Introduzione alla fisiologia: concetto di omeostasi Scambi e trasporti 1-15 ottobre Introduzione alla fisiologia: concetto di omeostasi Scambi e trasporti Osmosi Il sangue: proprietà biologiche e fisiche

FISIOLOGIA UMANA Dalla molecola … … all’uomo … alla cellula …

ambiente interno

Le cellule vivono in un mezzo liquido (extracellulare) a composizione costante: l’ambiente interno L’ambiente esterno interagisce con quello interno (es.: temperatura)

OMEOSTASI: i processi che mantengono la costanza dell’ambiente interno e si basano su continui scambi: cellula  membrana  ambiente interno  trasporto  ambiente esterno

SONO COSTANTI (es.): temperatura, composizione elettrolitica (ioni), volumi, gas (O2, CO2), pH, materiali nutritizi. Tutte le variabili tendono a modificarsi: è necessario un sistema di controllo automatico.

 Feedback negativo + - Perturbazione Variabile controllata Set point effettore - sensore Feedback negativo

 Feedback positivo + + Perturbazione Variabile controllata Set point effettore + sensore Feedback positivo

Elementi del sistema di controllo Controllore: in genere nel SNC Effettore: in genere cellule muscolari scheletriche, lisce (viscerali e vascolari) e cardiache Variabile regolata dipende dal sistema: es. temperatura, press. arteriosa, peso corporeo, posizione ... Sensore: recettore, vie afferenti Punto di riferimento (set point): elemento (in genere nervoso) non bene identificato.

DIFFUSIONE ATTRAVERSO UNA MEMBRANA La velocità netta di diffusione attraverso una membrana è proporzionale al coefficiente di diffusione, all'area della membrana e al gradiente di concentrazione; è inversamente proporzionale allo spessore della membrana. Il coefficiente di diffusione D è proporzionale alla temperatura e inversamente proporzionale al raggio della molecola e alla viscosità del mezzo. Per molecole con PM (peso molecolare) > a 300 D è inversamente proporzionale a ( 3 PM) e a (2  PM) per le molecole più piccole

TRASPORTO MEDIATO DA PROTEINE Più rapido; cinetica di saturazione; specificità; inibizione competitiva; possibile inibizione da altri fattori; TRASPORTO (DIFFUSIONE ) FACILITATO: non avviene contro gradiente (non consuma energia), ma è operato da proteine specifiche TRASPORTO ATTIVO: crea gradienti di concentrazione; consuma energia; trasporto attivo secondario (cotrasporto).

OSMOSI: si verifica quando due ambienti contenenti molecole in soluzione sono separati da una membrana semipermeabile E’ semipermeabile una membrana che consenta il passaggio del solvente, non del soluto Qualunque membrana può comportarsi come semipermeabile nei confronti di alcune molecole e non di altre

membrana semipermeabile soluzione solvente

10 mmHg

PRESSIONE OSMOTICA (PO) è la pressione che si oppone al passaggio del solvente ed è uguale e contraria alla forza di attrazione delle molecole del soluto su quelle del solvente. La PO è proporzionale alla differenza nel numero assoluto di particelle presenti in ogni ambiente, non al gradiente di concentrazione. A parità di concentrazione sono più attive le molecole più piccole (sono più numerose) e quelle dissociate (gli ioni aumentano il numero di particelle).

CONSEGUENZE FISIOLOGICHE DEI FENOMENI OSMOTICI Le membrane cellulari si comportano come semipermeabili nei confronti delle molecole di cui non consentono il passaggio (sono permeabili all'acqua): in un ambiente povero di soluti (ipoosmotico) le cellule si rigonfiano, mentre si raggrinzano in ambiente iperosmotico.

CONSEGUENZE FISIOLOGICHE DEI FENOMENI OSMOTICI Nell’organismo avvengono continui ed importanti scambi di acqua. Le forze che spostano l’acqua sono: Pressione idrostatica Pressione osmotica

SISTEMA DI TRASPORTO DI: IL SANGUE Tessuto liquido che riempie il sistema cardiovascolare e vi circola. SISTEMA DI TRASPORTO DI: Acqua Cellule (globuli rossi, bianchi e piastrine) Molecole disciolte (elettroliti, molecole organiche, proteine)

SISTEMA DI TRASPORTO DI: IL SANGUE SISTEMA DI TRASPORTO DI: Gas in soluzione (O2, CO2, N2) Messaggi chimici Calore

SANGUE INTERO: Elementi cellulari (EMATOCRITO=40-45%). PLASMA = sangue senza cellule; SIERO = plasma senza fattori di coagulazione (fibrinogeno). Circa 5 l in un individuo normale.

Composizione del corpo: circa 60% acqua Compartimenti liquidi dell’organismo: liquido intracellulare 40 l liquido extracellulare 14 l di cui plasma 3,5 l

IL PLASMA è composto per il 93% di acqua e per il 7% di soluti: Proteine 60-70 g/l Elettroliti 8 g/l Sostanze Organiche 2 g/l

PROTEINE PLASMATICHE albumine - pressione colloido-osmotica (oncotica); funzione tampone del plasma globuline (,,) (trasporto, difesa) fibrinogeno (coagulazione)

LE CELLULE DEL SANGUE ERITROCITI (globuli rossi) contengono l’emoglobina: 4-5 milioni /mm3 di sangue sono cellule anucleate con una durata media di vita di 100 giorni La produzione (continua) di eritrociti da parte delle cellule staminali del midollo osseo (eritropoiesi) è regolata dall'eritropoietina, ormone prodotto prevalentemente dal rene

Contenuto: 4-5. 106 /mm3 (ml) di sangue Contenuto: 4-5 * 106 /mm3 (ml) di sangue. Gli eritrociti giovani conservano tracce di cromatina nucleare e si chiamano RETICOLOCITI

Emoglobina (15 g/dl), proteina che lega e trasporta l'ossigeno Emoglobina (15 g/dl), proteina che lega e trasporta l'ossigeno. Capacità del sangue per l’ossigeno: 1,34 ml/g * 15 g = 20,1 ml/dl. Esistono vari tipi di emoglobina, con diversa affinità per l’ossigeno: A adulto; F fetale; altre patologiche.

L’eritropoiesi richiede fra l’altro vitamina B12 e ferro L’eritropoiesi richiede fra l’altro vitamina B12 e ferro. Il ferro, assorbito dall’intestino, viene trasportato in associazione con la proteina transferrina ed è depositato in forma legata alla ferritina.

LEUCOCITI (globuli bianchi): 4-10 LEUCOCITI (globuli bianchi): 4-10 * 103 / dl comprendono: granulociti (65%), linfociti (30%), monociti (5%). GRANULOCITI: neutrofili (95%, eosinofili (4%), basofili (1%): varie funzioni, prevalentemente protettive. I linfociti, attivati, producono e liberano anticorpi. PIASTRINE (300.000): prodotte dai megacariociti – quando si aggregano predispongono la formazione del coagulo.

GRUPPI SANGUIGNI: antigeni che rendono incompatibili diversi tipi di sangue; i sistemi proncipali sono: AB0, fattore Rh.

PROPRIETA' FISICHE DEL SANGUE rilevanti per il funzionamento del sistema: volume: determina la pressione di riempimento del sistema circolatorio; viscosità: dipende dal contenuto proteico (componente poco variabile) e dall'ematocrito; la viscosità relativa del sangue rispetto all’acqua è di 3,5-4,5; La viscosità stabilisce la pressione che il cuore deve generare per mettere in movimento il sangue.

IL SISTEMA CARDIOCIRCOLATORIO E' un sistema di trasporto che mette in movimento un tessuto liquido (sangue), specializzato per la distribuzione di: gas respiratori (ossigeno e anidride carbinica), ioni, materiali nutritizi (glucidi, aminoacidi, lipidi), prodotti di scarto del metabolismo cellulare, proteine, messaggeri chimici (ormoni), acqua, calore.

Modello del sistema corcolatorio 2-18 ottobre Modello del sistema corcolatorio Struttura dei vasi La pompa

ELEMENTI COSTITUTIVI: pompa cardiaca (doppia), tubi, elementi filtranti. Due sistemi in serie: circolo sistemico, costituito da numerosi sistemi in parallelo e circolo polmonare. TESSUTO (LIQUIDO) DI RIEMPIMENTO: sangue

MODELLO SEMPLIFICATO DEL SISTEMA CIRCOLATORIO Cuore pompa Vene vasi di capacitanza Arterie vasi di trasporto 20 : 1 venule arteriole Capillari vasi di scambio Sangue tessuto liquido Vasi di resistenza

I VASI. La loro struttura non è omogenea e la differenziazione funzionale dipende dalla struttura. Sono elementi costitutivi comuni della parete dei vasi: l'endotelio, con la sua membrana basale; la media, contenente fibre muscolari liscie, fibre elastiche e fibre collagene in diverse proporzioni; l'avventizia, contenente tessuto connettivo lasso, terminazioni nervose (simpatiche) e vasi (vasa vasorum).

Gli elementi della media possono essere disposti su più strati e la direzione delle fibre (muscolari ed elastiche) può essere circolare o spirale, fino a diventare quasi longitudinale.

Componenti della parete arterie Componenti della parete Avventizia f. connettive f. elastiche f. muscolari lisce membr. basale cell. endoteliali arteriole capillari venule vene

ARTERIE: di grosso calibro; prevale la componente elastica; funzione: mantenimento della pressione in diastole; ARTERIOLE: meno di 200 micron; distinzione funzionale più che anatomica; prevale la componente muscolare, a disposizione circolare; funzione: determinazione della resistenza d'ingresso al microcircolo e della resistenza periferica totale;

CAPILLARI: meno di 8 micron; parete costituita solo di endotelio e membrana basale; funzione: scambi (non possono avvenire negli altri distretti); VENULE: parete relativamente muscolare; funzione: regolazione della resistenza postcapillare; VENE MEDIE E GRANDI: prevale progressivamente la componente collagene, con elementi muscolari; funzione: regolazione della capacitanza sistemica.

CIRCOLO POLMONARE: minori differenze fra arterie e vene; scarsa componente muscolare; mancano le arteriole (pressione più bassa).

PRESSIONE NEL CIRCOLO SISTEMICO: all'uscita dal cuore è pulsatile (80-120 mmHg; media 95); nelle grandi arterie diminuisce poco il valore medio e aumenta la pulsatilità; nelle arteriole c'è grande caduta di pressione (fino a 30-35 mmHg) e sparisce la pulsatilità; nei capillari, ulteriore caduta, fino a 10 mmHg; fino all'atrio destro ulteriore progressiva caduta fino a 0 mmHg.

Arterie piccole 120 mmHg 60 Aorta Arterie grandi Arteriole Capillari Venule Vene V. sx Atrio dx

Le arteriole sono i vasi di resistenza perché a questo livello è massima la caduta di pressione; inoltre, sono i principali regolatori della resistenza perché hanno muscolatura liscia abbondante e a disposizione circolare e sono riccamente innervate.

VELOCITA' DEL SANGUE NEL CIRCUITO: è inversamente proporzionale alla sezione totale di ogni compartimento: massima nell'aorta, ridotta nelle arteriole, molto bassa nei capillari; nelle vene che tornano al cuore la velocità va aumentando, ma non raggiunge quella dell'aorta perché la sezione delle grandi vene è maggiore.

capillari piccole arterie arteriole venule piccole vene grandi arterie Grandi vene Vene centrali aorta Dimostrazione schematica (non in scala) delle variazioni della sezione totale del letto vascolare a diversi livelli. Diminuisce il diametro dei singoli vasi, ma aumenta la sezione totale. A pari livello, la sezione delle vene è maggiore di quella delle arterie.

DISTRIBUZIONE DEL SANGUE: è funzione della capacitanza di ogni distretto: circa 4/5 sono contenuti nelle vene; una parte non trascurabile è contenuta nei capillari. DISTRIBUZIONE DEL VOLUME IN ECCESSO: il sistema circolatorio è disteso e pertanto gli elementi elastici sono in tensione e sviluppano pressione.

il rapporto fra componente venosa e arteriosa è di 20:1 A cuore fermo, il circuito contiene una PRESSIONE CIRCOLATORIA MEDIA di 7 mmHg. Il volume di sangue che genera questa pressione si deve considerare come volume in eccesso il rapporto fra componente venosa e arteriosa è di 20:1

Il rapporto fra volume in eccesso e pressione sviluppata si chiama complianza (compliance): dipende dall'elasticità dei vasi. La compliance venosa è molto maggiore di quella arteriosa. La compliance del circolo polmonare è elevata in tutti gli elementi.

LA POMPA. La struttura del cuore comprende 4 cavità (atrii e ventricoli), separate da un setto in: metà destra, che riceve sangue venoso dalle vene sistemiche e lo pompa nell'arteria polmonare e metà sinistra che riceve sangue arterioso dalle vene plomonari e lo pompa nell'aorta

Il cuore è dotato di una coppia di valvole atrio-ventricolari (tricuspide e mitrale) e una coppia di valvole semilunari, che separano i ventricoli dalle rispettive arterie La presenza di valvole conferisce unidirezionalità al movimento del sangue Non esistono valvole fra le vene e gli atrii Il funzionamento delle valvole è passivo: si aprono e si chiudono seguendo gradienti di pressione.

Lo spessore della parete delle camere cardiache è proporzionale alla pressione che ogni camera sviluppa: sottile negli atri, più spesso nel ventricolo destro, molto più spesso nel ventricolo sinistro. Sono possibili variazioni patologiche.

Il potenziale d’azione cardiaco Autoeccitazione 3-19 ottobre Il potenziale d’azione cardiaco Autoeccitazione Regolazione nervosa del cuore

IL POTENZIALE D'AZIONE CARDIACO Si distinguono diversi tipi di cellule: nodali (nodo seno-atriale e nodo atrio-ventricolare); di conduzione (fascio di His e fibre di Purkinije); comuni o di lavoro. I meccanismi elettrici e di membrana sono simili a quelli già visti: ci soffermeremo soprattutto sulle differenze.

MIOCARDIO COMUNE: potenziale in 5 fasi 0 - depolarizzazione rapida per apertura di canali per il sodio voltaggio-dipendenti 1 - parziale breve ripolarizzazione per aumento transitorio conduttanza al cloro e al potassio

2 - plateau: potenziale stabile su valori leggermente positivi per circa 0.2 s; dovuto all'aumento della conduttanza al calcio (apertura di "canali lenti") e riduzione della conduttanza al potassio 3 - ripolarizzazione per progressivo aumento della conduttanza al potassio e chiusura dei canali lenti; 4 - potenziale di riposo, stabile a -90 mV.

4 - potenziale di riposo, stabile a -90 mV 4 - potenziale di riposo, stabile a -90 mV. Conduttanza al sodio molto scarsa; conduttanza al potassio elevata. La pompa Na+/K+ ristabilisce i gradienti di concentrazione 2 - plateau: potenziale stabile su valori leggermente positivi per circa 0.2 s; dovuto all'aumento della conduttanza al calcio (apertura di "canali lenti") e riduzione della conduttanza al potassio 0 - depolarizzazione rapida per apertura di canali per il sodio voltaggio-dipendenti Arresto per chiusura ritardata canali sodio 3 - ripolarizzazione per progressivo aumento della conduttanza al potassio e chiusura dei canali lenti; 1 - parziale breve ripolarizzazione per aumento transitorio conduttanza al cloro e al potassio .05 .10 .15 .20 .25 .30 .35 .40 .45 s -90 -45 45 mV

Durante il plateau si verifica una corrente di calcio, molto importante per l'accoppiamento elettromeccanico e per la regolazione della contrattilità

Variazioni di eccitabilità durante il potenziale d'azione: periodi refrattari. La risposta meccanica compare durante il potenziale e ha circa la stessa durata: il cuore non può essere tetanizzato

contrazione Periodo refrattario assoluto Periodo refrattario relativo .05 .10 .15 .20 .25 .30 .35 .40 .45 s -90 -45 45 mV contrazione Periodo refrattario relativo Eccitabilità normale

CELLULE NODALI. Il funzionamento del cuore è automatico, perché le cellule nodali sono in grado di auto-eccitarsi ritmicamente: funziona da generatore (pace-maker) primario il nodo senoatriale perché è dotato di ritmicità a frequenza maggiore

Il potenziale d'azione delle cellule nodali ha le seguenti caratteristiche: 1 - minore negatività alla fine della ripolarizzazione (-60 mV), dovuta a più elevata conduttanza al sodio 2 - lenta depolarizzazione spontanea dopo la ripolarizzazione, fino al raggiungimento di un livello soglia (potenziale di pace-maker), dovuta a progressiva riduzione della conduttanza al potassio

3 - fase di salita del potenziale più lenta che nelle cellule di lavoro, per apertura solo di canali lenti 4 - assenza di plateau.

Miocardio di lavoro Cell. nodali prepotenziale

Salita lenta: canali Ca2+ Arresto ripolarizzazione: corrente Na+ Prepotenziale: diminuzione conduttanza K+ Ripolarizzazione: corrente K+

Determinazione della frequenza cardiaca: dipende dalla pendenza del potenziale di pace-maker e dal livello di ripolarizzazione (regolazione nervosa).

Conduzione dello stato d’eccitamento nel cuore Elettrocardiogramma 4-22 ottobre Conduzione dello stato d’eccitamento nel cuore Elettrocardiogramma Accoppiamento eccitazione-contrazione

CORRENTI ELETTROTONICHE CONDUZIONE DEL POTENZIALE D'AZIONE Il P.d'A. può insorgere in un punto qualunque di una cellula o fibra nervosa All'esterno della membrana, quel punto diventa elettronegativo rispetto ai punti contigui; all'interno diventa positivo Poiché la resistenza elettrica lungo la membrana non è infinita, si instaurano correnti elettriche dallo stesso lato della membrana: le CORRENTI ELETTROTONICHE

Correnti elettrotoniche B A B - - - + + + - - - + + + + + + - - - -90 mv -90 mv - - - - - - + + + - - - + + + + + + - - - + + - - + + + + + + - - -60 mv -60 mv - - + - - - + + + - - + + + + B A B

Le CORRENTI ELETTROTONICHE all'esterno spostano cariche positive verso il punto eccitato, e all'interno verso i punti contigui (essendo un ambiente ionico in cui sono in gioco cationi, sono questi, che hanno carica positiva, che si spostano).

Le correnti elettrotoniche non attraversano la membrana e non richiedono variazioni di permeabilità, ma le provocano nei punti contigui, propagando lo stato di eccitamento, cioè lo spostamento del potenziale verso il valore soglia.

Le correnti elettrotoniche sono graduate (non tutto-o-nulla), si propagano con decremento, ed hanno costante di tempo e di spazio. Il potenziale d'azione viene generato nei punti contigui quando viene superato il valore soglia.

VELOCITA' DI PROPAGAZIONE Le correnti elettrotoniche si propagano con la velocità della corrente elettrica (300.000 m/s), che è virtualmente infinita per le distanze da percorrere il P. d'A. si propaga con velocità finita, perché è una risposta biologica ad un fenomeno fisico. La velocità di propagazione dipende dalla resistenza longitudinale ed è tanto più elevata quanto più grande è la cellula o più grossa la fibra.

CONDUZIONE NEL CUORE: propagazione elettrotonica da cellula a cellula attraverso ponti laterali con giunzioni strette Importanza dell'ampiezza e della velocità della depolarizzazione nel determinare la velocità di conduzione

Vie di conduzione: fasci atriali funzionali, nodo AV, fascio di His, fibre di Purkinje, miocardio comune Variazioni della velocità di conduzione Determinazione dell'intervallo atrio-ventricolare

Funzione di "valvola" del nodo AV; protezione dai rientri. Principali disturbi del ritmo: aritmia sinusale; extrasistoli (foci ectopici); ritmo nodale, ritmo idioventricolare, tachicardia ventricolare, flutter e fibrillazione atriali e ventricolari.

ELETTROCARDIOGRAMMA: basi fisiologiche; disposizione degli elettrodi nelle derivazioni standard; onde ECG. Cosa dice e cosa non dice l'ECG

- + -1 +1 mv ++++++++++++++++++ - - - - - - - - - - - - - - - - - ++++++++++++++++++ - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - +++++++++ ++++++++++ - - - - - - - - +++++++++ - - - - - - - - - - - - - - - - - ++++++++++ -1 +1 - + ++++++++++ - - - - - - - - - - - - - - - - - +++++++++ - - - - - - - - ++++++++++ +++++++++ - - - - - - - - - mv

ACCOPPIAMENTO ECCITAZIONE-CONTRAZIONE Ruolo dei tubuli T Importanza della corrente di calcio nella fase 2 (plateau) del potenziale d'azione: regolazione continua della contrattilità Scambiatore Na+/Ca++: mantenimento dell'omeostasi cellulare; meccanismo d'azione della digitale

Tubulo T Potenziale d’azione L. extracell. Tubulo T Plateau Tubulo T

Tubulo T ripolarizzazione L. extracell. Tubulo T Plateau Tubulo T

Frequenza cardiaca: numero di contrazioni cardiache al minuto ALCUNE DEFINIZIONI Frequenza cardiaca: numero di contrazioni cardiache al minuto Gittata sistolica: volume di sangue espulso da ciascun ventricolo ad ogni contrazione (sistole) Gittata cardiaca: volume di sangue pompato al minuto = gittata sistolica * frequenza cardiaca Pressione aortica: pressione istantanea alla radice dell'aorta, distalmente al piano valvolare

Gradienti pressori: differenze di pressione fra un compartimento e un altro Volume telediastolico: volume di sangue contenuto in ciascun ventricolo subito prima l'inizio della sistole ventricolare Volume telesistolico: volume di sangue che residua in ciascun ventricolo alla fine della sistole (la differenza fra i due è la gittata sistolica)

Frazione di eiezione: percentuale del sangue espulso da una sistole rispetto al volume telediastolico Fasi isovolumetriche: non vi è variazione di volume ventricolare, ma non è corretto usare il termine "isometrico" perché la forma dei ventricoli si modifica.