Istituto di Patologia Chirurgica I tumori del Pancreas Università degli Studi di Sassari Istituto di Patologia Chirurgica Direttore: Prof. M. Trignano

Embriologia Abbozzo ventrale Testa + processo uncinato I due dotti prima distinti si fondono per dare un unico dotto: il “Wirsung” Corpo-coda Abbozzo dorsale

Anatomia

Anatomia

Anatomia

Cenni di fisiologia Il pancreas è una ghiandola mista esocrino-endocrina, con la componente secretoria esocrina che rappresenta l’84% del volume. La parte endocrina che costituisce soltanto l’1-2%. La porzione rimanente è costituita da dotti, vasi e connettivo.

Cenni di fisiologia Secrezione esocrina Il pancreas secerne 1500-3000 ml/die di liquido alcalino pH8 isoosmotico Composizione del secreto pancreatico normale Cationi: Na, K, Mg (pH= 8.0) Anioni: HCO3, Cl, SO4, HPO4 Enzimi digestivi: Amilolitici Amilasi Lipolitici Lipasi Fosfolipasi, Colesterolo esterasi Proteolitici Endopeptidasi (tripsina, chimotripsina) Esopeptidasi(carbossipeptidasi,aminopeptidasi) Elastasi Albumina e globuline

Influenzano la secrezione pancreatica Cenni di fisiologia Influenzano la secrezione pancreatica Secretina e CCK secreti in duodeno-digiuno attraverso la via vagale e per effetto ormonale stimolano la secrezione del succo pancreatico Sali biliari aumento la secrezione pancreatica Nitrossido importante neurotrasmettitore che interviene nella regolazione della secrezione pancreatica Somatostatina inibisce la secrezione Gli enzimi pancreatici sono secreti sotto forma di precursori inattivi (ZIMOGENI). Nel duodeno è presente l’enterochinasi che trasforma il tripsinogeno in tripsina la quale attiva a cascata tutti gli altri enzimi

Cenni di fisiologia Secrezione endocrina Le isole sono composte da quattro tipi di cellule: Cellule A (alfa) sintetizzano e secernono glucagone. Cellule B (beta) sintetizzano insulina (parte centrale delle isole). Cellule D (delta) producono la somatostatina e la gastrina (localizzate alla periferia insulare). Cellule D1 sono il tipo cellulare più raro e secernono polipeptidi, VIP, PP

Le neoplasie del Pancreas Solide (99%) Cistiche (1%) Epiteliali…… La comparsa di metastasi si verifica “solo” nel 25% dei casi.  Un’exeresi completa consente una sopravvivenza a 5 anni del 70%. Insulinoma Vipoma Glucagonoma Somatostatinoma Gastrinoma Endocrine…

Epidemiologia del Ca pancreatico Globalmente 5° causa di morte per neoplasia Terza causa di morte nei maschi (dopo Ca del polmone e del colon) Piu frequente nel sesso maschile IV-VII decade di vita Più frequente nei paesi industrializzati Con l’angiografia è inoltre possibile dimostrare lesioni che, pur non sanguinando attivamente, mostrano aspetti radiologici tanto peculiari da permettere la diagnosi (angiodisplasia, neoplasie) In Italia la mortalità per carcinoma pancreatico è di 5,2 per 100.000 abitanti maschi e di 2,5 per le femmine

Eziologia del Ca pancreatico Fattori predisponenti Diete ad alto contenuto lipidico, Dismetabolismi lipidici Tabagismo Abuso di caffé decaffeinato (estrazione della caffeina con tricloroetilene) Ambiente di lavoro (tricloroetilene nelle tintorie) Affezioni pancreatiche pregresse (pancreatite cronica familiare).  Con l’angiografia è inoltre possibile dimostrare lesioni che, pur non sanguinando attivamente, mostrano aspetti radiologici tanto peculiari da permettere la diagnosi (angiodisplasia, neoplasie) Non ci sono dati che confermino la responsabilità oncogena di tali fattori Perciò non è possibile individuare i soggetti a rischio per il Ca del pancreas.

Classificazione del Ca del pancreas esocrino Anatomia patologica Classificazione del Ca del pancreas esocrino Carcinoma ad origine dalle cellule duttali o duttulari % Adenocarcinoma duttale 75 Carcinoma a cellule giganti 4 Carcinoma a cellule giganti (epulide con osteoma) Carcinoma adenosquamoso 4 Microadenocarcinoma 3 Carcinoma mucinoso (colloide) 2 Cistoadenocarcinoma (mucinoso) 1 Carcinoma ad origine dalle cellule acinose Adenocarcinoma acinoso Tumori non epiteliali Sarcomi Linfomi Carcinoma ad istogenesi incerta Blastoma pancreatico Tumore cistico papillare Tipo misto acinoso, duttale, insulare

Anatomia Patologica Cancro del pancreas esocrino La sede più frequente è rappresentata dalla testa del pancreas 15% 10% 60-80% Tumori periampollari

Manifestazioni cliniche Carcinoma della testa SINTOMI % Perdita di peso 92 Ittero* 82 Dolore 72 Anoressia 64 Urine color marsala 63 Feci ipocromiche 62 Nausea 45 Vomito 37 Astenia 25 Prurito 24 Carcinoma del corpo e della coda SINTOMI % Perdita di peso 100 Dolore 87 Astenia 43 Nausea 43 Vomito 37 Anoressia 33 Stipsi 27 Ittero 7 *Ittero colestatico progressivo: Segno di Corvoiser-Terrier

Manifestazioni cliniche Dolore addominale (70-80%) Perdita di peso costante Ittero ingravescente Prurito Anoressia, astenia, nausea, vomito Segno di Courvasier-Terrier Diabete (raro) 80% tumori testa 7% tumori corpo-coda

Manifestazioni cliniche Ca della testa Compromissione delle condizioni generali: calo ponderale e febbricola Ittero: ostruttivo (per compressione estrinseca e successiva infiltrazione del coledoco) con prurito, feci ipo-acoliche e urine ipercromiche segno di Courvasier-Terrier (distensione della colecisti che dà luogo ad una tumefazione palpabile al di sotto del margine costale destro a livello del margine laterale del muscolo retto dell’addome) Dolore: gravativo, continuo o parossistico localizzato in epigastrico, ipocondrio dx e sin, reg. dorso-lombare (causato da compressione del coledoco, del Wirsung o infiltrazione perineurale)

Manifestazioni cliniche Ca del corpo e della coda A lungo asintomatico: ittero tardivo dovuto a compressione delle vie biliari intraepatiche (per metastasi multiple) o dell’ilo per adenopatie ilari neoplastiche Perdita di peso. Dolore penetrante: insopportabile, localizzato in ipocondrio sin e posteriormente per infiltrazione neoplastica del ganglio celiaco Se infiltra tutta la ghiandola: insufficienza esocrina con diarrea, steatorrea e creatorrea ed insufficienza endocrina con diabete

DIAGNOSI (ruolo della diagnostica di laboratorio) Markers attualmente utilizzabili nella diagnostica dei tumori del pancreas esocrino Antigeni oncofetali Antigene carcinoembrionario (CEA) Antigene pancreatico oncofetale (POA) Antigene associato al cancro pancreatico (PCAA) Enzimi Ribonucleasi Acida Specifica Policitidilica Isoenzima Galattosil-transferasi II Antigeni rilevabili con anticorpi monoclonali Classici Ag CA 50 Nuovi Ag 17.5 Ag Ca 19.9 (GICA) Ag 8.15 Ag 7.13

DIAGNOSI (ruolo dell’imaging) Carcinoma cefalopancreatico Il carcinoma pancreatico determina: restringimento irregolare ostruzione completa del dotto pancreatico principale o del tratto terminale del coledoco. 

DIAGNOSI (ruolo dell’imaging) US: economica, facilmente disponibile e non invasiva è considerata la metodica d’immagine di prima scelta nella diagnosi delle lesioni pancreatiche Evidenzia: Dilatazione via biliare intra ed extra epatica Disomogeneità pancreatica Metastasi epatiche Accuratezza diagnostica 70-90% Eco-endoscopia Transorale: capacità di esplorazione media: 108 cm oltre il Treitz ( Barkin). Tasso di successo diagnostico nel sanguin. oscuro: 37-72% ( AGA) Transnasale: procedura molto indaginosa (4 ore). Potenzialmente permette l’esplorazione di tutto il tenue. Tasso di successo diagnostico 26-54%) Enteroscopia retrograda: Intubazione della valvola ileocecale 72-79% Tasso di successo 1,3%-2,7% Intraoperatoria: sanguinamenti massivi. Capacità di identificare la fonte: 70-100%

DIAGNOSI (ruolo dell’imaging) TC : diagnosi di sede e di natura della neoformazione miglior visualizzazione corpo-coda, infiltrazione tessuti peripancreatici, v. porta, vv splenici e mesenterici sup., linfonodi locoregionali, metastasi. non influenzata da obesità, meteorismo, ascite accuratezza diagnostica: 85-94%

colangio-pancreatografia retrograda endoscopica DIAGNOSI (ruolo dell’imaging) L’ERCP colangio-pancreatografia retrograda endoscopica Studio dotti coledoco e pancreatico, specie se ecografia e Tc non siano state dirimenti Diagnosi differenziale degli itteri ostruttivi

DIAGNOSI (ruolo dell’imaging) L’ERCP La colangio-pancreatografia retrograda per via endoscopica (ERCP) valutando il sistema duttale consente una precisa definizione delle lesioni pancreatiche.  Dopo esecuzione di ERCP è possibile un’elevazione delle amilasi sieriche in circa il 50% dei paz., ma la comparsa di una pancreatite è rara (1,5%).

DIAGNOSI (ruolo dell’imaging) L’ERCP PALLIATIVA La ERCP consente il posizionamento di endoprotesi e la detensione della VBP al fine di risolvere l’ittero.  Endoprotesi Introduzione endoprotesi Cateteri a palloncino

Controllo radiologico L’ERCP PALLIATIVA Endoprotesi in plastica Endoprotesi “pig-tail” Stent autoespansibile Controllo radiologico

Modalità di diffusione Endocanalicolare Locoregionale Per contiguità: coledoco, duodeno, stomaco, colon mesentere, peduncolo epatico, milza, v. splenica, v. porta, vv. mesenteriche, plesso celiaco Per via linfatica: I ,II, III livello A distanza Fegato, polmoni, carcinomatosi peritoneale

Drenaggio linfatico Capillari linfatici sono dimostrabili alla superficie dei lobuli; i tronchi ai quali danno origine fanno capo ai gruppi linfonodali pancreatico-lienali, pancreaticoduodenali, retropilorici e celiaci. Il sanguinamento emorroidario è piuttosto frequente e non presenta problemi di inquadramento diagnostico: semmai può rappresentare una diagnosi troppo facile

IL CANCRO DEL PANCREAS ESOCRINO Diffusione neoplastica K della testa del pancreas Sviluppo verso l’albero biliare e verso il dotto pancreatico principale, verso il duodeno, stomaco, asse portale, guaine nervose. LN regionali e M+ epatiche per via ematica K della coda e del corpo Diretta diffusione posteriore con invasione della v. splenica, parete addominale posteriore; flessura colica sx, carcinosi peritoneale. LN regionali, M+ ematiche a fegato polmoni e ossa.

. . . Vie di diffusione ematica La metastatizzazione per via ematica è favorita dal peculiare drenaggio venoso in vasi brevi e di grosso calibro: vena splenica, mesenterica superiore e tronco portale Localizzazioni più frequenti di metastasi da carcinoma pancreatico . . . Testa: Fegato Corpo-coda: Polmone Ossa Fegato

Neoformazione della testa del pancreas. Stadiazione TNM AJCC 2002 Tumore T TX non evidenziabile T0 nessuna evidenza di tumore Tis Carcinoma in situ T1 Tumore limitato al pancreas < 2 cm T2 Tumore limitato al pancreas > 2 cm T3 Tumore extrapancreatico senza infiltrazione del tronco celiaco o dell’a.mesenterica sup. T4 Tumore infiltrante il tronco celiaco o l’a. mesenterica sup. ( tumore primitivo non resecabile) Linfonodi regionali N NX Linfonodi regionali non valutabili N0 Assenza di metastasi linfonodali N1 Presenza di metastasi linfonodali Metastasi a distanza M MX Metastasi a distanza non valutabili M0 Assenza di metastasi a distanza M1 Presenza di metastasi a distanza STADIO Stadio 0 Tis N0 M0 IA T1 N0 M0 IB T2 N0 M0 IIA T3 N1 M0 IIB T1–3 N1 M0 III T4 N0/N1 M0 IV T1–4 N0/N1 M1 vms a.p.dors. ams Figure 3. CT image demonstrating a low density tumor (arrowheads) causing complete encasement of the SMV which is barely patent (arrow to left). There is a very small dorsal pancreatic artery to the right (patient's left) of the narrowed SMV which is identified by a long arrow. There remains a very small fat plane (probably measuring only 1–2 mm) between the tumor and the SMA (short, thick arrow Neoformazione della testa del pancreas. Coinvolgimento della VMS a 360°

Indicazioni al trattamento chirurgico la mortalità postoperatoria si è ridotta dal 20% al 3-5% Resezione chirurgica radicale quando le seguenti strutture sono libere da tumore: - Tripode celiaco la vena porta e la VMS (possibile ricostruzione) - l’arteria mesenterica superiore - i linfonodi loco-regionali ed il fegato (possibile asportazione). Vena porta e vasi mesenterici superiori interessati precocemente Il 15% dei tumori della testa e 10% del corpo-coda è resecabile La possibilità di resezione e ricostruzione delle strutture vascolari non rappresenta più una controindicazione assoluta

Indicazioni e terapia chirurgica Stadio I e II: Tumore resecabile (radicalità nel 5-10%) a) Pancreasectomia b) duodenocefalopancreasectomia conseguenze metaboliche alta percentuale di deiscenza della diabete, malassorbimento anastomosi pancreatico-digiunale Stadio III: Tumore di solito resecabile senza criteri di radicalità Stadio IV: Tumore incurabile, non resecabile a) Interventi palliativi di derivazione bilio-digestiva, allo scopo di salvaguardare il transito alimentare e biliare b) Posizionamento di drenaggi percutanei o stent per controllo ittero Analgesia peridurale per controllo dolore

Il pancreas, situato in posizione profonda e retroperitoneale non è di facile accesso chirurgico

Trattamento chirurgico Tumore della testa del pancreas: duodenocefalopancreasectomia Tumore del corpo-coda: pancreasectomia sinistra Tumore multifocale: pancreasectomia totale

Duodeno-cefalo Pancreasectomia (Wipple 1940) Tempo demolitivo Tempo ricostruttivo

Spleno-pancreasectomia distale (Pancreasectomia sinistra) Neoplasia Tempo demolitivo Tempo ricostruttivo

Pancreasectomia totale

Conclusioni A momento della diagnosi solo il 5-20% delle neoplasie è resecabile Lesurtel, J Gastrointest Surg 2006 La sopravvivenza a 5 anni nei pazienti operati con intento radicale è del 15-25% (alla diagnosi solo il 10% è al I stadio) UJiki, Radiation Oncology 2005 La sopravvivenza media nei pazienti non operati è di 9 mesi Tseng, Best Pract & Res Cl Gastroent 2006 Sopravvivenza Globale 6 mesi il 40% 1 anno il 20% 5 anni il 2% L’unico trattamento potenzialmente curativo è la resezione chirurgica