMIA LINFATICA CRONICA) PLASMOCITOIDE FOLLICOLARE CON PREDOMINANZA DI PICCOLE CELLULE CON NUCLEO INCISO FOLLICOLARE MISTO A PICCOLE E GRANDI CELLULE CON NUCLEO INCISO A GRADO INTERMEDIO DI MALIGNITA’ FOLLICOLARE A GRANDI CELLULE DIFFUSO, A PICCOLE CELLULE CON NUCLEO INCISO DIFFUSO, MISTO A PICCOLE E GRANDI CELLULE DIFFUSO A GRANDI CELLULE A ALTO GRADO DI MALIGNITA’ IMMUNOBLASTICO A GRANDI CELLULE LINFOBLASTICO A PICCOLE CELLULE CON NUCLEO NON INCISO LINFOMA DI BURKITT

RADIOTERAPIA ESCLUSIVA LINFOMI NON HODGKIN TRATTAMENTO RADIOTERAPIA ESCLUSIVA Riservata alle forme a basso grado di malignità e in stadio limitato (I-II)

CHEMIOTERAPIA + RADIOTERAPIA DI CONSOLIDAMENTO LINFOMI NON HODGKIN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPIA + RADIOTERAPIA DI CONSOLIDAMENTO Linfomi a basso grado di malignità e in stadio avanzato (III-IV) Linfomi a grado intermedio di malignità e stadio limitato (I-II)

LINFOMI NON HODGKIN TRATTAMENTO CHEMIOTERAPIA Forme a grado di malignità intermedio e stadio avanzato Forme ad alto grado di malignità

LINFOMI NON HODGKIN E AIDS 10-30% dei pazienti con AIDS sviluppa un NHL 3% degli HIV+ ha un NHL come prima manifestazione della sindrome clinica conclamata Età media 30 anni 80-90% sono ad alto grado Presentazione estesa, in III-IV stadio, con rapido ingrossamento linfonodale e sintomi sistemici SNC, midollo osseo e tratto gastroenterico sono le localizzazioni più frequenti

LINFOMI NON HODGKIN E AIDS TRATTAMENTO Le caratteristiche clinico-patologiche di queste neoplasie richiederebbero un trattamento chemioterapico aggressivo che spesso è incompatibile con le complicazioni legate alla sottostante infezione da HIV Il grado di immunodeficienza è il fattore prognostico più importante Risultati scarsi: sopravvivenza mediana  6,5 mesi  15 mesi se RC dopo terapia