Terapia endocrina dei tumori

PRODUZIONE E AZIONE DEGLI ANDROGENI

LEUPROLIDE GOSERELINA BUSERELINA NAFARELINA CETRORELIX ABARELIX ORGALUTRAN FINASTERIDE CIPROTERONE FLUTAMIDE BICALUTAMIDE

ANALOGHI DEL LHRH (anche noto come Gonadotropin-releasing Hormone o GnRH)

ANTIANDROGENI a) INIBITORI DELLA BIOSINTESI

ANTIANDROGENI b) ANTAGONISTI RECETTORIALI

ER α ER β mammella utero vagina SNC sistema immunitario apparato CV apparato GI rene polmone ossa PROFILO DI ESPRESSIONE DEI RECETTORI ESTROGENICI

FATTORI DI RISCHIO PER LO SVILUPPO DI TUMORI DELLA MAMMELLA 1)Predisposizione familiare 2)durata dellesposizione agli estrogeni: a)età età al menarca età alla menopausa b)contraccezione orale c)terapia ormonale sostitutiva 3)parti (età al momento del primo parto) 4)fattori alimentari 5)attività fisica

MECCANISMO DAZIONE DEGLI AGENTI UTILIZZATI NELLA TERAPIA ENDOCRINA DEI TUMORI MAMMARI

EFFETTI NON-GENOMICI

STRUTTURA CHIMICA DEGLI ESTROGENI E DEI SERM (Selective Estrogen Receptor Modulators)

Tamoxifen N-Desmethyltamoxifen 4-Hydoxytamoxifen Endoxifen CYP2D6 CYP3A4 CYP3A5 CYP1A2 CYP3A5 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP2D6 CYP2B6 CYP2D6 CYP3A4 CYP2C19 Estrogen ER α

EFFETTI MOLECOLARI DEL TAMOXIFEN E DELLA DEPRIVAZIONE DI ESTROGENI

STRUTTURA CHIMICA DEGLI ESTROGENI E DEI SERM (Selective Estrogen Receptor Modulators)

MECCANISMI DI RESISTENZA AI SERM IN TUMORI ER-POSITIVI attivazione di ER in assenza di estrogeni; ipersensibilità di ER a bassi livelli di estrogeni circolanti; attivazione, anziché inibizione, di ER da parte dei SERM

MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA AI SERM IN TUMORI ER-POSITIVI Mutazioni a carico di ER sensibilità al ligando reclutamento di co-attivatori 1) 2) Modificazioni post-traduzionali di ER attivazione ligando-indipendente

MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA AI SERM IN TUMORI ER-POSITIVI Mutazioni a carico di ER sensibilità al ligando reclutamento di co-attivatori 1) 2) Modificazioni post-traduzionali di ER attivazione ligando-indipendente 3) espressione di co-attivatori o downregulation di co-repressori 4) Attivazione di vie di trasduzione di segnali che dipendono da effetti non-genomici di ER

ANTIESTROGENI STEROIDEI Fulvestrant (Faslodex)

INIBITORI DELLA AROMATASI

TIPO 1: STEROIDEI (INATTIVATORI)

INIBITORI DELLA AROMATASI Tipo 1: inibitori non competitivi

INIBITORI DELLA AROMATASI TIPO 2: NON-STEROIDEI

INIBITORI DELLA AROMATASI

EFFETTI MOLECOLARI DEL TAMOXIFEN E DELLA DEPRIVAZIONE DI ESTROGENI